Ulfebix 80mg điều trị tăng acid uric máu (3 vỉ x 10 viên)

1. Thành phần

Mỗi viên nén Ulfebix 80 mg bao phim chứa

• Thành phần hoạt chất: Febuxostat (dưới dạng febuxostat hemihydrat) 80 mg.
• Thành phần tá dược: Lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, hydroxypropylcellulose, crosscarmellose natri, silica dạng keo khan, magnesi stearat, polyvinyl alcol, talc, titan dioxyd, macrogol, acid methacrylic ethyl acrylat copolymer, oxyd sắt vàng, natri hydrocarbonat.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Ulfebix 80 mg và 120 mg: Febuxostat được chỉ định để điều trị tăng acid uric máu mạn tính trong các tình trạng đã xảy ra sự lắng đọng urat (bao gồm tiền sử hoặc hiện tại bị nốt tophi (tophus) và/hoặc viêm khớp do bệnh gút).
• Ulfebix 120 mg: Febuxostat được chỉ định để phòng ngừa và điều trị tăng acid uric máu ở bệnh nhân người lớn trải qua hóa trị liệu đối với bệnh lý ác tính về huyết học có nguy cơ trung bình đến cao về hội chứng ly giải khối u (TLS).
• Febuxostat được chỉ định ở người lớn.

3. Cách dùng - Liều dùng

- Cách dùng

Dùng đường uống. Febuxostat nên dùng đường uống và có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

- Liều dùng

Bệnh gút: Liều khuyến cáo đường uống của febuxostat là 80 mg, 1 lần/ngày không liên quan đến thức ăn. Nếu acid uric huyết thanh > 6 mg/dl (357 µmol/l) sau 2-4 tuần, có thể xem xét dùng febuxostat 120 mg, 1 lần/ngày. Febuxostat tác dụng đủ nhanh để cho phép xét nghiệm lại acid uric huyết thanh sau 2 tuần. Mục tiêu điều trị là làm giảm và duy trì acid uric huyết thanh dưới 6 mg/dl (357 µmol/l). Khuyến cáo nên điều trị dự phòng đợt bùng phát bệnh gút ít nhất 6 tháng (xem phần 8. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Ulfebix 120 mg: Hội chứng ly giải khối u: Liều khuyến cáo đường uống của febuxostat là 120 mg, 1 lần/ngày, không liên quan đến thức ăn. Ulfebix nên được bắt đầu điều trị 2 ngày trước khi bắt đầu liệu pháp độc tế bào và tiếp tục trong tối thiểu 7 ngày; tuy nhiên việc điều trị có thể kéo dài đến 9 ngày theo thời gian hóa trị liệu theo đánh giá lâm sàng.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi (xem phần 15. Đặc tính dược động học).

Suy thận: Hiệu quả và độ an toàn chưa được đánh giá đầy đủ ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút, xem phần 15. Đặc tính dược động học). Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Suy gan: Hiệu quả và độ an toàn của febuxostat chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh loại C).

• Bệnh gút: Liều khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan nhẹ là 80 mg. Thông tin hiện có còn hạn chế ở bệnh nhân suy gan trung bình.
• Ulfebix 120 mg - Hội chứng ly giải khối u: Trong thử nghiệm pha III (FLORENCE) đăng ký thuốc, chỉ những đối tượng suy gan nặng được loại trừ khỏi sự tham gia thử nghiệm. Không cần điều chỉnh liều đối với những bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu trên cơ sở chức năng gan.

Nhóm bệnh nhi: Độ an toàn và hiệu quả của febuxostat ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện không có dữ liệu.

- Quá liều

Bệnh nhân bị quá liều cần được xử trí bằng điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.

4. Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ về an toàn: Các tác dụng không mong muốn được báo cáo thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng (4.072 đối tượng được điều trị ít nhất với liều từ 10 mg đến 300 mg) và sau khi thuốc lưu hành trên thị trường Ulfebix 120 mg ở bệnh nhân bị bệnh gút là các đợt bùng phát bệnh gút, bất thường về chức năng gan, tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu, phát ban và phù. Những tác dụng không mong muốn này chủ yếu là ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hiếm gặp với febuxostat, một số phản ứng có liên quan đến các triệu chứng toàn thân, đã xảy ra sau khi thuốc lưu hành trên thị trường.

Danh sách các tác dụng không mong muốn: Các tác dụng không mong muốn thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100) và hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000) xảy ra ở những bệnh nhân điều trị bằng febuxostat được liệt kê dưới đây.

Ulfebix 120 mg: Tần suất được dựa trên các nghiên cứu và sau khi thuốc lưu hành trên thị trường ở bệnh nhân bị bệnh gút.

Ulfebix 80 mg và 120 mg 

Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Tác dụng không mong muốn trong các nghiên cứu mở rộng kết hợp, pha 3, dài hạn và sau khi thuốc lưu hành trên thị trường Ulfebix 120 mg: ở bệnh nhân bị bệnh gút. 

Ulfebix 80 mg và 120 mg

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Hiếm gặp: Giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt*.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Hiếm gặp: Phản ứng phản vệ*, quá mẫn*.

Rối loạn nội tiết

• Ít gặp: Tăng hormon kích tuyến giáp trong máu.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Thường gặp***: Các đợt bùng phát bệnh gút.
• Ít gặp: Bệnh đái tháo đường, tăng lipid máu, giảm sự ngon miệng, tăng cân.
• Hiếm gặp: Giảm cân, tăng sự ngon miệng, chán ăn.

Rối loạn tâm thần

• Ít gặp: Giảm dục năng, mất ngủ.
• Hiếm gặp: Bồn chồn.

Rối loạn hệ thần kinh

• Thường gặp: Nhức đầu.
• Ít gặp: Chóng mặt, dị cảm, liệt nửa người, buồn ngủ, thay đổi vị giác, giảm cảm giác, giảm khứu giác.

Rối loạn mắt

• Hiếm gặp: Nhìn mờ.

Rối loạn tai và mê đạo

• Hiếm gặp: Ù tai.

Rối loạn tim

• Ít gặp: Rung nhĩ, đánh trống ngực, bất thường trên điện tâm đồ (ECG), Ulfebix 120 mg: block phân nhánh trái (xem phần hội chứng ly giải khối u), nhịp nhanh xoang (xem phần hội chứng ly giải khối u).

Rối loạn mạch

• Ít gặp: Tăng huyết áp, đỏ bừng mặt, nóng bừng, Ulfebix 120 mg: xuất huyết (xem phần hội chứng ly giải khối u).

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Ít gặp: Khó thở, viêm phế quản, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, ho.

Rối loạn tiêu hóa

• Thường gặp: Tiêu chảy**, buồn nôn.
• Ít gặp: Đau bụng, chướng bụng, trào ngược dạ dày-thực quản, nôn, khô miệng, khó tiêu, táo bón, đại tiện nhiều lần, đầy hơi, khó chịu dạ dày-ruột.
• Hiếm gặp: Viêm tụy, loét miệng.

Rối loạn gan mật

• Thường gặp: Bất thường chức năng gan**.
• Ít gặp: Bệnh sỏi mật.
• Hiếm gặp: Viêm gan, vàng da*, tổn thương gan*.

Rối loạn da và mô dưới da

• Thường gặp: Phát ban (bao gồm nhiều loại ban khác nhau được báo cáo với tần suất thấp hơn, xem dưới đây).
• Ít gặp: Viêm da, nổi mề đay, ngứa, da đổi màu, tổn thương da, đốm xuất huyết, ban dát, ban dát sần, ban sần.
• Hiếm gặp: Hoại tử biểu bì nhiễm độc*, hội chứng Stevens-Johnson*, phù mạch*, phản ứng thuốc kèm tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân, phát ban toàn thân (nghiêm trọng)*, ban đỏ, ban tróc vảy, ban dạng nang, ban mụn nước, ban mụn mủ, ban ngứa*, phát ban đỏ da, ban dạng sởi, rụng tóc, tăng tiết mồ hôi.

Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết

• Ít gặp: Đau khớp, viêm khớp, đau cơ, đau cơ xương khớp, yếu cơ, co thắt cơ, căng cơ, viêm bao hoạt dịch.
• Hiếm gặp: Tiêu cơ vân*, cứng khớp, cứng cơ xương khớp.

Rối loạn thận và tiết niệu

• Ít gặp: Suy thận, bệnh sỏi thận, tiểu máu, tiểu dắt, protein niệu.
• Hiếm gặp: Viêm thận ống thận mô kẽ*, tiểu gấp.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú

• Ít gặp: Rối loạn cương dương.

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc

• Thường gặp: Phù.
• Ít gặp: Mệt mỏi, đau ngực, khó chịu ở ngực.
• Hiếm gặp: Khát.

Xét nghiệm

• Ít gặp: Tăng amylase máu, giảm số lượng tiểu cầu, giảm số lượng bạch cầu, giảm số lượng tế bào lympho, tăng creatin máu, tăng creatinin máu, giảm hemoglobin, tăng urê máu, tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu, giảm hematocrit, tăng lactat dehydrogenase trong máu, tăng kali máu
• Hiếm gặp: Tăng glucose máu, thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa kéo dài, giảm số lượng hồng cầu, tăng phosphatase kiềm trong máu, tăng creatin phosphokinase trong máu*.

* Tác dụng không mong muốn sau khi thuốc lưu hành trên thị trường

** Tiêu chảy không do nhiễm khuẩn xảy ra trong khi điều trị và xét nghiệm chức năng gan bất thường trong các nghiên cứu pha 3 kết hợp thường gặp hơn ở những bệnh nhân điều trị đồng thời với colchicine.

*** Xem phần 14. Đặc tính dược lực học về tỷ lệ các đợt bùng phát bệnh gút trong các nghiên cứu pha 3 riêng biệt ngẫu nhiên có đối chứng.

Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc

Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng hiếm gặp với febuxostat, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc và phản ứng phản vệ/sốc, đã xảy ra sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc đặc trưng bởi phát ban da tiến triển liên quan đến mụn nước hoặc tổn thương niêm mạc và kích ứng mắt. Phản ứng quá mẫn với febuxostat có thể liên quan đến các triệu chứng sau đây: phản ứng da đặc trưng bởi ban dát sần thâm nhiễm, phát ban toàn thân hoặc tróc vảy, ngoài ra còn có tổn thương da, phù mặt, sốt và bất thường về huyết học như giảm tiểu cầu và tăng bạch cầu ái toan và liên quan đến một hoặc nhiều cơ quan (gan và thận bao gồm viêm thận ống thận mô kẽ) (xem phần 8. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Các đợt bùng phát bệnh gút thường được quan sát thấy sau khi bắt đầu điều trị và trong những tháng đầu tiên. Sau đó, tần suất đợt bùng phát bệnh gút giảm theo thời gian. Khuyến cáo nên điều trị dự phòng các đợt bùng phát bệnh gút (xem phần 6. Cách dùng, liều dùng và 8. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Ufebix 120 mg - Hội chứng ly giải khối u

Tóm tắt hồ sơ về an toàn 

Trong nghiên cứu pha 3 đăng ký thuốc, ngẫu nhiên, mù đôi, FLORENCE (FL0-01) so sánh febuxostat với allopurinol (346 bệnh nhân trải qua hóa trị liệu đối với bệnh lý ác tính về huyết học và có nguy cơ từ trung bình đến cao về hội chứng ly giải khối u), chỉ có 22 bệnh nhân (6,4%) về tổng thể gặp các tác dụng không mong muốn, cụ thể là 11 bệnh nhân (6,4%) ở mỗi nhóm điều trị. Phần lớn các tác dụng không mong muốn là nhẹ hoặc trung bình.

Nhìn chung, thử nghiệm FLORENCE không nêu bất kỳ mối quan tâm đặc biệt về an toàn nào ngoài kinh nghiệm trước đây với febuxostat trong bệnh gút, ngoại trừ 3 tác dụng không mong muốn sau đây (liệt kê ở trên).

Rối loạn tim

 Ít gặp: Block phân nhánh trái, nhịp nhanh xoang.

Rối loạn mạch

 Ít gặp: Xuất huyết.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý trị liệu: Chế phẩm điều trị bệnh gút; chế phẩm ức chế sản xuất acid uric.

Mã ATC: M04AA03.

Cơ chế tác dụng: Acid uric là sản phẩm cuối của sự chuyển hóa purin ở người và được tạo ra trong dòng thác hypoxanthin → xanthin → acid uric. Cả hai bước trong sự chuyển dạng trên được xúc tác bởi xanthin oxidase (XO). Febuxostat là một dẫn xuất 2-arylthiazol đạt hiệu quả điều trị do nó làm giảm acid uric huyết thanh bằng cách ức chế chọn lọc xanthin oxidase. Febuxostat là một chất ức chế chọn lọc non purin xanthin oxidase (NP-SIXO) mạnh, với một giá trị Ki ức chế in vitro dưới 1 nanomolar. Febuxostat đã cho thấy là có khả năng ức chế cả dạng oxy hóa và dạng khử của xanthin oxidase. Ở nồng độ điều trị, febuxostat không ức chế các enzym khác liên quan đến sự chuyển hóa purin hoặc pyrimidin, đó là guanin deaminase, hypoxanthin guanin phosphoribosyltransferase, orotat phosphoribosyltransferase, orotidin monophosphat decarboxylase hoặc purin nucleosid phosphorylase.

Hiệu quả và độ an toàn lâm sàng: Xem thêm tại đây.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Ở các đối tượng khỏe mạnh, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) của febuxostat tăng theo cách tỷ lệ với liều dùng sau khi dùng liều đơn và nhiều liều từ 10 mg đến 120 mg. Đối với các liều từ 120 mg đến 300 mg, sự tăng AUC lớn hơn so với tỷ lệ về liều dùng đã được quan sát thấy đối với febuxostat. Không có sự tích lũy đáng kể khi dùng liều 10 mg đến 240 mg mỗi 24 giờ. Febuxostat có thời gian bán thải (t1/2) pha cuối biểu kiến trung bình khoảng 5-8 giờ. Phân tích dược động học/dược lực học quần thể đã được thực hiện ở 211 bệnh nhân bị tăng acid uric máu và bệnh gút, được điều trị bằng febuxostat 40-240 mg, 1 lần/ngày. Nhìn chung, các thông số dược động học được ước tính của febuxostat bởi các phân tích này phù hợp với các thông số dược động học đã đạt được từ các đối tượng khỏe mạnh, cho thấy các đối tượng khỏe mạnh là đại diện cho sự đánh giá dược động học/dược lực học ở nhóm bệnh nhân bị bệnh gút.

Hấp thu 

Febuxostat được hấp thu nhanh (tmax 1,0-1,5 giờ) và được hấp thu tốt (ít nhất là 84%). Sau khi uống một liều đơn và nhiều liều 80 mg và 120 mg, 1 lần/ngày, Cmax theo thứ tự là khoảng 2,8-3,2 μg/ml và 5,0-5,3 μg/ml. Sinh khả dụng tuyệt đối của công thức viên nén febuxostat chưa được nghiên cứu. Sau khi uống liều 80 mg, 1 lần/ngày hoặc một liều đơn 120 mg với bữa ăn nhiều chất béo, có sự giảm Cmax theo thứ tự là 49% và 38% và giảm AUC theo thứ tự là 18% và 16%. Tuy nhiên, không quan sát thấy sự thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về mức giảm phần trăm đổi với nồng độ acid uric huyết thanh khi xét nghiệm (nhiều liều 80 mg). Vì vậy, febuxostat có thể được dùng không liên quan đến thức ăn.

Phân bố 

Thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định (Vss/F) của febuxostat khoảng từ 29-75 lít sau khi dùng các liều khoảng 10-300 mg. Sự gắn kết của febuxostat với protein huyết tương khoảng 99,2%, (chủ yếu yếu là với albumin), và không thay đổi trong khoảng nồng độ đạt được với liều 80 mg và 120 mg. Sự gắn kết của các chất chuyển hóa có hoạt tính với protein huyết tương trong khoảng từ 82% đến 91%

Sinh chuyển hóa

Febuxostat được chuyển hóa mạnh do sự liên hợp thông qua hệ thống enzym uridin diphosphat glucuronosyltransferase (UDPGT) và sự oxy hóa thông qua hệ thống cytochrom P450 (CYP). 4 chất chuyển hóa hydroxyl có hoạt tính dược lý đã được xác định, trong đó có 3 chất có trong huyết tương của người. Các nghiên cứu in vitro với microsom gan người cho thấy những chất chuyển hóa oxy hóa này được hình thành chủ yếu bởi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 hoặc CYP2C9 và febuxostat glucuronid được hình thành chủ yếu bởi UGT 1A1, 1A8, và 1A9.

Thải trừ

Febuxostat được thải trừ qua cả hai đường gan và thận. Sau khi uống một liều 80 mg febuxostat có đánh dấu 14C, khoảng 49% liều dùng được thu hồi trong nước tiểu dưới dạng febuxostat không thay đổi (3%), acyl glucuronid của hoạt chất (30%), các chất chuyển hóa oxy hóa đã biết của nó và các chất liên hợp (13%) và các chất chuyển hóa khác chưa được biết (3%). Ngoài sự bài tiết qua nước tiểu, khoảng 45% liều dùng được thu hồi trong phân dưới dạng febuxostat không thay đổi (12%), acyl glucuronid của hoạt chất (1%), các chất chuyển hóa oxy hóa đã biết của nó và các chất liên hợp (25%) và các chất chuyển hóa khác chưa được biết (7%).

Suy thận

Sau khi dùng nhiều liều 80 mg febuxostat ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng, Cmax của febuxostat không thay đổi so với các đối tượng có chức năng thận bình thường. Tổng AUC trung bình của febuxostat tăng khoảng 1,8 lần từ 7,5 µg.giờ/ml ở nhóm có chức năng thận bình thường đến 13,2 µg.giờ/ml ở nhóm rối loạn chức năng thận nặng. Cmax của các chất chuyển hóa có hoạt tính tăng gấp 2 lần và AUC của các chất chuyển hóa có hoạt tính tăng gấp 4 lần. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Suy gan

Sau khi dùng nhiều liều 80 mg febuxostat ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) hoặc trung bình (Child-Pugh loại B), Cmax và AUC của febuxostat và các chất chuyển hóa của nó không thay đổi có ý nghĩa so với các đối tượng có chức năng gan bình thường. Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).

Tuổi

Không quan sát thấy sự thay đổi đáng kể về AUC của febuxostat hoặc các chất chuyển hóa của nó sau khi dùng nhiều liều uống febuxostat ở các đối tượng cao tuổi so với các đối tượng trẻ tuổi khỏe mạnh.

Giới tính

Sau khi dùng nhiều liều uống febuxostat, Cmax cao hơn 24% ở nữ so với nam và AUC cao hơn 12% ở nữ so với nam. Tuy nhiên, Cmax và AUC được điều chỉnh theo thể trọng là tương tự nhau giữa các giới tính. Không cần thiết điều chỉnh liều dựa trên giới tính.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

• Các tác dụng trong các nghiên cứu phi lâm sàng thường được quan sát thấy ở nồng độ vượt quá nồng độ tối đa ở người.
• Mô hình hóa và mô phỏng dữ liệu dược động học trên chuột cống cho thấy khi dùng đồng thời với febuxostat, nên giảm liều lâm sàng của mercaptopurin/azathioprin 20% hoặc ít hơn liều được kê đơn trước đó để tránh các tác dụng về huyết học có thể xảy ra (xem phần 8. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và 11. Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Khả năng gây ung thư, gây đột biến, suy giảm khả năng sinh sản

• Ở chuột cống đực, sự tăng có ý nghĩa thống kê về các khối u bàng quang (u nhú tế bào chuyển tiếp và ung thư biểu mô) được tìm thấy chỉ liên quan với sỏi xanthin ở nhóm dùng liều cao, với nồng độ gấp khoảng 11 lần nồng độ ở người. Không có sự tăng đáng kể về bất kỳ loại khối u nào khác ở chuột nhắt hoặc chuột cống đực hoặc cái. Những phát hiện này được xem là hậu quả của sự chuyển hóa purin đặc hiệu loài và thành phần nước tiểu và không có ý nghĩa đối với việc sử dụng trên lâm sàng.
• Một loạt thử nghiệm tiêu chuẩn về độc tính gen không cho thấy bất kỳ tác dụng gây độc gen nào có ý nghĩa về sinh học đối với febuxostat.
• Febuxostat ở các liều uống lên đến 48 mg/kg/ngày đã cho thấy không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và hiệu suất sinh sản của chuột cống đực và cái. Không có bằng chứng về suy giảm khả năng sinh sản, tác dụng gây quái thai hoặc gây hại cho thai do febuxostat. Đã có độc tính liều cao ở chuột mẹ đi kèm với giảm chỉ số cai sữa và giảm sự phát triển của con trên chuột cống ở nồng độ gấp khoảng 4,3 lần nồng độ ở người. Các nghiên cứu về quái thai được thực hiện trên chuột cống mang thai ở nồng độ gấp khoảng 4,3 lần nồng độ ở người và trên thỏ mang thai ở nồng độ gấp khoảng 13 lần nồng độ ở người không cho thấy bất kỳ tác dụng gây quái thai nào.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Dạng bào chế: Ulfebix 80 mg: Viên nén bao phim hình thuôn dài, màu vàng nhạt đến vàng, một mặt trơn và một mặt khắc "80".

- Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C.

- Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên.

- Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.