Linagliptin 5mg điều trị đái tháo đường tuýp 2 (3 vỉ x 10 viên)

1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim Linagliptin 5 mg có chứa:

• Thành phần hoạt chất: Linagliptin 5 mg.
• Thành phần tá dược: Tinh bột ngô, mannitol, pregelatinized starch, copovidon K28, magnesi stearat, HPMC 606, oxyd sắt đỏ, PEG 6000, titan dioxyd, talc.

2. Công dụng (Chỉ định)

Linagliptin 5 mg được chỉ định điều trị đái tháo đường tuýp 2 ở bệnh nhân trưởng thành như một liệu pháp hỗ trợ bên cạnh chế độ ăn và vận động nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết:

- Đơn trị liệu: Khi bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt bằng chế độ ăn và vận động và bệnh nhân không phù hợp điều trị với metformin do không dung nạp hoặc có chống chỉ định do suy thận.

- Trị liệu phối hợp: Kết hợp với các thuốc khác để điều trị bệnh đái tháo đường, bao gồm cả insulin, khi những thuốc này không mang lại hiệu quả kiểm soát tốt đường huyết (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tương tác thuốc và Đặc tính dược lực học để biết về các trị liệu phối hợp), cụ thể:

• Phối hợp với metformin khi chế độ ăn và vận động cùng với metformin đơn trị liệu không kiểm soát tốt đường huyết.
• Phối hợp với pioglitazone hoặc sulfonylurea khi phác đồ đơn trị liệu không kiểm soát tốt đường huyết.
• Phối hợp với metformin + sulfonylurea hoặc metformin + thuốc ức chế kênh đồng vận động chuyển natri-glucose 2 (thuốc ức chế SGLT 2) (phác đồ điều trị ba thuốc) khi phác đồ hai thuốc không kiểm soát tốt đường huyết.
• Phối hợp với insulin dùng cùng hoặc không cùng với metformin, khi phác đồ có insulin này kết hợp với chế độ ăn và vận động không kiểm soát tốt đường huyết.

Linagliptin 5 mg không được chỉ định cho bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 hay bệnh nhân đái tháo đường có nhiễm toan xê tôn.

3. Cách dùng – liều dùng

- Cách dùng

Linagliptin 5 mg có thể được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày.

- Liều dùng

Người trưởng thành

Liều dùng được khuyến cáo là 5 mg một lần hàng ngày.

Khi thêm linagliptin vào liệu pháp điều trị bằng metformin, liều metformin có thể được duy trì và dùng đồng thời với linagliptin.

Khi phối hợp linagliptin với một sulfonylurea, có thể cân nhắc dùng liều sulfonylurea thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan

Các nghiên cứu dược động học cho rằng không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhưng còn thiếu kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân này.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều.

Trẻ em

Không khuyến cáo sử dụng Linagliptin 5 mg cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

- Quên liều

Nếu quên uống một liều, cần uống lại ngay khi bệnh nhân nhớ. Không dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.

- Quá liều

Triệu chứng

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên người khỏe mạnh, liều đơn lên tới 600 mg linagliptin (tương đương với 120 lần liều khuyến cáo) được dung nạp tốt. Không có kinh nghiệm khi dùng liều cao hơn 600mg ở người.

Cách xử trí

Trong các trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường, ví dụ như loại bỏ thuốc chưa hấp thu từ dạ dày ruột; theo dõi lâm sàng và áp dụng các biện pháp điều trị nếu cần.

4. Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn với linagliptin hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Tính an toàn của linagliptin đã được đánh giá trên bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 mà phần lớn bệnh nhân sử dụng liều đích 5 mg.

Trong phân tích tổng hợp của các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược, nhìn chung tỷ lệ bị tác dụng ngoại ý ở những bệnh nhân được điều trị với giá dược là tương tự khi dùng linagliptin 5 mg (63,4% so với 59,1%).

Ngừng điều trị do tác dụng ngoại ý được quan sát cao hơn ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược so với nhóm dùng linagliptin 5 mg (4,3% so với 3,4 %).

Do ảnh hưởng của điều trị có sẵn ban đầu trên các tác dụng ngoại ý (ví dụ hạ đường huyết), các tác dụng ngoại ý được phân tích và trình bày đưa vào từng chế độ điều trị tương ứng (đơn trị liệu, bổ sung vào điều trị với metformin, bổ sung vào điều trị với thiazolidinedione (thuốc PPARy)), bổ sung vào điều trị với sulfonylurea, và bổ sung vào điều trị với metformin và sulfonylurea, bổ sung vào điều trị với insulin, và bổ sung vào điều trị với metformin và thuốc ức chế SGLT2.

Các nghiên cứu có đổi chứng giả dược bao gồm 28 nghiên cứu trong đó linagliptin được sử dụng như:

• Đơn trị liệu ngắn hạn cho tới 4 tuần.
• Đơn trị liệu > 12 tuần.
• Bổ sung vào metformin.
• Điều trị kết hợp ngay từ đầu với pioglitazone.
• Bổ sung vào sulfonylurea.
• Bổ sung vào metformin + sulfonylurea.
• Bổ sung vào insulin (cùng hoặc không cùng với metformin và/hoặc pioglitazon và/hoặc sulfonylurea).
• Bổ sung vào điều trị với metformin và empagliflozin.

Các phản ứng ngoại ý được phân loại bởi các thuật ngữ SOC và MedDRA được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng 5 mg linagliptin trong 18 nghiên cứu mù đôi dưới hình thức đơn trị liệu, kết hợp điều trị ngay từ đầu, hoặc điều trị bổ sung, được trình bày theo từng chế độ điều trị trong bảng dưới đây.

Các tác dụng ngoại ý được liệt kê theo tần suất tuyệt đối. Các tần suất được xác định rất phổ biến (> 1/10), phổ biến (>1/100 đến <1/10), không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100), hiếm gặp (>1/10000 đến <1/1000), hoặc rất hiếm gặp (< 1/10000) và không biết (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có).

Tính an toàn của kết hợp linagliptin+metformin +pioglitazone được đánh giá trên 183 bệnh nhân. Hồ sơ an toàn là tương tự với tính an toàn đã được xác định của linagliptin, linagliptin+metformin và linagliptin+pioglitazone như đã trình bày trong bảng trên.

Các biến cố ngoại ý được báo cáo thường xuyên nhất là hạ đường huyết được quan sát sau khi điều trị kết hợp 3 thuốc linagliptin, metformin và sulfonylurea là 22,9% so với 14,8% ở nhóm dùng giả dược.

Hạ đường huyết trong các nghiên cứu đối chứng giả dược (10,9%; N=471) là nhẹ (80%; N=384) hoặc trung bình (16,6%; N=78) hoặc nặng (1,9%, N=9)

Những tác dụng không mong muốn được ghi nhận từ kinh nghiệm hậu mãi

Từ kinh nghiệm hậu mãi các tác dụng không mong muốn dưới đây đã được báo cáo:

Báo cáo ADR

Việc báo cáo các phản ứng có hại được nghi ngờ của thuốc sau khi lưu hành rất quan trọng, nó cho phép theo dõi liên tục tỷ lệ giữa lợi ích/ rủi ro của thuốc. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng có hại nào được nghi ngờ thông qua hệ thống báo cáo quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI & ADR Quốc gia).

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược trị liệu: Chất ức chế DPP-4

Mã ATC: A10BH05

Linagliptin là một chất ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormone incretin GLP-1 và GIP (peptid-1 giống glucagon, một polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Nhưng hormon này thường bị phân hủy nhanh bởi enzyme DPP-4. Cà hai hormon incretin liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết từ các tế bào beta ở tụy trong tình trạng bình thường và tăng đường huyết. Hơn thể nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Linagliptin (LINAGLIPTIN 5 MG) gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng nồng độ incretin hoạt tính ổn định và kéo dài, LINAGLIPTIN 5 MG tăng bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc > 10000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.

Các dữ liệu lâm sàng: Vui lòng tham khảo Hướng dẫn sử dụng của sản phẩm.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Dược động học của linagliptin đã được mô tả nhiều ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Sau khi dùng đường uống 5mg ở người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân, linagliptin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax trung vị) xuất hiện 1,5 giờ sau khi dùng.

Nồng độ linagliptin trong huyết tương giảm tối thiểu theo 2 giai đoạn với thời gian thải trừ dài (thời gian bán thải tận cùng của linagliptin dài hơn 100 giờ), điều này hầu như hoàn toàn liên quan đến trạng thái có thể bão hòa, liên kết chặt chẽ của linagliptin với DPP-4 và không góp phần vào việc tích lũy của thuốc. Nửa đời tích lũy có hiệu quả của linagliptin được xác định sau khi uống đa liều 5mg linagliptin, xấp xỉ 12 giờ. Sau khi dùng một liều duy nhất mỗi ngày, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định của linagliptin 5mg đạt được sau khi dùng liều thứ 3. AUC huyết tương của linagliptin tăng vào khoảng 33% sau khi dùng những liều 5mg ở trạng thái ổn định so với liều đầu tiên. Hệ số biến thiên trong mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân đối với AUC linagliptin là nhỏ (tương ứng là 12,6% và 28,5%). AUC huyết tương của linagliptin tăng dưới mức tỷ lệ với liều. Dược động học của linagliptin nhìn chung là tương đương ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin xấp xỉ khoảng 30%. Uống linagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng về dược động học, linagliptin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra linagliptin là một cơ chất của P-glycoprotein và CYP3A4. Ritonavir, một chất ức chế mạnh P-glycoprotein và CYP3A4 dẫn tới tăng nồng độ (AUC) gấp 2 lần và dùng nhiều lần đồng thời linagliptin với rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đổi với P-gp và CYP3A4, dẫn tới giảm khoảng 40% nồng độ AUC của linagliptin ở trạng thái ổn định, có lẽ do tăng/giảm sinh khả dụng của linagliptin bởi việc ức chế/ cảm ứng P-glycoprotein.

Phân bố

Do liên kết mô, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định sau khi dùng đơn liều 5mg đường tĩnh mạch của linagliptin ở người khỏe mạnh vào khoảng 1110 lít, cho thấy linagliptin được phân bố rộng rãi tới các mô. Liên kết protein huyết tương của linagliptin phụ thuộc vào nồng độ, giảm từ khoảng 99% ở nồng độ 1nmol/L đến 75-89% ở nồng độ ≥ 30nmol/L, phản ánh sự bão hòa liên kết với DPP-4 khi tăng nồng độ linagliptin. Ở nồng độ cao, khi DPP-4 được hoàn toàn bão hòa, 70-80% linagliptin được liên kết với các protein huyết tương khác ngoài DPP-4, do vậy 30-20% ở dạng không liên kết trong huyết tương.

Chuyển hóa

Sau khi dùng một liều [¹⁴C] linagliptin dạng uống 10mg, khoảng 5% chất có hoạt tính phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu. Chuyển hóa đóng vai trò thứ yếu trong quá trình thải trừ của linagliptin. Một chất chuyển hóa chính với nồng độ tương đối là 13,3% liều linagliptin ở trạng thái ổn định được phát hiện là chất không có hoạt tính dược lý và do vậy không đồng góp vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của linagliptin.

Bài tiết

Sau khi cho người khỏe mạnh dùng đường uống [¹⁴C] linagliptin, khoảng 85% liều sử dụng có hoạt tính phóng xạ được thải trừ theo phân (80%) hoặc nước tiêu (5%) trong vòng 4 ngày uống thuốc. Thanh thải qua thận ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 mL/phút.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Một nghiên cứu nhãn mở, đa liều được tiến hành để đánh giá dược động học của linagliptin (liều 5mg) ở những bệnh nhân suy thận mạn ở các mức độ khác nhau so với những đối tượng chứng khỏe mạnh. Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân suy chức năng thận được phân loại dựa trên độ thanh thải creatinine từ nhẹ (50 tới < 80mL/phút), trung bình (30 tới < 50mL/phút), và nặng (< 30ml/phút), cũng như những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang lọc máu.

Ngoài ra, những bệnh nhân bị đái tháo đường tuýp 2 và suy thận nặng (< 30ml/phút) cũng được so sánh với bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 có chức năng thận bình thường. Độ thanh thải creatinine được tính nhờ đo lường độ thanh thải creatinine trong nước tiểu 24 giờ hoặc ước tính từ creatinine huyết thanh dựa vào công thức Cockcroft-Gault:

CrCl = ([140 - độ tuổi (năm)] x trọng lượng cơ thể (kg) {x 0.85 cho bệnh nhân nữ}) /([72 x creatinin huyết thanh (mg/dL)])

Ở trạng thái ổn định, nồng độ linagliptin ở những bệnh nhân suy thận nhẹ tương đương với người khỏe mạnh. Trong trường hợp suy thận trung bình, có sự gia tăng vừa phải nồng độ lên khoảng 1,7 lần so với nhóm chứng. Nồng độ ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bị suy thận nặng tăng khoảng 1,4 lần so với bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có chức năng thận bình thường. Dự đoán AUC linagliptin ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối ESRD cho thầy nồng độ tiếp xúc tương tự như những bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng. Thêm vào đó, linagliptin ít có khả năng được loại bỏ tới mức độ đáng kể qua điều trị lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc.

Do đó, không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin ở những bệnh nhân ở bất kỳ mức độ suy thận nào. Ngoài ra, suy thận nhẹ không có ảnh hưởng đến dược động học của linagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 theo đánh giá phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu.

Suy gan

Ở những bệnh nhân suy gan trung bình nhẹ và suy gan nặng (theo phân loại Child-Pugh), AUC trung bình và Cmax của linagliptin giống như những đối tượng chứng bắt cặp khỏe mạnh sau khi dùng đa liều 5mg linagliptin. Không cần thiết phải chỉnh liều linagliptin cho những bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng.

Chỉ số khối cơ thể (BMI)

Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào BMI. Chi số khối cơ thể không có liên quan lâm sàng ảnh hưởng tới dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.

Giới tính

Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào giới tính. Giới tính không có ảnh hưởng liên quan lâm sàng tới dược động học của linagliptin dựa vào một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II.

Người cao tuổi

Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào tuổi, do tuổi không có liên quan lâm sàng ảnh hưởng đến dược lực học của linagliptin dựa vào một phần tích dược động học trên dân số nghiên cứu từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Các đối tượng cao tuổi (65 đến 80 tuổi) có nồng độ linagliptin huyết tương tự như đối tượng trẻ tuổi hơn.

Trẻ em

Chưa thực hiện được các nghiên cứu xác định dược động học của linagliptin trên bệnh nhân là trẻ em.

Chủng tộc

Không cần thiết phải chỉnh liều dựa vào yếu tố chủng tộc. Chủng tộc không có ảnh hưởng rõ rệt đến nồng độ của linagliptin trong huyết tương dựa vào một phân tích tổng hợp từ những dữ liệu dược động học sẵn có, bao gồm bệnh nhân gốc da trắng, gốc Tây Ban Nha, Mỹ gốc Phi, Châu Á. Thêm vào đó, các đặc điểm dược động học của linagliptin được ghi nhận là tương tự như trong các nghiên cứu giai đoạn 1 chuyên biệt ở người tình nguyện khỏe mạnh Nhật Bản, Trung Quốc và da trắng và bệnh nhân đái tháo đường typ 2 người Mỹ gốc Phi.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Mô tả sản phẩm: Viên nén tròn, bao phim màu đỏ, hai mặt khum, trơn, cạnh và thành viên lành lặn.

- Bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói

Vỉ AL/AL. Hộp 3 vỉ x 10 viên nén bao phim kèm theo tờ hướng dẫn sử dụng.

- Hạn sử dụng

• 24 tháng kể từ ngày sản xuất.
• Không dùng thuốc quá thời hạn sử dụng.

- Nhà sản xuất

Công ty cổ phần Dược phẩm Boston Việt Nam.