Dung dịch tiêm Eylea 40mg/ml điều trị phù hoàng điểm và tắc tĩnh mạch võng mạc (1 lọ 278 mcl + 1 kim tiêm)

1. Thành phần

• Hoạt chất: 40 mg Aflibercept.
• Tá dược: Poly sorbate 20, Natri dihydro phosphat, monohydrat (để điều chỉnh pH), Dinatri hydro phosphat, heptahydrat (để điều chỉnh pH), Natri chlorid, Sucrose, Nước pha tiêm.

2. Công dụng (Chỉ định)

EYLEA được chỉ định để điều trị

• Thoái hóa hoàng điểm tuổi già có tân sinh mạch máu (thể ướt) (wet age-related macular
• degeneration – wet AMD).
• Phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc trung tâm (macular edema secondary to central retinal vein occlusion -CRVO).
• Phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng mạc (macular edema secondary to branch retinal vein occlusion - BRVO).
• Phù hoàng điểm do đái tháo đường (diabetic macular edema - DME).
• Tân mạch hắc mạc do cận thị (myopic CNV - CNV cận thị).

3. Cách dùng - Liều dùng

- Cách dùng

• EYLEA được dùng để tiêm trong dịch kính.
• Chỉ các bác sỹ chuyên khoa được đào tạo và có kinh nghiệm tiêm thuốc trong dịch kính mới được sử dụng.

Tiêm trong dịch kính phải được thực hiện bởi các bác sỹ được đào tạo, có kinh nghiệm tiêm trong dịch kính, theo các tiêu chuẩn y tế và các hướng dẫn phù hợp. Nói chung, phải đảm bảo gây tê và vô khuẩn đầy đủ, bao gồm các bước sử dụng các chất sát trùng phổ rộng tại chỗ (ví dụ: povidon iod vào vùng da quanh mắt và bề mặt nhãn cầu). Khuyến cáo sát trùng tại chỗ và phẫu thuật, sử dụng găng vô khuẩn, vải che vô khuẩn và panh mi mắt vô khuẩn (hoặc dụng cụ tương đương).

Ngay sau khi tiêm trong dịch kính, cần giám sát bệnh nhân về tăng nhãn áp. Việc giám sát phù hợp có thể bao gồm kiểm tra thị lực đầu dây thần kinh thị giác hoặc đo nhãn áp. Nếu cần thiết, nên có sẵn dụng cụ vô khuẩn để hạ nhãn áp.

Sau khi tiêm trong dịch kính, cần hướng dẫn bệnh nhân báo cáo ngay bất kỳ triệu chứng nào gợi ý đến viêm mủ nội nhãn (ví dụ đau ở mắt, đỏ mắt, sợ ánh sáng, nhìn mờ).

Chỉ dùng mỗi bơm tiêm chứa dung dịch hoặc lọ thuốc để điều trị cho một mắt.

Sau khi tiêm, phải bỏ đi các phần thuốc không dùng đến (còn lại).

- Liều dùng

• Liều khuyến cáo của EYLEA là 2 mg aflibercept (tương đương với 50 microlit dung dịch tiêm).
• Điều trị khởi đầu EYLEA với 1 mũi tiêm/ tháng trong 3 liều liên tiếp. Khoảng cách điều trị sau đó được mở rộng đến 2 tháng.
• Khoảng cách điều trị có thể được duy trì mỗi 2 tháng hoặc dài hơn dựa trên đánh giá của bác sĩ về thị lực và/hoặc giải phẫu khi sử dụng chế độ điều trị và mở rộng (Treat and Extend; T&E), bằng cách mở rộng khoảng cách giữa các lần tiêm 2 hoặc 4 tuần trong khi vẫn duy trì kết quả thị lực và/hoặc giải phẫu ổn định. Nếu kết quả thị lực và/hoặc giải phẫu xấu hơn, khoảng cách điều trị nên được rút ngắn phù hợp.
• Không cần giám sát giữa các lần tiêm. Dựa trên đánh giá bác sĩ có thể quyết định lịch trình thăm khám thường xuyên hơn so với lịch tiêm.
• Khoảng cách điều trị dài hơn 4 tháng hoặc nhỏ hơn 4 tuần giữa các lần tiêm chưa được nghiên cứu (xem phần “Các đặc tính dược lực học”).

• Liều dùng cho EYLEA là 2 mg aflibercept (tương đương với 50 microlit dung dịch tiêm).
• Sau khi tiêm liều ban đầu, điều trị thuốc hàng tháng cho đến khi có kết quả điều trị về thị lực và/hoặc giải phẫu ổn định. Có thể cần sử dụng ba mũi tiêm liên tiếp hàng tháng hoặc nhiều hơn. Khoảng cách điều trị cần duy trì tiếp tục và khoảng cách giữa hai liều không nên ngắn hơn một tháng (4 tuần).
• Điều trị cần duy trì tiếp tục và khoảng cách giữa hai liều có thể được kéo dài hơn dựa trên kết quả về thị lực và/hoặc giải phẫu (chế độ điều trị và mở rộng ).
• Thông thường, việc giám sát cần được thực hiện ở các lần tiêm. Trong thời gian điều trị, lịch giám sát nên được xác định bởi các bác sĩ điều trị dựa vào đáp ứng của từng bệnh nhân và có thể là thường xuyên hơn so với lịch tiêm.

• Liều dùng khuyến cáo của EYLEA là 2 mg aflibercept (tương đương với 50 microlit dung dịch tiêm).
• Sau khi tiêm liều ban đầu, điều trị thuốc hàng tháng cho đến khi có kết quả điều trị về thị lực và/hoặc giải phẫu ổn định. Có thể cần sử dụng ba mũi tiêm liên tiếp hàng tháng hoặc nhiều hơn. Khoảng cách điều trị cần duy trì tiếp tục và khoảng cách giữa hai liều không nên ngắn hơn một tháng (4 tuần).
• Điều trị cần duy trì tiếp tục và khoảng cách giữa hai liều có thể được kéo dài hơn dựa trên kết quả về thị lực và/hoặc giải phẫu (chế độ điều trị và mở rộng).
• Thông thường, việc giám sát cần được thực hiện ở các lần tiêm. Trong thời gian điều trị, lịch giám sát nên được xác định bởi các bác sĩ điều trị dựa vào đáp ứng của từng bệnh nhân và có thể là thường xuyên hơn so với lịch tiêm.

• Liều dùng khuyến cáo của EYLEA là 2 mg aflibercept (tương đương với 50 microlit dung dịch tiêm).
• Điều trị khởi đầu EYLEA với 1 mũi tiêm/tháng trong năm liều liên tiếp, sau đó tiêm một mũi mỗi 2 tháng. Không cần giám sát giữa các mũi tiêm.
• Sau 12 tháng đầu điều trị với EYLEA, dựa trên đánh giá của bác sĩ về kết quả thị lực và/hoặc giải phẫu, khoảng cách điều trị có thể được mở rộng, như chế độ điều trị và mở rộng, bằng cách tăng dần khoảng cách điều trị trong khi vẫn duy trì kết quả thị lực và/hoặc giải phẫu ổn định. Có ít dữ liệu về khoảng cách điều trị dài hơn 4 tháng. Nếu kết quả thị lực và/hoặc giải phẫu xấu hơn, khoảng cách điều trị nên được rút ngắn phù hợp.
• Lịch trình thăm khám nên được quyết định bởi bác sĩ điều trị và có thể là thường xuyên hơn so với lịch tiêm. Không nên tiếp tục sử dụng EYLEA nếu kết quả thị lực và giải phẫu cho thấy không đem lại lợi ích cho bệnh nhân nếu tiếp tục điều trị.
• Có thể dùng EYLEA thường xuyên đến mức một lần mỗi tháng (4 tuần). Khoảng cách điều trị ngắn hơn 4 tuần giữa các lần tiêm chưa được nghiên cứu.

• Liều khuyến cáo của EYLEA là 1 liều tiêm trong dịch kính 2 mg aflibercept (tương đương với 50 microliters dung dịch tiêm).
• Có thể tiêm các liều bổ sung nếu các kết quả về thị lực và/hoặc giải phẫu cho thấy bệnh vẫn còn tồn tại. Tình trạng bệnh tái phát được điều trị như khi có bệnh mới mắc.
• Lịch trình thăm khám nên được quyết định bởi bác sĩ điều trị.
• Khoảng cách giữa hai liều không nên ngắn hơn 1 tháng.

Thông tin bổ sung về các quần thể bệnh nhân đặc biệt

Các bệnh nhân bị suy gan và/hoặc suy thận:

• Chưa tiến hành các nghiên cứu riêng biệt về việc sử dụng EYLEA trên bệnh nhân bị suy gan và/hoặc suy thận.
• Các dữ liệu hiện có không cho thấy cần phải hiệu chỉnh liều EYLEA trên các bệnh nhân này (xem phần *Các đặc tính dược động học*).

Người cao tuổi: Không cần thiết phải quan tâm đặc biệt.

Trẻ em và trẻ vị thành niên: Hiệu quả và an toàn của EYLEA chưa được nghiên cứu trên quần thể này.

- Quá liều

• Trong các thử nghiệm lâm sàng với các liều lên đến 4 mg, tiêm thuốc hàng tháng và các trường hợp quá liều đơn lẻ với liều 8 mg được dung nạp tốt.
• Quá liều với tăng thể tích tiêm có thể làm tăng áp lực nội nhãn. Vì vậy, trong trường hợp quá liều, nên theo dõi nhãn áp và nếu bác sĩ điều trị thấy cần thiết, cần bắt đầu điều trị hạ áp.

4. Chống chỉ định

• Nhiễm trùng mắt hoặc quanh mắt.
• Tình trạng viêm nội nhãn không hoại tử.
• Quá mẫn với aflibercept hoặc với bất kỳ tá dược nào của chế phẩm.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt thông tin an toàn

• Quần thể bệnh nhân được đánh giá tính an toàn là tổng số 3102 bệnh nhân điều trị với EYLEA trong tám nghiên cứu pha III. Trong số đó, 2501 bệnh nhân được điều trị với liều khuyến cáo 2 mg.
• Các phản ứng có hại nghiêm trọng liên quan đến quy trình tiêm đã xảy ra với tần suất ít hơn 1/2400 mũi tiêm trong dịch kính với EYLEA và bao gồm viêm mủ nội nhãn, bong võng mạc, đục thủy tinh thể do chấn thương, đục thủy tinh thể, bong dịch kính và tăng áp lực nội nhãn (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Các phản ứng có hại phổ biến nhất (gặp ở ít nhất 5% số bệnh nhân điều trị bằng EYLEA) là xuất huyết kết mạc, đau ở mắt, đục thủy tinh thể, tăng áp lực nội nhãn, bong dịch kính, đục dịch kính.

Bảng liệt kê các phản ứng có hại

Các dữ liệu an toàn dưới đây bao gồm tất cả các phản ứng có hại từ tám nghiên cứu pha III, có khả năng hợp lý về quan hệ nhân quả với thủ thuật tiêm hoặc thuốc.

Các phản ứng có hại được liệt kê theo phân nhóm hệ cơ quan (MedDRA phiên bản 17.0) và tần suất được sử dụng theo quy ước sau:

Rất thường gặp (≥1/10 bệnh nhân), thường gặp (≥1/100 đến <1/10 bệnh nhân), ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100 bệnh nhân), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000).

Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng có hại được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.

Bảng 1: Tất cả các phản ứng có hại xảy ra trong khi điều trị được báo cáo ở các bệnh nhân trong các nghiên cứu pha III (dữ liệu gộp các nghiên cứu pha III cho các chỉ định: wetAMD, CRVO, BRVO, DME và CNV cận thị) hoặc trong giai đoạn giám sát sau lưu hành

* Các tình trạng bệnh lý có liên quan đến AMD thể ướt. Chỉ quan sát thấy trong các nghiên cứu ở bệnh nhân AMD thể ướt.

** Viêm mủ nội nhãn nuôi cấy dương tính và âm tính.

***Trong giai đoạn sau khi cấp phép lưu hành, các báo cáo về phản ứng quá mẫn bao gồm phát ban, ngứa, mày đay và các trường hợp riêng lẻ về phản ứng phản vệ/kêu phản vệ.

Mô tả một số phản ứng có hai chọn lọc

Các biến cố huyết khối động mạch

• Các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (ATE) là những biến cố có hại có khả năng liên quan đến sự ức chế VEGF toàn thân. Có nguy cơ về lý thuyết của ATE, bao gồm đột quỵ và nhồi máu cơ tim sau khi sử dụng thuốc ức chế VEGF tiêm trong dịch kính.
• Tỷ lệ thấp mắc các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch đã được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng với EYLEA ở bệnh nhân AMD, DME, CRVO, BRVO và CNV thị. Trong các chỉ định, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị với aflibercept và các nhóm so sánh tương ứng.

Sinh miễn dịch

Như với tất cả các protein trị liệu, EYLEA có khả năng gây sinh miễn dịch.

Các tác dụng phụ có thể xảy ra trong quá trình sử dụng phải được báo cáo với bác sĩ.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Nhóm dược điều trị: Các thuốc nhãn khoa / Các thuốc chống tân sinh mạch máu.
• Mã ATC: S01LA05

Aflibercept là một protein dung hợp tái tổ hợp bao gồm các phần ngoại bào của thụ thể VEGF 1 và 2 ở người được dung hợp với phần Fc của IgG 1 của người.

Aflibercept được sản xuất từ tế bào K1 của trứng chuột Chinese hamster ovary- (CHO) bằng công nghệ tái tổ hợp DNA.

Cơ chế tác dụng

• Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGF-A) và yếu tố tăng trưởng của nhau thai (PlGF) là thành viên của các họ tự tố tăng trưởng VEGF có thể tác động như các yếu tố có tác dụng phân bào, hóa hướng động, tăng tính thấm thành mạch, đối với các tế bào nội mô. VEGF tác động thông qua hai thụ thể tyrosine kinase, VEGFR-1 và VEGFR-2, hiện diện trên bề mặt tế bào nội mô. PlGF chỉ liên kết với VEGFR-1, thụ thể này cũng có mặt trên bề mặt của bạch cầu. Hoạt hóa quá mức các thụ thể VEGF có thể liên quan đến tân sinh mạch bệnh lý và tăng tính thấm thành mạch quá mức. PIGF có thể hiệp lực với VEGF-A trong các quá trình này, và cũng được biết là thúc đẩy thâm nhiễm bạch cầu và tình trạng viêm mạch máu. Một loạt các bệnh ở mắt, có liên quan đến tân sinh mạch bệnh lý và/hoặc có thể dẫn đến dày và phù nề võng mạc, được cho là góp phần làm giảm thị lực.
• Aflibercept tác dụng như là một thụ thể hòa tan bẫy, gắn với VEGF-A và PlGF với ái lực cao hơn các thụ thể tự nhiên của chúng và do vậy có thể ức chế sự gắn kết và hoạt hóa các thụ thể VEGF gốc này. Hằng số phân ly ở trạng thái cân bằng ($KD$) của aflibercept đối với liên kết VEGF-A ở người là 0,5 pM và với VEGF-A${165}$ ở người là 0,36 pM. Các $K_D$ đối với liên kết với PlGF ở người là 39 pM.
• Trong các nghiên cứu trên động vật, aflibercept có thể ngăn ngừa sự tạo tân mạch bệnh lý và rõ rỉ mạch máu trong một số mô hình bệnh mắt khác nhau. Ví dụ, tiêm trong dịch kính aflibercept cho khi đã làm ngăn chặn sự phát triển tân mạch hắc mạc (CNV) đáng kể sau khi gây tổn thương bằng laser, và đảo ngược sự rò rỉ mạch máu từ các tổn thương CNV đã có.

Các đặc tính dược lực học

Thoái hóa hoàng điểm tuổi già có tân sinh mạch (thể ướt) (AMD thể ướt)

AMD thể ướt được đặc trưng bởi sự tân sinh mạch máu bệnh lý ở màng mạch (CNV). Sự rò rỉ máu và dịch từ CNV có thể gây ra phù võng mạc và/ hoặc xuất huyết dưới/trong võng mạc, dẫn đến mất thị lực.

Ở các bệnh nhân điều trị với EYLEA (tiêm một mũi/ tháng trong ba tháng liên tiếp, sau đó tiêm một mũi hàng tháng hoặc mỗi 2 tháng), độ dày của võng mạc giảm xuống ngay sau khi bắt đầu điều trị và kích thước tổn thương AMD giảm, tương tự với các kết quả quan sát được trên các bệnh nhân dùng ranibizumab 0,5 mg hàng tháng.

Trong năm thứ hai của nghiên cứu, các bệnh nhân tiếp tục sử dụng mức liều mà họ đã nhận khi được phân ngẫu nhiên lúc đầu, nhưng theo chế độ liều được hiệu chỉnh theo đáp ứng lâm sàng về thị lực và giải phẫu, với khoảng cách tối đa giữa hai lần tiêm được xác định cứu là 12 tuần.

Trong nghiên cứu VIEW1, có các mức giảm trung bình về độ dày võng mạc khi đánh giá bằng chụp cắt lớp gần dính quang học (optical coherence tomography -OCT) (các nhóm nghiên cứu sử dụng EYLEA 0,5 mg hàng tháng, 2 mg hàng tháng, 2 mg mỗi hai tháng và ranibizumab 0,5 mg hàng tháng) có mức giảm lần lượt là 123, 121, 130 và 129 micron ở tuần 52).

Cũng tại thời điểm đánh giá ở tuần 52, trong nghiên cứu VIEW2, có mức giảm trung bình về độ dày vòng mạc trên OCT (các nhóm nghiên cứu sử dụng EYLEA 0,5 mg hàng tháng, 2 mg hàng tháng, 2 mg mỗi hai tháng, và ranibizumab 0,5 mg mỗi tháng) có mức giảm lần lượt là 130, 157, 149 và 139 micron).

Sự giảm kích thước CNV và giảm độ dày võng mạc nhìn chung vẫn duy trì trong năm thứ hai của nghiên cứu.

Nghiên cứu ALTAIR trên bệnh nhân wAMD điều trị lần đầu, cho kết quả tương tự các nghiên cứu VIEW khi tiêm EYLEA 2mg mỗi tháng trong 3 tháng đầu, tiếp nối bởi một mũi tiêm sau 2 tháng và tiếp tục tiêm dựa trên tiêu chí về mô rộng (T&E) với khoảng điều trị thay đổi dựa trên những tiêu chuẩn định trước mở rộng 2 tuần hoặc 4 tuần) có thể đạt khoảng cách điều trị tối đa đến 16 tuần.

Ở tuần 52, đạt được mức giảm trung bình độ dày võng mạc trung tâm trên OCT là -134,4 và -126,1 microns lần lượt cho nhóm mở rộng khoảng điều trị 2 tuần và 4 tuần. Tỉ lệ bệnh nhân hết dịch trên OCT ở tuần 52 lần lượt là 68,3% và 69,1% lần lượt trên nhóm mở rộng khoảng điều trị 2 tuần và 4 tuần.

Mức giảm độ dày võng mạc nhìn chung được duy trì trong cả hai nhánh điều trị trong năm thứ hai của nghiên cứu ALTAIR.

Nghiên cứu ARIES được thiết kế để thăm dò tính không kém hơn của phác đồ dùng liều “điều trị và mở rộng” với EYLEA 2mg được bắt đầu ngay sau khi thực hiện 3 liều nạp hàng tháng và tiếp theo là tiêm bổ sung sau 2 tháng hoặc thay đổi dựa trên tiêu chí về mô rộng” được bắt đầu sau một năm điều trị. Đối với bệnh nhân cần khoảng cách điều trị dưới 8 tuần rất ít (chỉ có 2% bệnh nhân cần khoảng cách điều trị dưới 8 tuần) hoặc dài hơn, nhưng mức giảm độ dày võng mạc trung tâm trung bình ở thời điểm bắt đầu đến tuần 104 là -160,4 micron, tương tự như bệnh nhân được điều trị theo khoảng cách mỗi 8 tuần hoặc dài hơn.

Ở những bệnh nhân bị bệnh lý mạch máu dạng polyp ở hắc mạc (polypoidal choroidal vasculopathy – PCV), một phần nhóm cứu AMD thể ướt được tiêm 3 mũi EYLEA 2 mg hàng tháng, tiếp theo là tiêm EYLEA 2 mg mỗi hai tháng hoặc dùng VEGF, đã thu được kết quả tương tự với các nghiên cứu VIEW. Ở tuần 52, có sự giảm độ dày võng mạc trung bình trên OCT 138 micron đối với nhóm dùng EYLEA 2 mg 2 tháng và 144 micron đối với nhóm dùng EYLEA 2 mg cộng với liệu pháp giải cứu bằng quang động (PDT) khi có chỉ định (xem phần Hiệu quả lâm sàng - Thoái hóa hoàng điểm tuổi già có tân sinh mạch (AMD ướt).

Mức giảm độ dày võng mạc nhìn chung được duy trì trong năm thứ hai của nghiên cứu PLANET.

Mức giảm độ dày võng mạc trung tâm (CST) từ thời điểm bắt đầu (đến nhóm EYLEA 2 mg cộng với liệu pháp giải cứu bằng quang động (PDT) (chênh lệch LSM –11,8 µm; 95% CI, –29,8 đến 6,1; P = 0,20). Số lượng bệnh nhân tăng trưởng (16,9% [n = 23]) đối với nhóm EYLEA 2mg và 18,4% [n = 27]) đối với nhóm EYLEA 2mg cộng với liệu pháp giải cứu bằng quang động (PDT) ở mỗi nhánh có dịch mới hoặc đai dưỡng trên OCT. Những phát hiện này tương tự với những phát hiện được báo cáo ở tuần thứ 52, với 20% bệnh nhân ở mọi nhánh có dịch mới hoặc đai dưỡng trên OCT.

Phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc trung tâm (CRVO)

Ở bệnh nhân CRVO, thiếu máu võng mạc xuất hiện và dẫn đến giải phóng VEGF, điều này gây mất thị lực ở các kết cục lâm sàng các tế bào nội mô và thúc đẩy sự tăng sinh bất lợi mô mỡ. Việc tăng điều tiết của VEGF có liên quan đến sự phá vỡ hàng rào máu võng mạc và điều này làm tăng tính thấm thành mạch dẫn đến phù nề võng mạc, kích thích tăng trưởng tế bào nội mô và tân sinh mạch máu mới.

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng EYLEA (tiêm một lần mỗi tháng trong sáu tháng), đã có đáp ứng phù hợp, nhanh chóng và mạnh mẽ về hình thái (độ dày võng mạc trung tâm [CRT] được đánh giá qua OCT). Những cải thiện về CRT trung bình được duy trì qua tuần 24.

Độ dày dây võng mạc trung tâm OCT ở tuần 24 so với trước điều trị là một thông số hiệu quả thứ cấp cả hai nghiên cứu, COPERNICUS và GALILEO. Trong cả hai nghiên cứu, sự thay đổi trung bình của CRT từ lúc đầu điều trị đến tuần 24 là có ý nghĩa thống kê, tốt hơn ở nhóm EYLEA.

Bảng 2: Thông số dược lực học ở tuần 24, tuần 52 và tuần 76/100 (toàn bộ quần thể nghiên cứu [Full Analysis Set] với LOCF) trong các nghiên cứu COPERNICUS và GALILEO

A) Sự khác biệt được tính là kết quả nhóm EYLEA 2 mg mỗi 4 tuần trừ kết quả của nhóm chứng.

B) LS: Sự khác biệt giá trị trung bình (phương pháp bình phương tối thiểu), khoảng tin cậy 95% (CI) được dựa trên một mô hình ANCOVA với kết quả do trước điều trị là đồng biến và các yếu tố là nhóm điều trị, khu vực (Mỹ so với phần còn lại của thế giới trong nghiên cứu COPERNICUS và Châu Âu so với vùng châu Á/Thái Bình Dương trong nghiên cứu GALILEO), và phân loại thị lực ban đầu sau chỉnh kính (Best Corrected Visual Acuity - BCVA ≤ 20/200 và BCVA> 20/200).

C) Trong nghiên cứu COPERNICUS, các bệnh nhân ở nhóm chứng có thể được sử dụng EYLEA trên cơ sở nếu thấy cần thiết với tần suất có thể thường xuyên mỗi 4 tuần trong giai đoạn từ tuần 24 đến tuần 52; các bệnh nhân có các lần thăm khám mỗi 4 tuần.

D) Trong nghiên cứu GALILEO, các bệnh nhân ở cả nhóm chứng và nhóm dùng EYLEA 2mg, được sử dụng EYLEA 2 mg trên cơ sở nếu thấy cần thiết với tần suất có thể thường xuyên mỗi 4 tuần bắt đầu từ tuần 52 đến tuần 68; các bệnh nhân có các lần thăm khám bắt buộc mỗi quý nhưng có thể được thăm khám với tần suất mỗi 8 tuần nếu cần.

E) Trong nghiên cứu GALILEO, các bệnh nhân cả ở nhóm chứng và nhóm dùng EYLEA 2mg, được sử dụng EYLEA 2 mg trên cơ sở nếu thấy cần thiết với tần suất là mỗi 8 tuần bắt đầu từ tuần 52 đến tuần 68; các bệnh nhân có các lần thăm khám bắt buộc mỗi 8 tuần.

Phù hoàng điểm thứ phát do tắc nghẽn nhánh tĩnh mạch võng mạc - BRVO

Ở bệnh nhân BRVO, thiếu máu võng mạc xuất hiện và dẫn đến giải phóng yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF), điều này gây mất ổn định các liên kết chặt chẽ giữa các tế bào nội mô và thúc đẩy sự tăng tính thấm ở hàng rào máu võng mạc. Việc tăng điều tiết của VEGF có liên quan đến sự phá vỡ hàng rào máu võng mạc và điều này làm tăng tính thấm thành mạch dẫn đến phù võng mạc, kích thích tăng trưởng tế bào nội mô và tân sinh mạch máu.

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng EYLEA (tiêm một lần mỗi tháng trong sáu tháng), đã có đáp ứng phù hợp, nhanh chóng và mạnh mẽ về hình thái (độ dày võng mạc trung tâm [CRT] được đánh giá qua OCT).

Có một cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng EYLEA 2 mg so với nhóm chứng ở tuần 24 (-280 micron so với -128 micron). Ở tuần 24 khoảng thời gian giữa hai lần tiêm thuốc đã được nói rộng lên mỗi 2 tháng và các kết quả điều trị về giải phẫu học vẫn được duy trì.

Độ dày võng mạc trung tâm OCT ở tuần 24 so với trước điều trị là một thông số hiệu quả thứ cấp trong nghiên cứu VIBRANT. Mức giảm so với trước điều trị này được duy trì đến tuần 52, tốt hơn ở nhóm EYLEA.

Bảng 3: Thông số dược học ở tuần 24 và ở tuần 52 (toàn bộ quần thể nghiên cứu [Full Analysis Set] với LOCF) trong nghiên cứu VIBRANT

A) EYLEA được sử dụng 2 mg mỗi 4 tuần tới tuần 24.

Điều trị laser vào ngày 1.

Phương pháp lấy kết quả lần đo cuối cùng (Last observation carried forward - LOCF) được áp dụng để thay thế cho dữ liệu bị mất.

Sự khác biệt được tính là kết quả nhóm EYLEA trừ kết quả của nhóm laser. Ước lượng điểm, khoảng tin cậy 95% (CI), và giá trị p được đưa trên một mô hình ANCOVA với kết quả đạt được ở trước điều trị và phân loại thị lực tốt nhất sau chỉnh kính (Best Corrected Visual Acuity - BCVA ≤ 20/200 và BCVA > 20/200) là các yếu tố cố định.

B) Từ tuần 24, ở nhóm điều trị EYLEA, khoảng thời gian giữa hai lần điều trị đã được mở rộng cho tất cả các đối tượng tự 4 tuần cho đến tuần 48.

C) Bắt đầu ở tuần 24, các đối tượng trong nhóm điều trị laser có thể được điều trị giải cứu với EYLEA, nếu họ đáp ứng ít nhất một tiêu chí lựa chọn xác định trước. Có tổng cộng 67 đối tượng trong nhóm này được sử dụng EYLEA điều trị giải cứu. Phác đồ cố định đối với điều trị giải cứu EYLEA là ba lần EYLEA 2mg mỗi 4 tuần, tiếp theo là điều trị mỗi 8 tuần.

Phù hoàng điểm do đái tháo đường - DME

Phù hoàng điểm do đái tháo đường được đặc trưng bởi tăng tính thấm thành mạch và tổn thương các mao mạch võng mạc, có thể dẫn đến mất thị lực.

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng EYLEA, đã quan sát thấy có đáp ứng nhanh và mạnh mẽ về hình thái học về mật độ dịch võng mạc trung tâm [CRT] qua đánh giá bằng OCT ngay sau khi bắt đầu điều trị. Sự thay đổi trung bình về CRT từ lúc trước điều trị đến tuần 52 là có ý nghĩa thống kê, tốt hơn ở nhóm EYLEA và được duy trì qua đến tuần 100.

Bảng 4: Thông số dược học ở tuần 52 và tuần 100 (toàn bộ quần thể nghiên cứu [Full Analysis Set] với LOCF) trong nghiên cứu VIVID^DME

A: Trung bình LS và khoảng tin cậy được tính dựa trên một mô hình ANCOVA với giá trị độ BCVA trước điều trị ở đồng tiền và một yếu tố là nhóm điều trị (ngẫu nhiên, Khu vực (Châu Âu/ Úc và Nhật Bản)) đã được đưa vào như là một yếu tố trong mô hình nghiên cứu VIVID^DME, và tiền sử nhồi máu cơ tim (MI) và/hoặc tại biến mạch máu não (CVA) như một yếu tố trong nghiên cứu VIVID^DME).

EYLEA 2 mg Q8: Từ tuần 16 trở đi, khoảng cách giữa các lần tiêm nhóm điều trị EYLEA được kéo dài từ 4 tuần lên 8 tuần ở tất cả các đối tượng.

B: Sự khác biệt được tính là kết quả của nhóm EYLEA trừ kết quả của nhóm chứng có điều trị (laser)

C: EYLEA tiêm 2 mg Q8: Từ tuần 16 trở đi, khoảng cách giữa các lần tiêm trong nhóm điều trị EYLEA được kéo dài từ 4 tuần đến 8 tuần ở tất cả các đối tượng.

Bảng 5: Thông số được lực học ở tuần 52 và tuần 100 (toàn bộ quần thể nghiên cứu với LOCF) trong nghiên cứu VISTA^DME

A: Trung bình LS và khoảng tin cậy dựa trên một mô hình ANCOVA với giá trị BCVA trước điều trị là đồng biến và một yếu tố cố định là nhóm điều trị. Ngoài ra, khu vực (Châu Âu/Úc so với Nhật Bản) đã được đưa vào như là một yếu tố trong mô hình có/hoặc tai biến mạch máu não (CVA) như một yếu tố trong nghiên cứu VIVID^DME, và tiền sử nhồi máu cơ tim (MI) và/hoặc tai biến mạch máu não trong nghiên cứu VIVID^DME.

EYLEA 2 mg Q8: Từ tuần 16 trở đi, khoảng cách giữa các lần tiêm nhóm điều trị EYLEA được kéo dài từ 4 tuần lên 8 tuần ở tất cả các đối tượng.

B: Sự khác biệt được tính là kết quả của nhóm EYLEA trừ kết quả của nhóm chứng có điều trị (laser).

C: EYLEA tiêm 2mg mỗi 4 tuần.

Nghiên cứu VIOLET so sánh ba phác đồ dùng liều khác nhau của EYLEA 2 mg để điều trị DME sau ít nhất một năm điều trị với khoảng cách cố định, trong đó điều trị được bắt đầu với 5 liều hàng tháng liên tiếp, sau đó là dùng liều mỗi 2 tháng. Vào tuần 52 và tuần 100 của nghiên cứu này, nghĩa là năm điều trị thứ hai và thứ ba, thay đổi CRT trung bình tương đương về mặt lâm sàng với các phác đồ “2 liều và 2 liều tiếp theo” (2T&E), “khi cần thiết” (2PRN) và 2Q8 lần lượt là -2,1, 2,2 và -18,8 micron vào tuần 52, và 2,3, -13,9 và -15,5 micron vào tuần 100.

Tân mạch hắc mạc do cận thị (CNV cận thị)

Tân mạch hắc mạc do cận thị (CNV cận thị) là nguyên nhân thường gặp gây giảm thị lực ở người trưởng thành có cận thị bệnh lý. Mắt có cận thị bệnh lý bị kéo dài trục, thưòng là quá mức, và có thêm các thay đổi mô bệnh học như mỏng và dị dạng lớp biểu mô sắc tố võng mạc, các vết rạn dạng vệt sơn (lacquer cracks) và vỡ màng Bruch, tân mạch hắc mạc, xuất huyết dưới võng mạc, và teo hắc mạc. Với hậu quả của vỡ màng Bruch, CNV cận thị hình thành như là một cơ chế làm lành vết thương, đồng thời là biến chứng đe dọa thị lực nhất trong cận thị bệnh lý.

Ở những bệnh nhân điều trị bằng EYLEA (tiêm một lần khi bắt đầu điều trị, tiêm bổ sung trong trường hợp bệnh vẫn còn tồn tại hoặc tái phát), độ dày võng mạc được đánh giá bằng OCT đã giảm và được thu hẹp. Sự thay đổi trung bình của CRT trước khi điều trị so với tuần 24 là có ý nghĩa thống kê, tốt hơn đối với EYLEA.

Bảng 6: Thông số lực học ở tuần 24 và tuần 48 trong nghiên cứu MYRROR (toàn bộ quần thể nghiên cứu với LOCF^A

A) LOCF (Last Observation Carried Forward): Sử dụng kết quả đo được cuối cùng cho giá trị đo bị mất.

B) EYLEA 2mg được tiêm vào lúc ban đầu và có thể mỗi 4 tuần một lần nếu bệnh vẫn còn hoặc tái phát.

C) EYLEA 2 mg tiêm từ tuần 24 đến tuần 44, có thể mỗi 4 tuần một lần trong trường hợp bệnh vẫn còn hoặc tái phát.

D) Bắt buộc tiêm EYLEA 2mg vào Tuần 24, sau đó có thể tiêm mỗi 4 tuần một lần trong trường hợp bệnh vẫn còn hoặc tái phát cho đến Tuần 44.

E) Sự khác biệt là kết quả đo ở nhóm dùng EYLEA 2mg trừ đi kết quả ở nhóm giả điều trị ở Tuần 24, sự khác biệt là kết quả đo ở nhóm dùng EYLEA 2mg trừ đi kết quả đo ở nhóm giả điều trị/EYLEA 2mg ở Tuần 48.

F) Trung bình LS: Giá trị trung bình bình tính theo phương pháp bình phương tối thiểu điều chỉnh với yếu tố ảnh hưởng cố định

G) CI: Khoảng tin cậy.

H) Sự khác biệt trung bình LS và CI 95% được tính dựa trên mô hình ANCOVA với yếu tố ảnh hưởng cố định là nhóm điều trị và quốc gia (thiết kế theo quốc gia) và đồng biến là BCVA trước điều trị.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu/ Phân bố

• Aflibercept được hấp thu chậm từ mắt vào hệ tuần hoàn chung sau khi tiêm trong dịch kính và chủ yếu được quan sát thấy ở hệ tuần hoàn chung dưới dạng một phức hợp với VEGF bền, không có hoạt tính, tuy nhiên chỉ có aflibercept “dạng tự do” là có khả năng gắn với VEGF nội sinh.
• Trong một nghiên cứu dược động học trên bệnh nhân bị AMD có nồng độ tối đa trong huyết tương của aflibercept dạng tự do (Cmax toàn thân) thấp, trung bình là khoảng 0,02 microgram/mL (từ 0 đến 0,054), đạt được trong khoảng thời gian từ 1 đến 3 ngày sau khi tiêm trong dịch kính 2 mg và nồng độ thuốc trong huyết tương không còn phát hiện được sau 2 tuần dùng thuốc ở hầu hết các bệnh nhân. Aflibercept không tích lũy trong huyết tương khi tiêm trong dịch kính mỗi 4 tuần.
• Nồng độ huyết tương tối đa trung bình của aflibercept dạng tự do thấp hơn khoảng 50 đến 500 lần so với nồng độ aflibercept cần thiết để ức chế 50% hoạt tính sinh học của VEGF toàn thân trong các mô hình động vật, trong đó sự thay đổi huyết áp đã được quan sát sau khi cáo. Nồng độ của aflibercept dạng tự do lưu hành đạt xấp xỉ 10 microgram/mL và trở về với mức trước khi điều trị khi nồng độ giảm xuống khoảng dưới 1 microgram/mL. Ước tính rằng sau khi tiêm trong dịch kính với liều 2 mg cho các bệnh nhân không có tổn thương dịch kính, sự đào thải là thấp hơn >100 lần nồng độ aflibercept cần thiết để liên kết được 50% mức liên kết tối đa VEGF khi dùng đường toàn thân (2,91 microgram/mL) trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh. Do vậy, tác dụng được lực học toàn thân đối với huyết áp dường như không xảy ra.
• Những kết quả dược động học này phù hợp với các nghiên cứu dược động học trên một phần nhóm bệnh nhân bị CRVO, BRVO, DME hoặc CNV cận thị với Cmax trung bình của aflibercept dạng tự do trong huyết tương dao động trong khoảng từ 0,02 đến 0,05 microgram/mL và từng giá trị riêng lẻ không quá 0,14 microgram/mL. Sau đó, nồng độ trong huyết tương của aflibercept dạng tự do thường giảm xuống tới giá trị dưới hay gần với giới hạn định lượng dưới trong vòng một tuần; giảm xuống tới những nồng độ không định lượng được trước khi tiêm liều tiếp theo sau 4 tuần ở tất cả các bệnh nhân.

Thải trừ

• Do EYLEA là một thuốc điều trị dựa trên protein, các nghiên cứu về quá trình chuyển hóa chưa được thực hiện.
• Aflibercept dạng tự do do liên kết với VEGF để tạo thành một phức hợp trơ, cũng tương tự như các protein kích thước lớn khác, cả dạng tự do và dạng liên kết của aflibercept được cho là sẽ thải trừ bằng con đường dị hóa lý giải protein.

Thông tin bổ sung về quần thể bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

• Không có nghiên cứu đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy thận đã được tiến hành với EYLEA. Phân tích dược động học của bệnh nhân bị AMD thể ướt trong nghiên cứu VIEW2, trong đó 40% có suy thận (24% suy thận nhẹ, 15% suy thận trung bình, và 1% suy thận nặng), cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ trong huyết tương của dạng thuốc có hoạt tính sau khi tiêm trong dịch kính mỗi 4 hoặc 8 tuần.
• Các kết quả tương tự cũng được thấy ở bệnh nhân bị CRVO trong nghiên cứu GALILEO.
• Các kết quả tương tự cũng được thấy ở những bệnh nhân bị DME trong nghiên cứu VIVID^DME.
• Các kết quả tương tự cũng được thấy ở những bệnh nhân bị CNV cận thị trong nghiên cứu MYRROR.

Bệnh nhân suy gan

Không có nghiên cứu đặc biệt hoặc chính thức nào được tiến hành với EYLEA ở những bệnh nhân bị suy gan.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Dạng bào chế: Dung dịch tiêm nội nhãn.

Dung dịch nước vô trùng, trong suốt, không màu đến vàng nhạt, đẳng trương, pH 6,2.

- Thông tin khác

• Mỗi lọ thuốc cung cấp một liều đơn 50 microlit có chứa 2 mg aflibercept.
• Mỗi lọ chửa thể tích định mức 278 microlit dung dịch tiêm trong dịch kính trong đó lấy ra được khoảng 100 microlit.

Hướng dẫn sử dụng

• Lọ chỉ dùng cho một lần ở một mắt duy nhất. Việc lấy nhiều liều từ một lọ có thể làm tăng nguy cơ nhiễm bẩn và nhiễm trùng sau đó.
• Trước khi sử dụng, kiểm tra dung dịch tiêm bằng mắt thường. Không sử dụng lọ thuốc nếu nhìn thấy các tiểu phần, vẩn đục hoặc đổi màu.
• Trước khi sử dụng, lọ thuốc chưa mở có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng (25°C/77°F) trong khoảng thời gian lên đến 24 giờ. Sau khi mở lọ thuốc hoặc vỉ thuốc, tiến hành sử dụng thuốc trong điều kiện vô khuẩn.

Lưu ý đối với kim tiêm lấy thuốc

• Kim tiêm lấy thuốc đầu lọc (hãng sản xuất: BD), không dùng để tiêm da.
• Không hấp tiệt trùng kim tiêm.
• Kim tiêm không có tác nhân gây sốt. Không sử dụng kim tiêm nếu bao bì đóng gói riêng bị hư hỏng.
• Bỏ kim tiêm đã sử dụng vào dụng cụ thu gom vật sắc nhọn đã được phê duyệt.

Thận trọng: Tái sử dụng kim tiêm có thể dẫn đến nhiễm trùng hoặc các bệnh /tổn thương khác.

Để tiêm trong dịch kính, nên sử dụng kim tiêm kích thước 30 G x ½ inch.

- Bảo quản

• Bảo quản ở trong tủ lạnh (2°C đến 8°C/ 36°F đến 46°F).
• Không làm đông lạnh.
• Giữ lọ thuốc trong hộp bao bì ngoài bằng carton để tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói

Hộp gồm 1 lọ chứa 278 µl dung dịch tiêm có thể lấy ra được 100 µl và 1 kim tiêm.

- Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Bayer.