Anvo-Gefitinib 250mg chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (3 vỉ x 10 viên)

1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim có chứa:

• Thành phần hoạt chất: Gefitinib 250 mg.
• Thành phần tá dược: Sodium laurilsulfate, lactose monohydrate, cellulose microcrystalline, povidone, croscarmellose sodium, magnesium stearate, Opadry II 85F265052 Brown (polyvinyl alcohol, macrogol 4000, tale, iron oxide red, iron oxide yellow, iron oxide black).

2. Công dụng (Chỉ định)

Gefitinib được chỉ định điều trị cho bệnh nhân người lớn ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà có đột biến hoạt hóa EGFR-TK.

3. Cách dùng – liều dùng

Việc điều trị với gefitinib nên được tiến hành và theo dõi bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.

- Cách dùng

Có thể uống thuốc trong hoặc ngoài bữa ăn, cùng một thời gian trong ngày. Thuốc có thể được nuốt nguyên viên cùng với một ít nước.

Trong trường hợp không thể uống nguyên viên thuốc thì có thể phân tán viên thuốc trong nước như sau:

• Nên thả viên thuốc trong nửa ly nước uống (không chứa carbonat).
• Không nên dùng chung với các thức uống khác.
• Không được nghiền viên thuốc, thả nguyên viên thuốc trong nửa ly nước.
• Khuấy đều cho đến khi viên thuốc phân tán hoàn toàn (khoảng 20 phút) và uống dịch thuốc ngay lập tức sau khi thuốc phân tán hoàn toàn (nghĩa là trong vòng 60 phút).
• Tráng ly với nửa ly nước và uống.

Dịch thuốc phân tán cũng có thể được dùng qua ống thông mũi - dạ dày hoặc ống thông dạ dày.

- Liều dùng

Liều khuyến cáo là 1 viên gefitinib 250 mg x 1 lần/ngày.

Trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của gefitinib ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Chưa có sử dụng gefitinib trên trẻ em với chỈ định ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ.

Suy gan

Bệnh nhân suy gan trung bình đến nặng (Child Pugh B hoặc C) do xơ gan có tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương. Nên theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn ở các bệnh nhân này.

Nồng độ trong huyết tương không tăng ở bệnh nhân có tăng aspartat transaminase (AST), alkalin phosphatase hoặc bilirubin do di căn gan (xem phần "Đặc tính dược động học").

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận có độ thanh thải creatinin >20 ml/phút. Có rất ít số liệu ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≤ 20 ml/phút và cần thận trọng khi sử dụng thuốc ở nhóm bệnh nhân này (xem phần "Đặc tính dược động học").

Bệnh nhân cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều dựa vào lứa tuổi của bệnh nhân (xem phần "Đặc tính dược lực học").

Bệnh nhân kém chuyển hóa qua CYP2D6

Không có khuyến cáo chỉnh liều cụ thể ở bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa qua CYP2D6 giảm, nhưng ở các bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ các phản ứng ngoại ý (xem phần "Đặc tính dược lực học").

Điều chỉnh liều khi có độc tính của thuốc

Bệnh nhân bị tiêu chảy hoặc có tác dụng không mong muốn trên da mà không dung nạp có thể được kiểm soát thành công khi ngưng dùng thuốc trong một thời gian ngắn (≤ 14 ngày) và sau đó dùng trở lại liều 250 mg (xem phần "Tác dụng không mong muốn"). Đối với bệnh nhân không thể dung nạp thuốc sau một đợt ngắt quãng điều trị, nên ngưng sử dụng gefitinib và cân nhắc phương pháp điều trị thay thế.

- Quên liều

• Nếu quên dùng 1 liều thuốc, nên uống ngay khi nhớ ra.
• Nếu việc quên uống thuốc dưới 12 giờ tính đến thời điểm dùng liều kế tiếp, bệnh nhân không nên dùng liều thuốc đã lỡ quên uống. Bệnh nhân không nên dùng liều gấp đôi (uống cùng lúc 2 liều thuốc) đề bù cho liều đã quên uống.

- Quá liều

Không có trị liệu đặc biệt trong trường hợp dùng quá liều gefitinib. Tuy nhiên, trong nghiên cứu lâm sàng pha I, một số ít bệnh nhân đã được điều trị bằng liều lên đến 1000 mg/ngày. Đã ghi nhận sự tăng tần suất và mức độ trầm trọng của một số tác dụng không mong muốn, chủ yếu là tiêu chảy và ban da. Các tác dụng không mong muốn do dùng quá liều nên được điều trị triệu chứng; đặc biệt tình trạng tiêu chảy nặng nên được điều trị theo chỉ định lâm sàng.

Trong một nghiên cứu với số lượng giới hạn bệnh nhân được điều trị hàng tuần với liều từ 1500 mg đến 3500 mg. Trong nghiên cứu này, nồng độ và thời gian tiếp xúc với gefitinib không tăng cùng với liều, các tác dụng không mong muốn chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình và phù hợp với các dữ liệu an toàn thuốc gefitinib đã biết.

4. Chống chỉ định

• Bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ trong thời kỳ cho con bú

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn thuốc

Dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng pha III như ISEL, INTEREST và IPASS (thực hiện trên 2462 bệnh nhân điều trị với gefitinib), các tác dụng không mong muốn do thuốc (ADR) thông thường nhất được ghi nhận xảy ra trên > 20% bệnh nhân là tiêu chảy và phản ứng trên da (bao gồm nổi mẩn, mụn, da khô và ngứa). Các phản ứng ngoại ý do thuốc thường xuất hiện trong tháng đầu điều trị và nói chung có thể tự hết. Khoảng 8% bệnh nhân có tác dụng không mong muốn trầm trọng (độ 3 và 4 theo Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp - CTC: Common Toxicity Criteria). Tuy nhiên, chỉ có 3% bệnh nhân là phải ngưng điều trị do tác dụng không mong muốn.

Bệnh phổi mô kẽ (ILD) xảy ra ở 1,3% bệnh nhân, thường gặp mức độ nghiêm trọng (độ 3-4 theo theo Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp). Cũng có ghi nhận hậu quả là tử vong.

Bảng phân loại tác dụng không mong muốn

Dữ liệu an toàn thuốc trình bày trong Bảng 1 được dựa trên các chương trình phát triển lâm sàng của gefitinib. Tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo cột tần suất ở Bảng 1 nếu có thể dựa trên tỷ lệ các báo cáo tác dụng không mong muốn có thể so sánh được trong dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng pha III như ISEL, INTEREST và IPASS (trên 2462 bệnh nhân điều trị với gefitinib).

Tần suất xảy ra các tác dụng không mong muốn được xác định như sau: rất thường gặp (≤ 1/10); thường gặp (>1/100 - <1/10); ít gặp (≥1/1.000 - <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 - <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000), chưa biết (không thể ước lượng từ các dữ liệu sẵn có).

Trong mỗi nhóm phân loại, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo trình tự mức độ giảm dần.

Bệnh phổi mô kẽ (ILD)

Trong nghiên cứu lâm sàng INTEREST, tỷ lệ các loại tác dụng không mong muốn là 1,4% (10) bệnh nhân trong nhóm gefitinib so với 1,1% (8) bệnh nhân trong nhóm docetaxel. Một tác dụng không mong muốn loại bệnh phổi mô kẽ gây tử vong và đã xảy ra ở một bệnh nhân thuộc nhóm gefitinib.

Trong nghiên cứu lâm sàng ISEL, tần suất biến cố loại ILD ở toàn bộ bệnh nhân là tương tự nhau và khoảng 1% ở cả 2 nhánh điều trị. Đa số biến cố loại ILD ghi nhận là ở bệnh nhân thuộc chủng tộc Châu Á và tần suất xảy ra ILD giữa nhóm bệnh nhân Châu Á điều trị bằng gefitinib và nhóm dùng giả dược là khoảng 3% và 4% theo thứ tự tương ứng. Có 1 bệnh nhân thuộc nhóm dùng giả dược có biến cố ILD tử vong.

Trong một nghiên cứu theo dõi sau khi đưa thuốc ra thị trường tại Nhật (3350 bệnh nhân), tỷ lệ biến cố loại ILD được ghi nhận ở bệnh nhân dùng gefitinib là 5,8%. Tỷ lệ của các tác dụng không mong muốn loại ILD bị tử vong là 38,6%.

Trong thử nghiệm lâm sàng nhãn mở pha III (IPASS) trên 1217 bệnh nhân so sánh gefitinib với hóa trị liệu 2 thuốc carboplatin/paclitaxel như là điều trị bước đầu ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển tại châu Á, tỷ lệ biến cố loại ILD là 2,6% ở nhóm điều trị với gefitinib so với 1,4% ở nhóm điều trị với carboplatin/paclitaxel.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống ung thư, ức chế protein kinase, mã ATC: LO1EB01.

Cơ chế tác động và tác dụng dược lực

Yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growth factor - EGF) và thụ thể (EGFR [HERI;ErbB1]) đóng vai trò chủ yếu trong quá trình phát triển và tăng sinh của tế bào bình thường và tế bào ung thư. Đột biến hoạt hóa EGFR trong tế bào ung thư là yếu tố quan trọng trong việc phát triển khối u, ngăn tế bào chết theo chương trình, tăng hình thành các mạch máu mới và thúc đẩy quá trình di căn của bướu.

Gefitinib là hoạt chất có phần tử nhỏ, ức chế chọn lọc tyrosin kinase trên thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì và điều trị hiệu quả ở bệnh nhân có khối u mang đột biến hoạt hóa của EGFR tyrosin kinase bất kể bước điều trị.

Không có tác động lâm sàng liên quan ở bệnh nhân có khối u không mang đột biến EGFR.

Đột biến hoạt hóa EGFR thường gặp (mất đoạn trên exon 19, L858R) có nhiều dữ liệu đáp ứng hỗ trợ cho nhạy cảm với gefitinib; ví dụ: thời gian sống còn không tiến triển bệnh HR (95% Cl) 0,489 (0,336; 0,710) trong nhóm gefitinib so với nhóm hóa trị đôi [WJTOG3405].

Ít dữ liệu đáp ứng với gefitinib hơn ở các bệnh nhân có khối u chứa đột biến ít gặp, các dữ liệu sẵn có cho thấy G719X, L861Q và S7681 là các đột biến nhạy thuốc; và T790M đơn độc hoặc đột biến chèn đoạn ở exon 20 đơn độc là các cơ chế đề kháng thuốc.

Sự đề kháng

Hầu hết các khối u ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) nhạy cảm đột biến EGFR kinase đã phát triển sự đề kháng đối với việc điều trị với gefitinib, với thời gian trung bình tiến triển của bệnh là 1 năm. Trong khoảng 60% các trường hợp, tình trạng kháng thuốc có liên quan tới đột biến T790M thứ cấp mà theo đó các EGFR TKIs nhắm mục tiêu T790M có thể được coi là một lựa chọn bậc điều trị tiếp theo. Các cơ chế kháng thuốc có khả năng khác đã được báo cáo sau khi điều trị bằng các chất chẹn dấu hiệu EGFR bao gồm: bắc cầu tín hiệu như khuếch đại gen HER2 và MET và đột biến PIK3CA. Chuyển đổi kiểu hình sang ung thư phổi tế bào nhỏ cũng đã được báo cáo trong 5-10% trường hợp

DNA của khối u trong hệ tuần hoàn (ctDNA)

Trong nghiên cứu lâm sàng IFUM, tình trạng đột biến được đánh giá trên mẫu khối u và mẫu ctDNA chiết tách từ huyết tương, bằng cách sử dụng bộ kít xét nghiệm Therascreen BGFR RGQ PCR (của hãng Qiagen). Cả hai mẫu ctDNA và mẫu khối u đều có thể đánh giá cho 652 bệnh nhân trong tổng số 1060 bệnh nhân đã sàng lọc. Tỷ lệ đáp ứng khách quan của nhóm bệnh nhân có xét nghiệm đột biến dương tính trong cả mẫu khối u và mẫu ctDNA là 77% (95% Cl: 66%-86%), và trong nhóm bệnh nhân chi có đột biến dương tinh trên mẫu khối u là 60% (95% CI: 44%-74%)- xem Bảng 2.

Các dữ liệu này cũng phù hợp với kết quả phân tích thăm dò định trước trong đề cương nghiên cứu. Trên phân nhóm bệnh nhân Nhật Bản trong nghiên cứu lâm sàng IPASS (Goto 2012). Trong nghiên cứu này, ctDNA chiết tách từ huyết thanh, không phải từ huyết tương, được dùng để phân tích đột biến EGFR sử dụng bộ kít EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). Trong nghiên cứu này, độ nhạy là 43,1%, độ đặc hiệu là 100%.

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc trên lâm sàng

Vui lòng tham khảo Hướng dẫn sử dụng tại đây.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Sau khi uống gefitinib, sự hấp thu tương đối chậm và nồng độ đinh gefitinib trong huyết tương đạt từ 3-7 giờ sau khi uống thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 59% ở bệnh nhân ung thư. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể nồng độ gefitinib trong cơ thể. Trong một thử nghiệm trên người tình nguyện khoẻ mạnh có độ pH dịch vị duy trì >5, nồng độ gefitinib trong cơ thể giảm 47%, có thể là do giảm độ hòa tan của gefitinib ở dạ dày (xem phần "Thận trọng khi dùng thuốc" và "Tương tác thuốc").

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình của gefitinib ở trạng thái hằng định là 1400 lít, chứng tỏ là thuốc phân bố rộng rãi vào các mô. Khoảng 90% thuốc gắn kết với protein huyết tương. Gefitinib gắn kết với albumin và al-acid glycoprotein trong huyết thanh.

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng gefitinib là chất nền cho sự vận chuyển qua màng tế bào của protein Pgp.

Chuyển hóa

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng CYP3A4 và CYD2D6 là isozym P450 chính có liên quan đến quá trình chuyển hóa oxy hóa của gefitinib.

Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ gefitinib ít có khả năng ức chế CYP2D6, Gefitinib cho thấy không có tác động cảm ứng enzym trong các nghiên cứu ở động vật và không ức chế đáng kể (in vitro) trên bất kỳ cytochrom P450 enzym.

Gefitinib được chuyển hóa rộng rãi ở người. 5 chất chuyển hóa đã được nhận biết đầy đủ trong phân và 8 chất chuyển hóa trong huyết tương ở người. Chất chuyển hóa chính được định danh là O-desmethyl gefitinib, hoạt tính kém 14 lần so với gefitinib về khả năng ức chế sự phát triển tế bào được kích hoạt bởi EGFR và không có tác động ức chế sự phát triển tế bào khối u ở chuột. Vì vậy, chất chuyển hóa này được xem như không đóng góp vào tác động lâm sàng của gefitinib.

In vitro, O-desmethyl gefitinib đã được chứng minh là sản sinh qua CYP2D6. Vai trò của CYP2D6 trong quá trình thanh thải chuyển hóa gefitinib đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh đã khảo sát kiểu gen về tình trạng CYP2D6.

Ở người chuyển hóa kém, không phát hiện O-desmethyl gefitinib được sản sinh ở mức độ có thể đo lường được. Nồng độ và thời gian tiếp xúc với gefitinib trong máu ở cả nhóm chuyển hóa mạnh và nhóm chuyên hóa kém đều biến thiên rộng và trùng lặp nhau nhưng nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình với gefitinib trong máu ở nhóm chuyên hóa kém thì cao gân đồi. Hiện tượng người không có CYP2D6 có nồng độ thuốc và thời gian tiếp xúc với thuốc trong máu cao hơn có thể có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.

Thải trừ

Gefitinib được bài tiết chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa qua phân, độ thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa qua thận ít hơn 4% liều dùng.

Tổng thanh thải gefitinib trong huyết tương là khoảng 500 ml/phút và trung bình thời gian bán thải cuối là 41 giờ ở bệnh nhân ung thư. Uống gefitinib một lần mỗi ngày sẽ dẫn đến tích lũy thuốc từ 2 đến 8 lần, với nồng độ và thời gian tiếp xúc ở trạng thải ổn định đạt được sau 7-10 liều dùng. Ở trạng thái ổn định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn được duy trì gấp 2-3 lần với khoảng cách liều 24 giờ.

Nhóm dân số đặc biệt

Khi phân tích dữ liệu dựa trên nhóm dân số ở bệnh nhân ung thư, không xác định có mối liên hệ giữa nồng độ đáy ở trạng thái ổn định đã tiên đoán trước và độ tuổi bệnh nhân, thể trọng, giới tính, chúng tộc hoặc độ thanh thải creatinin (>20 ml/phút).

Suy gan

Trong một nghiên cứu mở nhãn, pha 1 dùng liều đơn gefitinib 250 mg trên bệnh nhân suy gan nặng, trung bình hoặc nhẹ do xơ gan (theo phân loại Child-Pugh), đã có sự gia tăng về nồng độ thuốc trong máu trong tất cả nhóm so với nhóm chứng khỏe mạnh. Đã ghi nhận nồng độ gefitinib trong máu tăng trung bình gấp 3,1 lần ở bệnh nhân suy gan trung bình và nặng.

Không có bệnh nhân nào bị ung thư, tất cả đều bị xơ gan và vài người bị viêm gan. Sự tăng nồng độ thuốc trong máu có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.

Gefitinib đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 41 bệnh nhân có bướu đặc (solid tumour) và chức năng gan bình thường, suy chức năng gan trung bình hoặc nặng (phân loại Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp dựa vào AST, alkalin phosphatase và bilirubin) do di căn gan. Kết quả cho thấy sau khi dùng liều hàng ngày gefitinib 250 mg, các trị số như thời gian đạt nồng độ ổn định trong máu, tổng độ thanh thải huyết tương và mức tiếp xúc ở trạng thái ổn định (C_maxSS, AUC_24SS) tương tự ở các nhóm có chức năng gan bình thường và chức năng gan suy giảm mức độ trung bình. Dữ liệu của 4 bệnh nhân có chức năng gan rối loạn trầm trọng do di căn gan cho thấy mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định của các bệnh nhân này cũng tương tự như ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

Không bảo quản trên 30°C.

- Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên.

- Hạn sử dụng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Synthon Hispania, S.L.