6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

• Đọc kỹ hướng dẫn trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin xin hỏi ý kiến bác sĩ.
• Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.

Viêm phổi không nhiễm khuẩn

• Viêm phổi không nhiễm khuẩn là một loại tác động của nhóm các dẫn xuất rapamycin. Các trường hợp viêm phổi không nhiễm khuẩn (bao gồm cả bệnh phổi kẽ) cũng đã được mô tả ở bệnh nhân dùng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Một số trong những trường hợp này ở mức nặng và trong trường hợp rất hiếm gặp đã ghi nhận kết cuộc tử vong.
• Cần xem xét chẩn đoán viêm phổi không nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng hô hấp không đặc hiệu như giảm oxy mô, tràn dịch màng phổi, ho hoặc khó thở và ở những người mà các nguyên nhân nhiễm khuẩn, khối u tân sinh và các nguyên nhân khác không do thuốc đã được loại trừ bằng các xét nghiệm thích hợp. Cần chẩn đoán phân biệt để loại trừ các nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi do pneumocystis jirovecii (PJP: pneumocystis jirovecii pneumonia) khi chẩn đoán viêm phổi không nhiễm khuẩn (xem phần Nhiễm trùng).
• Nên khuyên bệnh nhân báo cáo ngay tức thì bất kỳ triệu chứng nào về hô hấp mới xảy ra hoặc xấu đi.
• Đối với những bệnh nhân có các thay đổi trên X-quang gợi ý viêm phổi không nhiễm khuẩn và có ít triệu chứng hoặc không có triệu chứng, có thể tiếp tục điều trị bằng Afinitor mà không cần thay đổi liều (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, Bảng 1).
• Nếu các triệu chứng ở mức độ trung bình (độ 2), nên xem xét tạm ngưng điều trị cho đến khi các triệu chứng cải thiện. Có thể chỉ định dùng corticosteroid. Có thể sử dụng lại Afinitor với liều hàng ngày giảm còn khoảng 50% so với liều đã dùng trước đây.
• Đối với các trường hợp viêm phổi độ 3 không nhiễm khuẩn, phải ngừng điều trị bằng Afinitor đến khi triệu chứng giảm xuống còn độ 1 trở xuống. Có thể sử dụng lại Afinitor với liều giảm còn khoảng 50% so với liều đã dùng trước đây tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân. Nếu độc tính tái phát ở độ 3 thì cân nhắc ngừng hẳn Afinitor. Đối với các trường hợp viêm phổi độ 4 không nhiễm khuẩn thì nên ngưng hẳn Afinitor. Có thể chỉ định dùng corticosteroid cho đến khi các triệu chứng lâm sàng lui hẳn.
• Cần xem xét phòng bệnh viêm phổi do pneumocystis jirovecii(PJP) cho các bệnh nhân phải điều trị viêm phổi không nhiễm khuẩn bằng corticosteroid.
• Sự xuất hiện viêm phổi cũng đã được báo cáo ở mức liều đã giảm (xem phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).

Nhiễm trùng

• Afinitor có đặc tính ức chế miễn dịch và có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, nhiễm virus hoặc nhiễm sinh vật đơn bào kể cả nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Nhiễm trùng tại chỗ và toàn thân bao gồm cả viêm phổi, các nhiễm khuẩn khác, nhiễm nấm xâm lấn như bệnh nấm Aspergillus, nhiễm nấm Candida, hoặc viêm phổi do pneumocystis jiroveci (PJP) và nhiễm virus kể cả tái kích hoạt virus viêm gan B đã được mô tả ở những bệnh nhân dùng Afinitor. Một số trong những trường hợp nhiễm trùng này có mức độ nặng (ví dụ: dẫn đến nhiễm trùng huyết, suy hô hấp hoặc suy gan) và đôi khi đã có kết cuộc tử vong.
• Bác sĩ và bệnh nhân cần phải nhận thức về sự tăng nguy cơ nhiễm trùng khi dùng Afinitor. Trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor, cần xử trí nhiễm trùng có từ trước. Trong khi điều trị bằng Afinitor, phải cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng; nếu đã chẩn đoán nhiễm trùng, phải tiến hành điều trị thích hợp ngay lập tức và xem xét tạm ngưng điều trị hoặc ngừng hẳn điều trị bằng Afinitor.
• Nếu đã chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn toàn thân, phải ngừng dùng Afinitor và xử trí bằng liệu pháp kháng nấm thích hợp.
• Các trường hợp bệnh nhân điều trị bằng everolimus bị tử vong vì viêm phổi do pneumocystis jirovecii đã được báo cáo. Viêm phổi do pneumocystis jirovecii có thể liên quan đến việc dùng đồng thời everolimus với corticosteroid hay các thuốc làm suy giảm miễn dịch. Xem xét phòng bệnh viêm phổi do pneumocystis jirovecii khi phải dùng đồng thời everolimus với corticosteroid hay các thuốc làm suy giảm miễn dịch khác.

Phản ứng quá mẫn

Các phản ứng quá mẫn được biểu hiện bằng các triệu chứng bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở phản vệ, khó thở, đỏ bừng mặt, đau ngực hoặc phù mạch (ví dụ: phù khí đạo hoặc lưỡi, có hoặc không có suy hô hấp) đã được quan sát thấy với everolimus (xem phần CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Phù mạch do dùng đồng thời everolimus và các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE: Angiotensin-converting enzyme)

Bệnh nhân điều trị đồng thời bằng everolimus với các thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng nguy cơ phù mạch (ví dụ: phù nề đường hô hấp hay lưỡi có thể đi kèm hoặc không kèm suy hô hấp.

Loét miệng

Loét miệng, viêm miệng và viêm niêm mạc miệng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Trong những trường hợp này, khuyến cáo dùng các phương pháp điều trị tại chỗ nhưng cần tránh những loại nước súc miệng có chứa cồn, hydrogen peroxide, iodine, hoặc húng tây vì những loại này có thể làm tình trạng nặng thêm. Không nên dùng các thuốc kháng nấm trừ khi đã chẩn đoán nhiễm nấm (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).

Các trường hợp suy thận

Các trường hợp suy thận (bao gồm cả suy thận cấp), một số có kết cuộc tử vong đã được quan sát thấy ở bệnh nhân điều trị bằng Afinitor. Cần theo dõi chức năng thận đặc biệt ở những bệnh nhân có thêm nhiều yếu tố nguy cơ có thể đưa đến suy chức năng thận (xem phần Xét nghiệm và theo dõi và TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC).

Xét nghiệm và theo dõi

Chức năng thận

Tăng creatinine huyết thanh, thường nhẹ và protein niệu đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Khuyến cáo theo dõi chức năng thận, bao gồm cả đo lường nitơ urê huyết (BUN), protein niệu hoặc creatinine huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó.

Đường huyết

Tăng đường huyết đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Khuyến cáo theo dõi đường huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn khi Afinitor được dùng đồng thời với các thuốc khác có thể làm tăng đường huyết. Cần đạt được sự kiểm soát đường huyết tối ưu trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor cho bệnh nhân.

Lipid máu

Lipid máu bất thường (bao gồm tăng cholesterol máu và tăng triglyceride máu) đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng Afinitor. Khuyến cáo theo dõi cholesterol máu và triglyceride máu trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và định kỳ sau đó cũng như kiểm soát bằng liệu pháp nội khoa thích hợp.

Các thông số về huyết học

Đã có báo cáo giảm hemoglobin, lympho bào, tiểu cầu và bạch cầu trung tính ở những bệnh nhân dùng Afinitor (xem phần TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC). Khuyến cáo theo dõi công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó.

Suy gan

• Nồng độ everolimus tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A), trung bình (Child-Pugh B) và nặng (Child-Pugh C) (xem phần DƯỢC LÝ LÂM SÀNG).
• Không khuyến cáo dùng Afinitor ở bệnh nhân bị suy gan nặng (Child-Pugh C) để điều trị bệnh ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính ở phụ nữ sau mãn kinh, khối u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc ở tuy, carcinôm tế bào thận tiến xa trừ khi lợi ích dự tính vượt trội hơn nguy cơ (xem các phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và DƯỢC LÝ LÂM SÀNG).

Tiêm chủng

Cần tránh sử dụng vaccin sống và tiếp xúc gần với những người đã tiêm chủng vaccin sống trong thời gian điều trị bằng Afinitor (xem phần TƯƠNG TÁC THUỐC).

Lactose

Những bệnh nhân có bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose hoặc khiếm khuyết men lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose - galactose không nên sử dụng thuốc này.

Biến chứng liền sẹo vết thương

• Tiến trình liền sẹo vết thương bị ảnh hưởng bởi các dẫn xuất rapamycin, bao gồm cả Afinitor.
• Cần thận trọng khi sử dụng Afinitor trong giai đoạn chu phẫu.

Khối u carcinoid

Tính hiệu quả và an toàn của Afinitor chưa được xác lập trên bệnh nhân có khối u carcinoid.

- Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai

Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng phương pháp tránh thai có hiệu quả cao trong khi dùng Afinitor và đến 8 tuần sau khi kết thúc điều trị.

Khả năng sinh sản

• Chưa biết rõ khả năng everolimus gây ra vô sinh ở bệnh nhân nam và nữ. Tuy nhiên, đã quan sát thấy kinh nguyệt không đều, vô kinh thứ phát và mất cân bằng hormone hoàng thể (LH) / hormone kích thích nang trứng (FSH).
• Dựa trên những kết quả trong các nghiên cứu phi lâm sàng, việc điều trị bằng Afinitor có thể làm suy giảm khả năng sinh sản của nam giới và nữ giới. (xem phần CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG).

Phụ nữ có thai

• Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng Afinitor ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính đối với sinh sản bao gồm độc tính đối với phôi và độc tính với thai (xem phần CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG). Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người.
• Không nên dùng Afinitor cho phụ nữ mang thai trừ khi lợi ích tiềm năng vượt trội hơn nguy cơ tiềm ẩn đối với thai. Không khuyến cáo nghiêm cấm bệnh nhân nam sử dụng Afinitor cố gắng có con.

Phụ nữ cho con bú

Chưa rõ everolimus có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên trong các nghiên cứu trên động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc dễ dàng đi vào sữa của chuột cống cho con bú. Vì vậy phụ nữ dùng Afinitor không nên cho con bú.

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Afinitor có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến trung bình trên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Bệnh nhân cần được cảnh báo thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu có biểu hiện mệt mỏi khi điều trị với Afinitor.

- Tương tác thuốc

• Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và cũng là một cơ chất và chất ức chế trung bình của P-glycoprotein (PgP) là bơm đẩy thuốc nhiều loại thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus có thể bị ảnh hưởng bởi các sản phẩm ảnh hưởng đến CY3A4 và/hoặc PgP.
• In vitro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và là chất ức chế hỗn hợp của CYP2D6.

Các chất có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu

• Nồng độ everolimus trong máu có thể tăng lên do các chất ức chế hoạt tính của CYP3A4 và do đó làm giảm chuyển hóa everolimus.
• Nồng độ everolimus trong máu có thể tăng lên do các chất ức chế PgP có thể làm giảm sự đẩy thuốc everolimus ra khỏi tế bào ruột.
• Nên tránh điều trị đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4 hoặc PgP (bao gồm nhưng không giới hạn ở các thuốc ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin và telithromycin).
• Có sự tăng đáng kể về nồng độ everolimus (nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) tăng 3,9 lần và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 15 lần) ở những người khỏe mạnh khi everolimus được dùng kết hợp với ketoconazole (chất ức chế mạnh CYP3A4 và PgP).
• Cần thận trọng khi điều trị đồng thời với chất ức chế trung bình CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ở các thuốc erythromycin, verapamil, ciclosporin, fluconazole, diltiazem,amprenavir, fosamprenavir hoặc aprepitant) và chất ức chế PgP. Giảm liều Afinitor nếu dùng kết hợp với chất ức chế trung bình CYP3A4/PgP (xem các phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Có sự tăng mức tiếp xúc với everolimus ở những người khỏe mạnh khi everolimus được dùng kết hợp với:

• Erythromycin (chất ức chế trung bình CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 2 lần và AUC tăng 4,4 lần).
• Verapamil (chất ức chế trung bình CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 2,3 lần và AUC tăng 3,5 lần).
• Ciclosporin (cơ chất của CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 1,8 lần và AUC tăng 2,7 lần).

Nên tránh dùng bưởi, nước bưởi, khế, cam Seville và các thức ăn khác đã biết ảnh hưởng đến hoạt tính của cytochrome P450 và PgP trong thời gian điều trị.

Không có sự khác biệt rõ về nồng độ thấp nhất trong huyết tương (Cmin) của everolimus khi được dùng cùng với hoặc không cùng với cơ chất của CYP3A4 và/hoặc PgP sau khi điều trị với liều 10 mg hoặc 5 mg mỗi ngày.

Sử dụng đồng thời chất ức chế yếu CYP3A4 cùng hoặc không cùng với chất ức chế PgP không có ảnh hưởng rõ đến Cmin của everolimus sau khi dùng chế độ điều trị với liều 10 mg hoặc 5 mg mỗi ngày.

Các chất có thể làm giảm nồng độ everolimus trong máu

• Những chất là chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP có thể làm giảm nồng độ everolimus trong máu do làm tăng sự chuyển hóa hoặc đẩy thuốc everolimus ra khỏi tế bào ruột.
• Nên tránh điều trị đồng thời với các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc PgP. Nếu phải dùng kết hợp Afinitor với một chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc PgP (ví dụ: rifampicin và rifabutin), có thể cần phải điều chỉnh liều Afinitor (xem các phần LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG và CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).
• Điều trị trước cho những người khỏe mạnh với nhiều liều rifampicin (1 chất cảm CYP3A4 và PgP) 600 mg/ngày trong 8 ngày, tiếp theo là một liều đơn everolimus thải của liều uống everolimus tăng gần 3 lần, Cmax giảm 58% và AUC giảm 63%.
• Các chất gây cảm ứng mạnh khác của CYP3A4 và/hoặc PgP có thể làm tăng sự chuyển hóa của everolimus và làm giảm nồng độ everolimus trong máu bao gồm cỏ St. John's wort (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật (ví dụ: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) và các thuốc kháng HIV (ví dụ: efavirenz, nevirapine).

Các chất mà nồng độ huyết tương có thể bị thay đổi bởi everolimus

• Các nghiên cứu ở người khỏe mạnh cho thấy không có tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa Afinitor và atorvastatin là chất ức chế HMG-CoA reductase (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (không phải cơ chất của CYP3A4) và các phân tích dược động học theo nhóm bệnh nhân cũng phát hiện simvastatin (cơ chất của CYP3A4) không ảnh hưởng đến độ thanh thải của Afinitor.
• In vitro, everolimus ức chế cạnh tranh sự chuyển hóa của ciclosporin là cơ chất của CYP3A4 và là một chất ức chế hỗn hợp của dextromethorphan là cơ chất của CYP2D6. Cmạx trung bình của everolimus ở trạng thái ổn định với liều uống 10 mg/ngày hoặc 70 mg/tuần thấp hơn 12-36 lần trị số Ki của sự ức chế in vitro. Vì vậy, everolimus được cho là khó có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của các cơ chất CYP3A4 và CYP2D6.
• Một nghiên cứu trên những người khỏe mạnh cho thấy dùng kết hợp một liều uống midazolam (cơ chất của CYP3A4) với everolimus dẫn đến Cmax của midazolam tăng 25% và AUC(0-inf) của midazolam tăng 30%, trong khi tỷ số chuyển hóa AUC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) và t1/2 cuối của midazolam không bị ảnh hưởng. Điều này cho thấy sự tăng nồng độ midazolam là do tác dụng của everolimus ở hệ tiêu hóa khi cả hai thuốc được dùng đồng thời. Vì vậy, everolimus có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc là cơ chất của CYP3A4 được dùng kết hợp đường uống. Everolimus khó có thể ảnh hưởng đến nồng độ của các thuốc khác là cơ chất của CYP3A4 được dùng không qua đường uống như đường tĩnh mạch, tiêm dưới da và qua da (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Sử dụng kết hợp everolimus và octreotide depot làm tăng Cmin của octreotide với tỷ số trung bình nhân (everolimus/giả dược) là 1,47 (khoảng tin cậy (CI) 90%: 1,32 - 1,64) khó có thể ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên đáp ứng hiệu quả với everolimus ở bệnh nhân bị khối u thần kinh nội tiết tiến xa.

Sử dụng kết hợp everolimus và exemestane làm tăng Cmin của exemestane là 45% và tăng C2h của exemestane là 71%. Tuy nhiên, nồng độ estradiol tương ứng ở trạng thái ổn định (4 tuần) không khác nhau giữa 2 nhóm điều trị. Không quan sát thấy tăng biến cố bất lợi liên quan với exemestane ở bệnh nhân bị ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính sử dụng điều trị phối hợp này. Nồng độ exemestane tăng khó có thể ảnh hưởng đến hiệu quả hoặc tính an toàn.

Tiêm chủng

Các chất ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với sự tiêm chủng, vì vậy việc tiêm chủng trong thời gian điều trị bằng Afinitor có thể kém hiệu quả hơn. Cần tránh sử dụng vaccine sống trong khi điều trị bằng Afinitor (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG). Các ví dụ về vaccine sống là vaccine cúm dùng trong mũi, vaccine sởi, vaccine quai bị, vaccine rubella, vaccine bại liệt dạng uống, vaccine BCG, vaccine sốt vàng, vaccine thủy đậu và vaccine thương hàn TY21a.