Dung dịch tiêm Daxotel 120mg/6ml phối hợp điều trị ung thư vú, phổi chai 6ml

1. Thành phần

Mỗi ml chứa:

• 20 mg Docetaxel khan.
• 520 mg Polysorbat 80.
• Ethanol khan vừa đủ.
• Acid citric khan vừa đủ (để điều chỉnh pH).

2. Chỉ định

Ung thư vú

Docetaxel phối hợp với doxorubicin và cyclophosphamid được chỉ định trong hóa trị hỗ trợ cho bệnh nhân:

• Ung thư vú, hạch dương tính, có thể phẫu thuật.
• Ung thư vú, hạch âm tính, có thể phẫu thuật.

Đối với bệnh nhân ung thư vú, hạch âm tính, có thể phẫu thuật, hóa trị hỗ trợ chỉ áp dụng trên các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn hóa trị, dựa trên tiêu chuẩn quốc tế về trị liệu ban đầu cho ung thư vú giai đoạn sớm.

Docetaxel phối hợp với doxorubicin được chỉ định hóa trị cho bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn và chưa được hóa trị trước đó.

Docetaxel đơn trị được chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với hóa trị trước đó bằng nhóm anthracyclin hoặc tác nhân alkyl hóa.

Docetaxel phối hợp với trastuzumab được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư vú di căn với khối u có biểu hiện nhiều HER2 và chưa được hóa trị trước đó.

Docetaxel phối hợp với capecitabin được chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với hóa trị trước đó bằng nhóm anthracyclin.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Docetaxel được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với hóa trị trước đó.

Docetaxel phối hợp với cisplatin được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ không thể bóc tách hoặc di căn chưa được hóa trị trước đó.

Ung thư tuyến tiền liệt

Docetaxel phối hợp với prednison hoặc prednisolon được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn sau để kháng với trị liệu hormon.

Ung thư dạ dày dạng biểu mô-tuyến

Docetaxel phối hợp với cisplatin và 5-fluorouracil được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư dạ dày dạng biểu mô - tuyến di căn, gồm cả ung thư biểu mô - tuyến nối dạ dày - thực quản di căn chưa được hóa trị trước đó.

Ung thư đầu và cổ

Docetaxel phối hợp với cisplatin và 5-fluorouracil được chỉ định để hóa trị cảm ứng cho bệnh nhân ung thư tế bào vảy tiến triển tại chỗ ở đầu và cổ.

3. Cách dùng

- Cách dùng

KHÔNG sử dụng dạng đóng gói cặp 2 lọ (một lọ dung dịch docetaxel và 1 lọ dung môi) lẫn với dạng đóng gói 1 lọ duy nhất.

Dung dịch docetaxel đậm đặc dạng đóng gói 1 lọ duy nhất

• KHÔNG cần phải pha loãng dung dịch docetaxel (20 mg/ml) trước bằng dung môi mà có thể thêm trực tiếp vào dung dịch tiêm truyền. Sử dụng kim truyền 21 gauge để rút docetaxel ra khỏi lọ bởi vì kim có kích thước lớn hơn (kim 18 và 19 gauge) có thể gây ra các tiểu phân từ nắp đậy và cao su.
• Cần bảo quản dung dịch docetaxel đậm đặc ở nhiệt độ không quá 30°C. Nếu lọ thuốc được bảo quản trong tủ lạnh, cần để cho nhiệt độ của lọ thuốc bằng nhiệt độ phòng khoảng 5 phút trước khi sử dụng.
• Chỉ sử dụng kim 21 vô trùng để rút ra lượng thuốc cần thiết (20 mg docetaxel/ml) bằng kim tiêm định cỡ và tiêm vào túi hay chai chứa 250 ml dung dịch tiêm truyền NaCI 0,9% hoặc gluco 5% để có dung dịch có nồng độ sau cùng từ 0,3 mg/ml đến 0,74 mg/ml. Nếu cần sử dụng docetaxel với liều trên 200 mg, cần thể tích dung dịch tiêm truyền lớn hơn để không vượt quá nồng độ sau cùng 0,74 mg/ml.
• Trộn kỹ dung dịch bằng cách xoay vòng nhẹ.
• Cũng như các thuốc tiêm khác, cần kiểm tra bằng mắt để phát hiện tiểu phân lạ hoặc sự biến màu của dung dịch trước khi sử dụng. Loại bỏ nếu dung dịch không trong suốt hoặc có vẩn.

Dung dịch docetaxel cần được truyền tĩnh mạch trong 1 giờ trong điều kiện nhiệt độ phòng (dưới 25C) và ảnh sáng bình thường.

Độ ổn định

Dung dịch docetaxel ở dạng dung dịch pha loãng sau cùng cho tiêm truyền nếu bảo quản ở nhiệt độ từ 2°C đến 25°C (36°F và 77°F) ổn định trong 4 giờ (trong dung dịch NaCI 0,9% hoặc Gluco 5%) nên cần phải sử dụng trong vòng 4 giờ (bao gồm cả 1 giờ truyền thuốc).

- Liều dùng

Đối với tất cả các chỉ định, có thể phải chỉnh liều để hạn chế độc tính của thuốc. Cần sử dụng thuốc trong các cơ sở có đủ trang thiết bị để kiểm soát các biến chứng có thể xảy ra (ví dụ như phản vệ).

Ung thư vú

• Ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với phác đồ hóa trị trước đó; liều khuyến cáo của docetaxel là 60 mg/m² đến 100 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, cách mỗi 3 tuần.
• Hóa trị hỗ trợ cho ung thư vú, dương tính hạch, có thể phẫu thuật, liều khuyến cáo của docetaxel là 75 mg/m² truyền trong 1 giờ, sau khi truyền doxorubicin 50 mg/m² và cyclophosphamid 500 mg/m², cách mỗi 3 tuần và thực hiện 6 chu kỳ. Có thể dự phòng bằng G-CSF để làm giảm độc tính trên huyết học.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

• Sử dụng cho bệnh nhân sau khi thất bại với phác đồ hóa trị chứa dẫn chất platin, docetaxel được chỉ định đơn trị ở liều 75 mg/m² đến 100 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, cách mỗi 3 tuần.
• Đối với bệnh nhân chưa được hóa trị, docetaxel được phối hợp với cisplatin. Liều khuyến cáo của docetaxel là 75 mg/m² truyền trong vòng 1 giờ, theo ngay sau đó là cisplatin 75 mg/m² trong 30 – 60 phút, cách mỗi 3 tuần.

Ung thư tuyến tiền liệt

• Đối với ung thư tuyến tiền liệt di căn đề kháng với hormon, liều khuyến cáo của docetaxel là 75 mg/m² truyền trong 1 giờ, cách mỗi 3 tuần. Prednison 5 mg uống 2 lần mỗi ngày được chỉ định liên tục.

Ung thư dạ dày dạng biểu mô - tuyến

• Đối với ung thư dạ dày dạng biểu mô - tuyến, liều khuyến cáo của docetaxel là 75 mg/m² truyền trong 1 giờ, sau đó truyền cisplatin 75 mg/m² truyền 1 - 3 giờ (cả 2 đều vào ngày 1), theo sau đó là fluorouracil 750 mg/m² mỗi ngày truyền liên tục trong 24 giờ trong 5 ngày, bắt đầu truyền khi kết thúc truyền cisplatin. Trị liệu lặp lại mỗi 3 tuần. Bệnh nhân cần được dự phòng trước bằng các thuốc chống nôn và bổ sung nước thích hợp khi truyền cisplatin.

Ung thư đầu và cổ

• Bệnh nhân phải được dự phòng trước bằng các thuốc chống nôn và bổ sung nước (trước và sau khi sử dụng cisplatin). Cũng cần phải dự phòng nhiễm trùng do giảm bạch cầu.

- Hóa trị cảm ứng sau đó là xạ trị

Đối với hóa trị cảm ứng cho bệnh nhân ung thư tế bào vảy ở đầu và cổ tiến triển tại chỗ, không thể phẫu thuật, liều khuyến cáo của docetaxel là 75 mg/m² truyền trong 1 giờ, sau đó truyền cisplatin 75 mg/m² trong 1 giờ, vào ngày 1, sau đó truyền fluorouracil liên tục ở liều 750 mg/m² mỗi ngày trong 5 ngày. Phác đồ này được lặp lại mỗi 3 tuần và thực hiện 4 chu kỳ. Sau khi hóa trị, bệnh nhân sẽ được xạ trị.

- Hóa trị cảm ứng sau đó là hóa - xạ trị

Đối với hóa trị cảm ứng cho các bệnh nhân ung thư tế bào vảy ở đầu và có tiến triển tại chỗ (không thể bóc tách, phẫu thuật khó trị khỏi hoặc phải bảo tồn cơ quan), liều khuyến cáo của docetaxel là 75 mg/m² truyền trong vòng 1 giờ vào ngày 1, sau đó truyền cisplatin 100 mg/m² truyền trong 30 phút đến 3 giờ, sau đó là fluorouracil 1.000 mg/m²/ngày truyền liên tục từ ngày 1 đến ngày 4. Sau khi hóa trị, bệnh nhân sẽ được hóa - xạ trị.

Các thuốc dự phòng

Cần dự phòng trước cho tất cả bệnh nhân bằng corticosteroid uống chẳng hạn như dexamethason 16 mg mỗi ngày (8 mg x 2 lần/ngày) trong 3 ngày, uống trước 1 ngày trước khi truyền docetaxel để làm giảm tần suất và mức độ ứ dịch và phản ứng quá mẫn.

Đối với ung thư tuyến tiền liệt đề kháng với hormon, sử dụng cùng với prednison, liều khuyến cáo của thuốc dự phòng dexamethason 8 mg uống vào các thời điểm 12 giờ, 3 giờ và 1 giờ trước khi truyền docetaxel.

Điều chỉnh liều trong quá trình trị liệu.

Ung thư vú

Bệnh nhân khởi đầu ở liều 100 mg/m² và bệnh nhân có sốt do giảm bạch cầu hoặc số lượng bạch cầu trung tính < 500/mm³ trong hơn 1 tuần, hoặc có phản ứng ở da tích lũy hoặc nghiêm trọng xảy ra trong quá trình trị liệu bằng docetaxel, khi đó chỉnh liều docetaxel từ 100 mg/m² đến 75 mg/m². Nếu những phản ứng này ở bệnh nhân vẫn tiếp tục, giảm liều từ 75 mg/m² xuống 55 mg/m² hoặc phải ngưng điều trị. Ngược lại, bệnh nhân bắt đầu liều là 60 mg/m² và không có sốt do giảm bạch cầu, không có số lượng bạch cầu trung tính < 500/mm² trong hơn 1 tuần, không có phản ứng ở da tích lũy hoặc nghiêm trọng, không có bệnh thần kinh ngoại biên nghiêm trọng xảy ra trong quá trình trị liệu bằng docetaxel, các bệnh nhân này có thể dung nạp được liều cao hơn. Bệnh nhân có bệnh thần kinh ngoại biên ≥ độ 3 cần phải ngưng trị liệu bằng docetaxel.

Trị liệu phối hợp với docetaxel trong hóa trị hỗ trợ ung thư vú

Docetaxel phối hợp với doxorubicin và cyclophosphamid chỉ nên chỉ định khi số lượng bạch cầu trung tính > 1.500/mm³. Bệnh nhân có biểu hiện sốt do giảm bạch cầu cần được chỉ định G-CSF cho tất cả các chu kỳ tiếp theo. Bệnh nhân tiếp tục có biểu hiện này cần được duy trì G-CSF và cần giảm liều docetaxel xuống 60 mg/m². Bệnh nhân có biểu hiện phản ứng tích lũy hay nghiêm trọng trên da hoặc các dấu hiệu/triệu chứng thần kinh cảm giác ở mức độ nhẹ xảy ra trong quá trình trị liệu bằng docetaxel, cần giảm liều docetaxel từ 75 xuống 60 mg/m². Nếu bệnh nhân tiếp tục có những biểu hiện này ở liều 60 mg/m², cần ngưng điều trị.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

• Đơn trị liệu bằng docetaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ sau khi thất bại với phác đồ chứa dẫn chất platin

Bệnh nhân khởi đầu ở liều 75 mg/m² và bệnh nhân có sốt do giảm bạch cầu, hoặc số lượng bạch cầu trung tính < 500/mm³ trong hơn 1 tuần, hoặc có phản ứng ở da tích lũy hoặc nghiêm trọng, hoặc các độc tính không thuộc huyết học khác ở độ 3/4, xảy ra trong quá trình trị liệu bằng docetaxel, cần tạm ngưng trị liệu cho đến khi các độc tính giảm hết và khởi đầu lại ở liều 55 mg/m². Các bệnh nhân có bệnh thần kinh ngoại biên ≥ độ 3 cần ngưng trị liệu bằng docetaxel.

• Trị liệu phối hợp docetaxel trong ung thư phổi không tế bào nhỏ cho bệnh nhân chưa được hóa trị

Bệnh nhân khởi đầu ở liều 75 mg/m² phối hợp với cisplatin và bệnh nhân có giảm tiểu cầu đến mức thấp nhất trong chu kỳ trước là < 25.000/mm², bệnh nhân có sốt do giảm bạch cầu và bệnh nhân có các độc tính không thuộc huyết học khác ở mức độ nghiêm trọng, cần giảm liều docetaxel trong chu kỳ kế tiếp xuống 65 mg/m². Ở các bệnh nhân cần giảm liều hơn nữa, có thể giảm xuống còn 50 mg/m².

Ung thư tuyến tiền liệt

• Trị liệu phối hợp với docetaxel đối với ung thư tuyến tiền liệt di căn đề kháng hormon

Docetaxel chỉ nên được sử dụng khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1.500/mm³. Bệnh nhân có sốt do giảm bạch cầu, hoặc số lượng bạch cầu trung tính < 500/mm³ trong hơn 1 tuần, hoặc có phản ứng ở da tích lũy hoặc nghiêm trọng, hoặc có các dấu hiệu/triệu chứng thần kinh cảm giác ở mức độ nhẹ, xảy ra trong quá trình trị liệu bằng docetaxel, nên giảm liều docetaxel từ 75 mg/m² xuống còn 60 mg/m². Nếu bệnh nhân tiếp tục có những phản ứng này, cần ngưng trị liệu bằng docetaxel.

Ung thư dạ dày hay ung thư ở đầu và cổ

• Docetaxel phối hợp với cisplatin và fluorouracil trong ung thư dạ dày hoặc ung thư ở đầu và cổ

Bệnh nhân được điều trị bằng phối hợp docetaxel với cisplatin và fluorouracil cần được uống thuốc dự phòng chống nôn và bổ sung nước thích hợp theo những khuyến cáo hiện hành. Trong các nghiên cứu, việc sử dụng G-CSF được bắt đầu ở chu kỳ 2 và các chu kỳ tiếp theo trong trường hợp có sốt do giảm bạch cầu trung tính hoặc có nhiễm trùng hoặc giảm bạch cầu trung tính kéo dài trên 7 ngày. Nếu có xảy ra đợt sốt do giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính kéo dài hoặc nhiễm trùng do giảm bạch cầu mặc dù đã sử dụng G-CSF, cần giảm liều docetaxel từ 75 mg/m² xuống còn 60 mg/m². Nếu có các đợt giảm bạch cầu gây biến chứng tiếp theo xảy ra, cần giảm liều docetaxel từ 60 mg/m² xuống còn 45 mg/m². Trong trường hợp có giảm tiểu cầu độ 4, giảm liều docetaxel từ 75 mg/m² xuống 60 mg/m². Không nên điều trị cho bệnh nhân ở chu kỳ tiếp theo nếu số lượng bạch cầu trung tính chưa hồi phục ở mức > 1.500/mm³ và số lượng tiểu cầu > 100.000/mm³. Ngưng trị liệu nếu vẫn còn những độc tính này.

Điều chỉnh liều theo khuyến cáo đối với độc tính trên tiêu hóa ở những bệnh nhân được điều trị bằng docetaxel phối hợp với cisplatin và fluorouracil được trình bày ở bảng 1.

Bảng 1: Điều chỉnh liều theo khuyến cáo đối với độc tính trên tiêu hóa ở những bệnh nhân được điều trị bằng docetaxel phối hợp với cisplatin và fluorouracil

Rối loạn chức năng gan:

Trong trường hợp AST/ALT > 2,5 đến ≤ 5 lần ngưỡng bình thường trên, cần giảm 20% liều docetaxel đang sử dụng. Trong trường hợp AST/ALT > 5 lần ngưỡng bình thường trên, cần ngưng sử dụng docetaxel. Điều chỉnh liều đối với cisplatin và fluorouracil trong ung thư dạ dày được thực hiện như sau:

Thay đổi liều cisplatin hoặc trì hoãn liều

Bệnh thần kinh ngoại biên: Cần thăm khám về thần kinh trước khi trị liệu và tối thiểu mỗi 2 chu kỳ và khi kết thúc trị liệu. Trong trường hợp có biểu hiện các dấu hiệu/triệu chứng của thần kinh, cần thực hiện thăm khám thần kinh thường xuyên hơn và chỉnh liều theo mức độ độc tính của NCIC – CTC:

• Độ 2: Giảm liều cisplatin 20%
• Độ 3: Ngưng trị liệu

Độc tính trên tai: Ngưng trị liệu nếu độc tính xảy ra ở độ 3

Độc tính trên thận: Trong trường hợp có tăng creatinin huyết thanh ≥ độ 2 (> 1,5 lần giá trị bình thường) mặc dù đã bù đủ nước, cần xác định CrCl trước mỗi chu kỳ và chỉnh liều theo hướng dẫn trong Bảng 2:

Bảng 2: Giảm liều căn cứ trên độ thanh thải Creatinin

CrCl = Độ thanh thải creatinin

Điều chỉnh liều fluorouracil và trì hoãn trị liệu:

Đối với tiêu chảy và viêm dạ dày, xem Bảng 1

Trong trường hợp có độc tính từ độ 2 trở lên ở bàn tay – bàn chân, cần ngưng sử dụng fluorouracil cho đến khi hồi phục. Giảm 20% liều fluorouracil.

Đối với các độc tính khác trên độ 3, ngoại trừ rụng tóc và thiếu máu, cần trì hoãn hóa trị (tối đa 2 tuần so với ngày dự định) cho đến khi độc tính giảm bớt và ở mức ≤ 1 và bắt đầu truyền lại thuốc nếu thích hợp.

Trị liệu phối hợp với thuốc ức chế mạnh CYP3A4:

Tránh sử dụng đồng thời thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin và voriconazol). Chưa có dữ liệu lâm sàng về điều chỉnh liều ở các bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4. Dựa trên ngoại suy từ dược động học của ketoconazol trên 7 bệnh nhân, cần cân nhắc giảm 50% liều docetaxel nếu bệnh nhân cần sử dụng đồng thời thuốc ức chế mạnh CYP3A4.

- Quá liều

Hiện chưa có thuốc giải độc docetaxel khi có quá liều xảy ra. Trong trường hợp quá liều, cần đưa bệnh nhân vào khoa chăm sóc đặc biệt để theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu sống còn. Tiên lượng các biến chứng của quá liều, bao gồm: Suy tủy xương, độc tính thần kinh ngoại biên và viêm niêm mạc. Cần điều trị cho bệnh nhân G-CSF càng sớm càng tốt sau khi phát hiện quá liều. Các biện pháp kiểm soát triệu chứng khác cần được thực hiện một cách hợp lý.

Trong 2 ca được báo cáo quá liều, 1 bệnh nhân sử dụng docetaxel với liều 150 mg/m² và bệnh nhân khác sử dụng liều 200 mg/m² truyền trong 1 giờ. Cả 2 bệnh nhân đều bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, suy nhược nhẹ, phản ứng ở da và dị cảm nhẹ và hồi phục mà không để lại biến cố gì.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với docetaxel hay polysorbat 80 hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào.
• Bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính < 1.500/mm³.
• Bệnh nhân suy gan nặng.
• Chống chỉ định cho các thuốc khác cũng được áp dụng khi phối hợp với docetaxel.

5. Tác dụng phụ

Các tác động bất lợi nghiêm trọng của docetaxel gồm:

•       Độc tính gây tử vong.
•       Độc tính trên gan.
•       Giảm bạch cầu trung tính.
•       Quá mẫn.
•       Ứ dịch.

Các tác động bất lợi thường gặp trên tất cả các chỉ định của docetaxel là nhiễm trùng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, sốt do giảm bạch cầu, quá mẫn, giảm tiểu cầu, bệnh thần kinh, rối loạn vị giác, khó thở, táo bón, chán ăn, bất thường ở móng, ứ dịch, suy nhược, đau, buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, viêm niêm mạc, rụng tóc, phản ứng trên da và đau cơ. Tần suất thay đổi tùy thuộc vào chỉ định.

Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành

Các tác động bất lợi sau được xác định từ các thử nghiệm lâm sàng và/hoặc các theo dõi sau khi thuốc lưu hành. Do các báo cáo này được ghi nhận từ các nhóm dân số không biết kích cỡ, vì thế không thể ước tính chính xác về tần suất.

• Trên toàn bộ cơ thể: Đau lan tỏa, đau ngực, hiện tượng viêm cấp do xạ trị.
• Tim - mạch: Rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch sâu, bất thường điện tâm đồ, viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch phổi, ngất, nhanh nhịp tim, nhồi máu cơ tim.
• Da: Rất hiếm có trường hợp lupus ban đỏ ở da và hiếm có trường hợp phồng rộp như ban đỏ nhiều dạng, hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử biểu bì gây độc. Trong một vài trường hợp, nhiều yếu tố có thể góp phần vào sự phát triển của những biến cố này. Hội chứng tay - chân nghiêm trọng đã được ghi nhận.
• Tiêu hóa: Đau bụng, chán ăn, táo bón, loét tá tràng, viêm thực quản, xuất huyết tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa, viêm đại tràng thiếu máu, viêm đại tràng, tắc đường tiêu hóa, tắc ruột, viêm đại tràng - ruột do giảm bạch cầu trung tính và mất nước do hậu quả trên các biến cố tiêu hóa đã được ghi nhận.
• Huyết học: Các cơn xuất huyết rải rác do đông máu nội mạch, thường liên quan đến nhiễm trùng hoặc suy đa cơ quan đã được ghi nhận. Các trường hợp bệnh bạch cầu dòng tủy cấp và hội chứng loạn sản tủy đã được báo cáo có liên quan đến docetaxel khi sử dụng phối hợp với các thuốc hóa trị và/hoặc xạ trị khác.
• Phản ứng quá mẫn: Hiếm có trường hợp có sốc phản vệ. Rất hiếm khi các trường hợp này dẫn đến tử vong ở những bệnh nhân có sử dụng thuốc dự phòng trước.
• Gan: Hiếm có trường hợp gây viêm gan, đôi khi tử vong ở các bệnh nhân có bệnh gan trước đó.
• Thần kinh: Nhầm lẫn, hiếm có trường hợp động kinh hay mất ý thức thoảng qua, đôi khi xảy ra trong khi đang truyền thuốc.
• Viêm kết mạc, chảy nước mắt kèm hay không kèm theo viêm kết mạc. Chảy nước mắt quá độ có thể do tắc nghẽn tuyến lệ. Hiếm có trường hợp rối loạn thị giác thoáng qua (lóa mắt, thấy lóa, ám điểm) thường xảy ra trong khi truyền thuốc và liên quan đến phản ứng quá mẫn. Những biến cố này thường hồi phục khi ngưng truyền thuốc. Ghi nhận một số ca phù hoàng điểm (CMI) ở bệnh nhân điều trị với docetaxel.
• Thính lực: Hiếm có trường hợp có độc tính trên tai, rối loạn thính lực có xảy ra và bao gồm cả những trường hợp có liên quan đến các thuốc gây độc tính trên tai khác.
• Hô hấp: Khó thở, phù phổi cấp, hội chứng suy hô hấp cấp, bệnh phổi kẽ, viêm phổi kẽ, suy hô hấp, và xơ phổi hiếm khi xảy ra và có thể gây tử vong. Hiếm có trường hợp viêm phổi do xạ trị ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp xạ trị.
• Thận: Thiểu năng thận và suy thận đã được báo cáo, phần lớn các trường hợp này có liên quan với việc sử dụng đồng thời các thuốc gây độc tính trên thận.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Các trường hợp hạ natri máu đã được báo cáo.

7. Dược lý 

- Dược lực học

Cơ chế tác động

Docetaxel là thuốc kháng ung thư tác động bằng cách ngăn chặn sự hình thành hệ thống vi quản tế bào cần thiết cho chức năng gián phân và gian phân. Docetaxel gần vào tubulin dạng tự do và làm tăng sự gắn kết của tubulin vào hệ thống vi quản bền vững, đồng thời ngăn chặn sự phân ly. Điều này dẫn đến sự tạo thành bó vi quản không có chức năng như bình thường và làm bền vững vi quản, vì thế ngăn chặn quá trình gián phân của tế bào. Sự gắn kết của docetaxel với vi quản không làm thay đổi số lượng tấm sợi nguyên bào trong vi quản kết nối, một đặc điểm khác với phần lớn các thuốc khác gây độc tính trên thoi vô sắc hiện đang sử dụng trên lâm sàng.

- Dược động học

Hấp thu: Dược động học của docetaxel được đánh giá trên các bệnh nhân ung thư sau khi sử dụng liều từ 20 mg/m² đến 115 mg/m² trong các nghiên cứu pha 1. Diện tích dưới đường cong (AUC) tỷ lệ với liều lượng ở khoảng liều từ 70 mg/m² đến 115 mg/m² với thời gian truyền từ 1 - 2 giờ. Dược động học của docetaxel phù hợp với mô hình dược động 3 ngăn với T_1/2 của các pha a, ß và y lần lượt là 4 phút, 36 phút và 11,1 giờ. Tổng thanh thải trung bình là 21 L/giờ/m².

Phân bố: Nồng độ thuốc giảm nhanh thể hiện sự phân bố chủ yếu ở khoang ngoại biên và ở pha cuối, một phần do sự thải xuất tương đối chậm của docetaxel từ khoang ngoại biên. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là 113 lít. Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng docetaxel gắn với protein khoảng 94%, chủ yếu là gắn với α₁-acid glycoprotein, albumin và lipoprotein. Sự gắn kết với protein huyết tương in vitro là khoảng 97% đo được trên 3 bệnh nhân ung thư. Dexamethason không ảnh hưởng đến sự gắn kết với protein của docetaxel.

Chuyển hóa: Các nghiên cứu về tương tác thuốc in vitro cho thấy docetaxel được chuyển hóa bởi CYP3A4 và sự chuyển hóa có thế bị tác động bởi các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế P450 3A4 hoặc các thuốc khác cũng được chuyển hóa bởi P450 3A4.

Thải trừ: C-docetaxel được tiến hành nghiên cứu trên 3 bệnh nhân ung thư. Docetaxel được thải trừ qua cả phân lẫn nước tiểu sau khi được oxy hóa nhóm ester tert-butyl, tuy nhiên đường thải trừ chính vẫn là qua phân. Trong vòng 7 ngày, sự thải trừ qua phân là 75% và nước tiểu chiếm khoảng 6%. 80% hợp chất có hoạt tính phóng xạ được khôi phục trong phân trong vòng 48 giờ đầu, gồm 1 chất chuyển hóa chính và 3 chất chuyển hóa phụ và một phần nhỏ (dưới 8%) dạng không chuyển hóa.

Ảnh hưởng của tuổi tác: Một phân tích dược động trên nhóm dân số bệnh nhân được tiến hành sau khi sử dụng docetaxel liều 100 mg/m² để điều trị cho 535 bệnh nhân. Các thông số dược động được ước tính từ phân tích này gần tương tự với thông số dược động thu được trong các nghiên cứu pha 1. Dược động học của docetaxel không bị ảnh hưởng bởi độ tuổi.

Ảnh hưởng của giới tính: Phân tích dược động trên nhóm dân số bệnh nhân nói trên cho thấy dược động học của docetaxel không bị ảnh hưởng bởi giới tính.

Suy gan: Phân tích dược động trên nhóm dân số bệnh nhân nói trên cho thấy bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình (AST và/hoặc ALT > 1,5 lần ngưỡng bình thường trên kèm theo alkalin phosphatase > 2,5 lần ngưỡng bình thường trên) tổng thanh thải thuốc khỏi cơ thế giảm trung bình 27%, vì thể làm tăng AUC 38%. Tuy nhiên sự gia tăng này, kể cả ở mức cao nhất, cũng không cần phải điều chỉnh liều lượng. Không nên sử dụng docetaxel ở những bệnh nhân có bất thường về transaminase và cả alkalin phosphatase. Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng docetaxel ở bệnh nhân suy gan nặng.

Ảnh hưởng của chủng tộc: Tổng thanh thải trung bình ở người Nhật khi sử dụng liều từ 10 mg/m² đến 90 mg/m² tương tự với người Châu Âu/Mỹ khi sử dụng liều 100 mg/m², điều này cho thấy rằng không có sự khác biệt có ý nghĩa trong thanh thải docetaxel giữa 2 nhóm dân số bệnh nhân trên.

Ảnh hưởng của ketoconazol: Ảnh hưởng của ketoconazol (một thuốc ức chế mạnh CYP3A4) trên dược động học của docetaxel được nghiên cứu ở 7 bệnh nhân ung thư. Trong một nghiên cứu chéo với khoảng cách truyền thuốc cách mỗi 3 tuần, bệnh nhận được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng docetaxel đơn trị (100 mg/m² tiêm truyền tĩnh mạch) hoặc vào nhóm sử dụng docetaxel (10 mg/m² truyền tĩnh mạch) phối hợp với ketoconazol (200 mg, uống 1 lần mỗi ngày trong 3 ngày). Kết quả của nghiên cứu này cho thấy rằng AUC trung bình (bình thường hóa theo liều của docetaxel) tăng 2,2 lần và sự thanh thải thuốc giảm 49% khi docetaxel được sử dụng chung với ketoconazol.

Ảnh hưởng của trị liệu phối hợp:

Dexamethason: Tổng thanh thải của docetaxel không thay đổi ở bệnh nhân được sử dụng thuốc dự phòng dexamethason trước đó.

Cisplatin: Sự thanh thải của docetaxel khi trị liệu phối hợp với cisplatin tương tự như sử dụng docetaxel đơn trị. Dược động học của cisplatin khi trị liệu phối hợp với docetaxel tương tự như khi sử dụng cisplatin đơn trị.

Cisplatin và fluorouracil: Sử dụng phối hợp docetaxel, cisplatin và fluorouracil ở 12 bệnh nhân có khối u rắn không ảnh hưởng đến dược động học của từng thuốc riêng biệt.

Prednison: Một phân tích dược động học theo dân số, trên các dữ liệu huyết tương của 40 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn đề kháng với hormon cho thấy rằng sự thanh thải của docetaxel khi sử dụng phối hợp với prednison tương tự như khi sử dụng docetaxel đơn tri.

Cyclophosphamid và doxorubicin: Một nghiên cứu tiến hành trên 30 bệnh nhân ung thư vú tiến triển nhắm xác định tương tác thuốc giữa docetaxel (75 mg/m²), doxorubicin (50 mg/m²) và cyclophosphamid (500 mg/m²) khi sử dụng phối hợp. Việc sử dụng docetaxel không ảnh hưởng đến dược động học của doxorubicin và cyclophosphamid khi 3 thuốc được sử dụng phối hợp so với phối hợp chỉ có doxorubicin và cyclophosphamid. Ngoài ra, doxorubicin và cyclophosphamid không ảnh hưởng đến sự thanh thải khỏi huyết tương của docetaxel khi 3 thuốc được sử dụng phối hợp so với dữ liệu sử dụng docetaxel đơn trị.

8. Thông tin thêm 

- Bảo quản

• Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C.
• Bảo quản thuốc trong bao bì gốc để tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói

Hộp 1 chai 6 ml.

- Hạn dùng

24 tháng từ ngày sản xuất.

Sau khi mở lọ thuốc

• Mỗi lọ chỉ sử dụng 1 lần và nên sử dụng ngay sau khi mở.

Khi pha vào túi truyền

• Quá trình pha thuốc/ pha loãng cần phải được tiến hành trong điều kiện vô trùng có kiểm soát và các sản phẩm nên được sử dụng ngay.
• Sau khi được pha vào túi dịch truyền theo hướng dẫn, các dung dịch chứa docetaxel ổn định trong 6 giờ nếu được bảo quản dưới 25°C. Nên sử dụng thuốc trong vòng 6 giờ (bao gồm cả thời gian truyền tĩnh mạch trong 1 giờ).
• Dung dịch truyền docetaxel bão hòa, do đó có thể kết tinh qua thời gian. Nếu tinh thể xuất hiện, không sử dụng mà loại bỏ dung dịch.

- Nhà sản xuất

Fresenius Kabi Oncology Ltd.