Dung dịch tiêm Gemcitabin "Ebewe" 200mg/20ml điều trị ung thư bàng quang chai 20ml

1. Thành phần

Mỗi lọ dung dịch đậm đặc pha dung dịch tiêm truyền Gemcitabine “Ebewe” 200mg/20ml có chứa những thành phần chính như là:

• Gemcitabine hydroclorid 11.39mg (tương ứng 10mg gemcitabine).
• Tá dược: natri axetat trihydrat và natri hydroxyd, nước cất pha tiêm.

2. Công dụng (Chỉ định)

Thuốc Gemcitabine “Ebewe” 200mg/20ml được chỉ định: 

• Gemcitabin dùng điều trị ung thư bàng quang tiến triển tại chỗ hoặc di căn, phối hợp với cisplatin.
• Gemcitabin dùng điều trị ung thư tuyến tụy tiến triển tại chỗ hoặc di căn.
• Phối hợp với cisplatin, gemcitabin là điều trị đầu tay cho các bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn. Gemcitabin đơn trị liệu có thể cân nhắc dùng cho bệnh nhân cao tuổi hoặc cho bệnh nhân giai đoạn 2.
• Phối hợp với carboplatin, dùng gemcitabin điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển tại chỗ hoặc di căn, ở người bệnh tái phát sau một khoảng thời gian không thấy bệnh trở lại ít nhất 6 tháng sau khi điều trị ban đầu với các platin.
• Phối hợp với paclitaxel, dùng gemcitabin điều trị ung thư vú không thể cắt bỏ bị tái phát tại chỗ hoặc di căn mà đã tái phát sau khi hoá trị liệu bổ trợ/mới bổ trợ. Hoá trị liệu trước đó cần bao gồm một anthracyclin trừ khi lâm sàng có chống chỉ định.

Sản phẩm đã được Cục Dược – Bộ Y tế cấp phép dưới dạng thuốc kê đơn, chỉ bán theo đơn của bác sỹ. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bác sĩ. Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Để xa tầm tay trẻ em.

3. Cách dùng - Liều dùng

Cách sử dụng:

• Thuốc được dùng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch.
• Gemcitabin dung nạp tốt trong khi truyền và người bệnh có thể đi lại được (không phải nằm).
• Trong trường hợp truyền ra ngoài mạch, phải ngừng truyền ngay lập tức và bắt đầu truyền lại vào tĩnh mạch khác.
• Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ sau khi truyền thuốc.

về hướng dẫn pha loãng, xem “Thận trọng đặc biệt khi sử dụng và thao tác”.

Liều dùng:

Liều lượng khuyến cáo:

- Ung thư bàng quang

Phối hợp thuốc:

Liều khuyến cáo gemcitabin là 1000 mg/m2, truyền trong 30 phút. Dùng liều vào các ngày 1, 8 và 15 của mỗi chu kỳ 28 ngày, phối hợp với cisplatin. Liều khuyến cáo cisplatin là 70 mg/m2 vào ngày 1 sau khi dùng gemcitabin hoặc vào ngày 2 của mỗi chu kỳ 28 ngày. Chu kỳ 4 tuần đó sẽ được nhắc lại. Sự giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong mỗi chu kỳ được áp dụng dựa vào mức độ gây độc cho bệnh nhân.

- Ung thư tuỵ

Liều khuyến cáo gemcitabin là 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, liều này được nhắc lại mỗi tuần 1 lần trong vòng 7 tuần, tiếp theo là nghỉ 1 tuần. Dùng tiếp liều này mỗi tuần 1 lần trong 3 tuần, rồi ngưng 1 tuần. Cứ như thế lặp lại chu kỳ 4 tuần này. Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong mỗi chu kỳ dựa vào mức độ gây độc cho bệnh nhân.

- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Đơn trị liệu:

Liều khuyến cáo gemcitabin là 1000 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Liều này có thể nhắc lại mỗi tuần một lần, trong 3 tuần liền, tiếp theo là thời kỳ nghỉ ngơi 1 tuần. Sau đó lặp lại chu kỳ 4 tuần này. Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong chu kỳ căn cứ vào mức độ độc của thuốc với bệnh nhân.

Phối hợp trị liệu:

Liều gemcitabin khuyến cáo là 1250 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ điều trị (21 ngày). Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong chu kỳ dựa vào mức độ độc của thuốc đối với bệnh nhân. Cisplatin được dùng với các liều 75 – 100 mg/m2, một lần trong mỗi 3 tuần.

- Ung thư vú

Phối hợp trị liệu:

• Phối hợp gemcitabin với paclitaxel được khuyến cáo dùng paclitaxel (175 mg/m2) dùng vào ngày 1 khoảng trên 3 giờ truyền tĩnh mạch, tiếp theo là gemcitabin (1250 mg/m2) truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ 21 ngày.
• Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ căn cứ vào mức độ độc của thuốc đối với bệnh nhân.
• Bệnh nhân cần có số lượng tuyệt đối bạch cầu hạt ít nhất là 1,5x 10⁹/lít trước khi phối hợp gemcitabin + paclitaxel.

- Ung thư buồng trứng

Phối hợp trị liệu:

Phối hợp gemcitabin + carboplatin được khuyến cáo dùng gemcitabin 1000 mg/m2 dùng trong các ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ 21 ngày, truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Sau gemcitabin, dùng carboplatin vào ngày 1 phù hợp với AUC mục tiêu trong huyết tương là 4,0 mg/ml/phút. Có thể giảm liều cho mỗi chu kỳ và trong chu kỳ căn cứ vào mức độ độc của thuốc với bệnh nhân.

Theo dõi độc tính và thay đổi liều lượng do độc tính.

Thay đổi liều do độc tính không phải huyết học

Cần tiến hành kiểm tra định kỳ và đánh giá chức năng gan thận để phát hiện độc tính không phải huyết học. Sự giảm liều cho mỗi chu kỳ hoặc trong chu kỳ có thể thực hiện dựa vào mức độ độc của thuốc với bệnh nhân. Nói chung, với độc tính không huyết học nghiêm trọng (mức 3 hoặc 4), ngoại trừ buồn nôn/nôn, cần ngừng dùng gemcitabin hoặc giảm liều tùy theo sự đánh giá của bác sỹ điều trị. Cần ngừng dùng cho tới khi độc tính được giải quyết.

Thay đổi liều lượng do độc tính về huyết học

Khởi đầu của chu kỳ: Với mọi chỉ định, phải theo dõi bệnh nhân trước mỗi lần dùng về số lượng tiểu cầu và bạch cầu hạt. Các bệnh nhân cần có số lượng tuyệt đối bạch cầu hạt ít nhất là 1,5 x 10⁹/lít và lượng tiểu cầu là 100 X 10⁹/lít trước khi bắt đầu vào chu kỳ.

Trong chu kỳ: Những thay đổi về liều lượng gemcitabin trong một chu kỳ được tiến hành theo các bảng dưới đây:

Bảng 1: Thay đổi liều gemcitabin trong chu kỳ điều trị ung thư bàng quang, NSCLC (ung thư phổi không phải tế bào nhỏ) và ung thư tụy, dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với cisplatin.

* Trong trường hợp ngừng thuốc không được bắt đầu điều trị lại trong giữa chu kỳ trước khi số lượng tuyệt đối của bạch cầu hạt đạt ít nhất 0,5 x 10⁹/lít và lượng tiểu cầu đạt 50 x 10⁹/lít.

Bảng 2 Thay đổi liều gemcitabin trong chu kỳ điều trị ung thư vú, phối hợp với paclitaxel:

* Trong trường hợp ngừng thuốc không được bắt đầu điều trị lại trong giữa chu kỳ. Chỉ bắt đầu điều trị vào ngày 1 của chu kỳ tiếp theo khi lượng tuyệt đối của bạch cầu hạt đạt ít nhất 1,5 x 10⁹/lít và lượng tiểu cầu đạt 100 x 10⁹/lít.

Bảng 3: Thay đổi liều gemcitabin trong một chu kỳ điều trị ung thư buồng trứng, phối hợp với carboplatin:

* Trong trường hợp ngừng thuốc không được bắt đầu điều trị lại trong giữa chu kỳ. Chỉ bắt đầu điều trị vào ngày 1 của chu kỳ tiếp theo một khi lượng tuyệt đối bạch cầu hạt đạt ít nhất 1,5 x 10⁹/lít và lượng tiểu cầu đạt 100 x 10⁹/lít.

Những thay đổi về liều lượng do độc tính về huyết học trong các chu kỳ tiếp sau và cho mọi chỉ định.

Liều lượng của gemcitabin cần giảm 75% liều khởi đầu của chu kỳ đầu tiên, trong trường hợp có các độc tính sau đây về huyết học:

• Số lượng tuyệt đối về bạch cầu hạt < 0,5 x 10⁹/lít có trên 5 ngày.
• Số lượng tuyệt đối về bạch cầu hạt < 0,1 x 10⁹/lít có trên 3 ngày.
• Suy giảm bạch cầu trung tính kèm có sốt.
• Tiểu cầu <25 x 10⁹/lít.
• Chu kỳ bị chậm lại trong hơn 1 tuần do có độc tính.

Các đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận hoặc suy gan

Cần thận trọng khi dùng gemcitabin cho bệnh nhân suy gan hoặc suy thận vì chưa đủ thông tin từ các nghiên cứu lâm sàng để cung cấp các khuyến cáo rõ rệt về liều lượng cho các đối tượng bệnh nhân này (xem “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc” và “Đặc tính dược động học”).

Người cao tuổi (>65 tuổi)

Gemcitabin dung nạp tốt ở bệnh nhân trên 65 tuổi. Không có bằng chứng để cho thấy cần điều chỉnh liều cho người cao tuổi khác với liều đã khuyến cáo cho mọi bệnh nhân (xem “Đặc tính dược động học”).

Với trẻ em (<18 tuổi)

Không khuyến cáo sử dụng gemcitabin cho trẻ em dưới 18 tuổi do chưa đủ dữ liệu về độ an toàn và hiệu lực.

- Quá liều

Chưa có thuốc giải độc khi dùng quá liều. Gemcitabin truyền tĩnh mạch trong 30 phút, dùng mỗi 2 tuần với các liều cao như 5700 mg/m2 cũng cho độc tính lâm sàng chấp nhận được. Nếu nghi có quá liều, cần theo dõi bệnh nhân bằng xét nghiệm máu thích hợp và có biện pháp điều trị hỗ trợ - khi cần.

4. Chống chỉ định

Để tránh gặp phải những phản ứng phụ không mong muốn thì những đối tượng không nên sử dụng:

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần của chế phẩm.

Thời kỳ mẹ cho con bú (xem mục “Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú”).

5. Tác dụng phụ

Trong quá trình sử dụng Gemcitabine “Ebewe” 200mg/20ml thì có thể sẽ gặp 1 số phản ứng phụ không mong muốn như sau:

• Những phản ứng có hại thường gặp nhất với gemcitabin bao gồm: buồn nôn có/không có kèm nôn, tăng transaminase gan (AST/ALT) và phosphatase kiềm, gặp ở khoảng 60% số bệnh nhân, protein niệu và huyết niệu gặp ở khoảng 50% số bệnh nhân; khó thở ở 10-40% số bệnh nhân (tỷ lệ cao nhất là ở bệnh nhân ung thư phổi); phát ban da dị ứng ở khoảng 25% số bệnh nhân và kèm ngứa ở 10% số bệnh nhân.
• Tần số và độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại chịu ảnh hưởng của liều dùng, tốc độ truyền và khoảng cách giữa các liều (xem “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”). Các phản ứng có hại hạn chế ỏ’ liều dùng là giảm tiểu cầu, giảm lượng bạch cầu và bạch cầu hạt (xem “Cách dùng, Liều dùng”).

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng:

Các tần số được định nghĩa như sau:

Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥ 1/100 tới < 1/10; ít gặp (≥1/1000 tới < 1/100); hiếm (≥ 1/10000 tới < 1/1000); rất hiếm (<1/10000).

Bảng dưới đây về tác dụng không mong muốn và các tần số là dựa vào các dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng. Trong mỗi nhóm tần số, lại chia các tác dụng không mong muốn theo thứ tự độ nghiêm trọng giảm dần.

Sử dụng phối hợp trong ung thư vú:

• Khi phối hợp gemcitabin với paclitaxel, có thấy tăng tần số các độc tính về huyết học mức độ 3 và 4, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, sự tăng các phản ứng có hại này không kèm theo tăng tần số các nhiễm khuẩn hoặc các hiện tượng huyết học.
• Khi phối hợp gemcitabin với paclitaxel, thấy mệt mỏi và sốt do giảm bạch cầu trung tính là các triệu chứng hay gặp hon. Mệt mỏi nhưng không kèm thiếu máu, thường qua khỏi sau chu kỳ điều trị đầu tiên.

Bảng 4: Tác dụng phụ mức độ 3 và mức độ 4 của paclitaxel so với khi phối hợp gemcitabin và paclitaxel

*Giảm bạch cầu trung tính độ 4 kéo dài > 7 ngày, gặp ở 12,6% số bệnh nhân trong nhóm hợp thuốc và chỉ gặp ở 5% số bệnh nhân trong nhóm chỉ dùng paclitaxel

Sử dụng phối hợp trong ung thư bàng quang:

Bảng 5: Tác dụng phụ mức độ 3 và mức độ 4 của MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) so với gemcitabine phối hợp với cisplatin.

Sử dụng phối hợp trong ung thư buồng trứng:

Bảng 6: Tác dụng phụ mức độ 3 và mức độ 4 của carboplatin so với gemcitabin phối hợp với carboplatin

Bệnh thần kinh cảm giác ở nhóm dùng thuốc phối hợp cũng hay gặp hơn so với ở nhóm chỉ dùng riêng carboplatin.

Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý - điều trị: thuốc chống ung thư, chất kháng chuyển hóa, chất tương tự pyrimidin

Mã ATC: L01BC05.

Hoạt tính độc tế bào trong nuôi cấy tế bào:

Gemcitabin có tác dụng độc tế bào đáng kể chống lại nhiều loại tế bào u nuôi cấy ở chuột và người. Thuốc có tác dụng trên pha đặc hiệu, như gemcitabin chủ yếu diệt tế bào đang ở pha tổng hợp ADN (pha S) và, trong một số điều kiện, phong bế được sự tiến triển của tế bào ở ranh giới hai pha Gl/S. In vitro, tác dụng độc tế bào của gemcitabin tùy thuộc vào cả nồng độ và thời gian.

Tác dụng chống II trong các mô hình tiền lâm sàng:

Trong các mô hình gây u trên động vật, tác dụng chống u của gemcitabin phụ thuộc vào cách dùng. Dùng gemcitabin hằng ngày cho thấy tỷ lệ chết cao ở động vật, nhưng có hoạt tính chống u tối thiểu. Tuy nhiên, nếu dùng gemcitabin mỗi 3 hay 4 ngày thì có thể dùng thuốc với liều không gây chết động vật mà lại có hoạt tính chống u trên diện rộng đối với các khối u ở chuột nhắt.

Cơ chế tác dụng:

Chuyển hóa trong tế bào và cơ chế tác dụng:

• Gemcitabin (dFdC) là chất kháng chuyển hoá nhóm pyrimidin, được chuyển hoá trong tế bào qua xúc tác của nucleosid kinase để cho các chất chuyển hoá có hoạt tính là diphosphat (dFdCDP) và triphosphat (dFdCTP) nucleosid. Tác dụng độc tế bào của gemcitabin là do dFdCDP và dFdCTP ức chế tổng hợp ADN. Trước hết, dFdCDP ức chế men ribonucleosid reductase, là men duy nhất chịu trách nhiệm xúc tác cho các phản ứng tạo các desoxynucleosid triphosphat (dCTP) cần cho tổng hợp ADN. dFdCDP ức chế được enzym này sẽ làm giảm nồng độ các desoxynucleosid nói chung và đặc biệt là ức chế được dCTP. Sau đó, dFdCTP tranh chấp được với dCTP để gắn vào ADN (tự hiệp đồng).
• Tương tự, một lượng nhỏ gemcitabin cũng có thể gắn vào RNA. Vì vậy sự giảm nồng độ trong tế bào của dCTP làm tăng sự gắn kết của dFdCTP vào ADN.
• AND - polymerase - epsilon không thể loại bỏ gemcitabin và sửa chữa các chuỗi ADN đang tổng hợp. Sau khi gemcitabin gắn vào ADN, một nucleotid phụ sẽ gắn vào chuỗi ADN. Sau khi gắn thêm nucleotid này, sẽ có ức chế hoàn toàn sự tổng hợp ADN tiếp theo (che lấp sự kết thúc chuỗi). Sau khi sáp nhập vào ADN, gemcitabin sẽ thúc đẩy nhanh quá trình diệt tế bào theo chương trình định trước (apoptosis).

* Dữ liệu lâm sàng:

Ung thư bàng quang:

Nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 405 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp đường tiết niệu tiến triển hoặc di căn, đã cho thấy không có khác biệt giữa 2 nhóm điều trị, tức là gemcitabin/cisplatin so với nhóm methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), qua các thông số thời gian sống trung bình (tương ứng là 12,8 so với 14,8 tháng, p=0,547), thời gian tiến triển bệnh (tương ứng 7,4 so với 7,6 tháng; p=0,842) và tỷ lệ đáp ứng (tương ứng 49,4% so voi 45,7%; p=0,512). Tuy nhiên, phác đồ phối hợp gemcitabin và cisplatin ít độc tính hơn so với MVAC.

Ung thư tụy tạng:

Trong nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 126 bệnh nhân ung thư tụy tạng tiến triển hoặc di căn, cho thấy gemcitabin có tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng cao hơn rõ rệt so với 5 - fluorouracil (tương ứng 23,8% so với 4,8%; p =0,0022). Tương tự, kết quả cho thấy thời gian tiến triển của bệnh kéo dài rõ rệt từ 0,9 tới 2,3 tháng (log-rank p <0,002) và thời gian sống trung bình kéo dài từ 4,4 tới 5,7 tháng (log-rank p<0,004) ở nhóm bệnh nhân dùng gemcitabin so với nhóm bệnh nhân dùng 5 - fluorouracil.

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:

• Trong một nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 522 bệnh nhân có ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) không phẫu thuật, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đã dùng gemcitabin phối hợp với cisplatin đã cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt so với nhóm chỉ dùng riêng cisplatin (31,0% so với 12,0% tương ứng; p<0,0001). Thời gian tiến triển của bệnh cũng kéo dài từ 3,7 lên 5,6 tháng (log-rank p<0,0012) và thời gian sống trung bình kéo dài từ 7,6 tới 9,1 tháng (log-rank p<0,004) ở bệnh nhân dùng gemcitabin/cisplatin so với nhóm chỉ dùng riêng cisplatin.
• Trong một nghiên cứu pha III khác, cũng chọn ngẫu nhiên 135 bệnh nhân ỏ’ giai đoạn IIIB hoặc IV của NSCLC, thấy phối hợp gemcitabin/cisplatin đã cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt so với nhóm dùng phối hợp cisplatin/etoposid (40,6% so với 21,2%; p=0,025). Cũng thấy kéo dài rõ rệt thời gian tiến triển từ 4,3 lên 6,9 tháng (p= 0,014) ở bệnh nhân dùng gemcitabin/cisplatin so với nhóm bệnh nhân dùng etoposid/cisplatin.

Trong cả 2 nghiên cứu trên, độ dung nạp là tương đương ở cả hai nhóm điều trị.

Ung thư buồng trứng:

Trong một nghiên cứu pha III có chọn ngẫu nhiên 356 bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển và có tái phát ít nhất sau 6 tháng sau khi đã hoàn thành liệu pháp điều trị platinum cơ bản, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng gemcitabin/carboplatin (GCb), hoặc với carboplatin riêng rẽ (Cb). Thời gian tiến triển của bệnh nhân kéo dài rõ rệt, từ 5,8 lên 8,6 tháng (log-rank p = 0,0038) ở bệnh nhân dùng GCb so với nhóm bệnh nhân chỉ dùng đơn độc Cb. Những khác biệt về tỉ lệ đáp ứng là 47,2% ở nhóm GCb so với 30,9% ở nhóm Cb (P = 0,0016) và thời gian sống sót trung bình là 18 tháng (GCb) so với 17,3 tháng (Cb) (p= 0,73).

Ung thư vú:

Trong một nghiên cứu pha III chọn ngẫu nhiên 529 bệnh nhân bị ung thư vú không phẫu thuật, tái phát tại chỗ hoặc di căn và tái phát sau hóa trị liệu bổ trợ/mới bổ trợ, việc phối hợp gemcitabin/paclitaxel đã kéo dài rõ rệt thời gian tới sự tiến triển bệnh từ 3,98 tháng lên tới 6,14 tháng (log-rank p=0,0002) ở nhóm dùng phối hợp gemcitabin/paclitaxel so với nhóm bệnh nhân chỉ dùng có paclitaxel. Sau 377 trường hợp tử vong, nói chung thời gian sống sót trung bình là 18,6 tháng ở nhóm bệnh nhân dùng gemcitabin/paclitaxel so với 15,8 tháng ở nhóm chỉ dùng đơn độc paclitaxel (log-rank p=0,0489, tỷ lệ tương đối HR = 0,82); còn tỷ lệ đáp ứng chung là 41,4% (ở nhóm phối hợp thuốc) so với 26,2% (ở nhóm dùng đơn độc paclitaxel) với p=0,0002.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Dược động học của gemcitabin được quan sát trên 353 bệnh nhân trong 7 công trình nghiên cứu, gồm 121 nữ và 232 nam, tuổi 29 - 79. Trong số những bệnh nhân này, có khoảng 45% bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và 35% được chẩn đoán ung thư tụy tạng. Những thông số dưới đây đã đạt được với các liều 500 - 2592 mg/m2 và truyền trong thời gian 0,4 - 1,2 giờ.
• Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt được khoảng 5 phút sau khi truyền xong) là 3,2 - 45,5 microgam/ml. Nồng độ trong huyết tương của chất mẹ sau khi dùng liều 1000mg/m2/30 phút là > 5 microgam/ml trong khoảng 30 phút còn khi kết thúc truyền, và > 0,4 microgam/ ml trong giờ kế tiếp.

Phân bố:

• Thế tích phân bố của khoảng chính là 12,4 lít/m2 cho nữ và 17,5 lít/m2 cho nam (sự thay đổi giữa các cá thể là 91,9%). Thể tích phân bố của khoang ngoại biên là 47,4 lít/m2. Thể tích phân bố của khoang ngoại biên không thay đổi theo giới tính.
• Độ gắn kết vào protein huyết tương coi như không đáng kể.
• Thời gian bán thải là 42 - 94 phút tuỳ thuộc vào tuổi và giới. Với thời biểu dùng thuốc đã đề nghị, sự đào thải của gemcitabin hầu như hoàn toàn trong vòng 5-11 giờ kể từ khi bắt đầu dẫn truyền. Gemcitabin không tích lũy nếu dùng mỗi tuần một lần.

Chuyển hoá:

Gemcitabin chuyển hoá nhanh qua xúc tác của enzym cytidine - desaminase ở gan, thận, máu và ở các mô khác. Chuyển hoá nội bào của gemcitabin sẽ tạo ra các chất chuyển hóa gemcitabine mono - di và triphosphat (dFdCMP, dFdCDP và dFdCTP), trong số đó cdFdCDP và dFdCTP được xem là có hoạt tính. Các chất chuyển hoá nội bào không tìm thấy trong huyết tương và nước tiểu. Chất chuyển hóa đầu tiên, 2 desoxy - 2’-2- difluoro uridin (dFdU) không có hoạt tính và tìm thấy trong huyết tương và nước tiểu.

Đào thải:

• Độ thanh thải toàn thân trong khoảng 29,2 - 92,2 lít/giờ/m2 tùy thuộc vào giới và tuổi (tỷ lệ khác biệt giữa các cá thể là 52,5%). Độ thanh thải ở nữ thấp hơn ở nam giới khoảng 25%. Mặc dù được thải nhanh, nhưng độ thanh thải cho cả nam và nữ có thể giảm theo tuổi tác. Với liều gemcitabin khuyến cáo là 1000mg/m2 truyền trong 30 phút, thì dù cho độ thanh thải có thấp cho cả nữ và nam cũng không cần giảm liều gemcitabin
• Thải qua nước tiểu: < 10% thải dưới dạng chưa chuyển hoá.
• Độ thanh thải qua thận là 2-7 lít/giờ/m2.
• Trong vòng 1 tuần sau khi truyền đã tìm thấy 92% - 98% liều gemcitabin đã được dùng, 99% trong nước tiểu, chủ yếu dưới dạng dFd và 1% liều dùng được thải qua phân.

Động học của dFdCTP

Chất chuyển hoá này được tìm thấy trong các tế bào đơn nhân của máu ngoại biên và thông tin dưới đây là tham khảo từ các tế bào này. Các nồng độ trong tế bào tăng tỷ lệ thuận với các liều gemcitabin là 35-350 mg/m²/30 phút, sẽ cho các nồng độ trong trạng thái ổn định là 0,4-5 microgam/ml. Khi nồng độ gemcitabin trong huyết tương trên 5 microgam/ml thì hàm lượng dFdCTP không tăng nữa, cho thấy sự tạo chất chuyển hoá đã bão hòa trong các tế bào này. Thời gian bán thải cuối cùng là 0,7-12 giờ.

Động học của dFdU

• Nồng độ đỉnh trong huyết tương (đạt được khoảng 3-15 phút sau khi truyền 30 phút, 1000mg/m2) là 28 - 52 microgam/ml.
• Nồng độ đáy sau khi dùng 1 tuần: 0,07 - 1,12 microgam/ml, không có tích luỹ. Nồng độ trong huyết tương theo ba pha so với đường biểu diễn thời gian, thời gian bán thải của pha kết thúc là 65 giờ (33 - 84 giờ).
• Tạo dFd từ chất mẹ: 91% - 98%.
• Thể tích phân bố trung bình trong khoang chính: 18 lít/m2 (11- 22 lít/m2).
• Thể tích phân bố trung binh lúc trạng thái ổn định (Vss): 150 lít/m2 (96 - 228 lít/m2).
• Phân bố vào mô: rộng.
• Độ thanh thải trung bình: 2,5 lít/giờ/m2 (1-4 lít/giờ/m2).
• Thải qua nước tiểu: tất cả.
• Phối hợp gemcitabin + paclitaxel
• Không làm ảnh hưởng đến dược động học của gemcitabin hoặc của paclitaxel.
• Phối hợp gemcitabin + carbopiatin
• Phối hợp như vậy không làm thay đổi dược động của paclitaxel

Suy thận:

Suy thận nhẹ và vừa (tốc độ lọc cầu thận GFR là 30- 80ml/phút) không gây ảnh hưởng rõ rệt tới dược động học của gemcitabin.

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

• Nên bảo quản ở những nơi khô ráo, thoáng mát, nhiệt độ từ dưới 30 độ C và để xa tầm tay của trẻ em.
• Nếu bảo quản ở tủ đông < -20°C và ở tủ lạnh 5°C ± 3°C, sản phẩm ổn định về mặt hóa học nhưng có xu hướng kết tủa. Vì vậy không khuyến cáo bảo quản ở <-20°C và 5°C ± 3°C. Khuyến cáo bảo quản tối đa 24 giờ trong các điều kiện trên.
• Về phương diện vi sinh học, chất lượng phụ thuộc rất nhiều vào điều kiện làm việc, thao tác và cần dùng sản phẩm ngay lập tức. Nếu chưa dùng ngay lập tức, thời gian bảo quản và các điều kiện để sử dụng thuộc trách nhiệm của mỗi người sử dụng và thông thường không quá 24 giờ ở nhiệt độ phòng (20°C - 25°C) có hoặc không có ánh sáng, trừ khi sự pha loãng được tiến hành trong các điều kiện có kiểm soát nghiêm ngặt và vô khuẩn.
• Thời gian tối đa để bảo quản dung dịch đã pha trong natri clorid 0,9% và glucose 5% ở nồng độ 0,1 mg/ml và 7,5 mg/ml là 28 ngày ở trong tủ lạnh (5°c ± 3°C), tránh ánh sáng và ở nhiệt độ phòng (20°C - 25°C) có hoặc không có ánh sáng.
• về phương diện vi sinh học, cần dùng sản phẩm ngay lập tức. Nếu chưa dùng ngay lập tức, thời gian bảo quản và các điều kiện để sử dụng thuộc trách nhiệm của mỗi người sử dụng và thông thường không quá 24 giờ ở nhiệt độ phòng (20°C - 25°C), trừ khi sự pha loãng được tiến hành trong các điều kiện có kiểm soát nghiêm ngặt và vô khuẩn.

- Quy cách đóng gói

Hộp 1 chai x 20ml.

- Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Hạn dùng sau khi mở nắp lần đầu: Độ ổn định về vật lý và hoá học để sử dụng đã được chứng minh là 28 ngày sau khi mở nắp lần đầu nếu được bảo quản ở nhiệt độ phòng có hoặc không có ánh sáng.

Thời gian tối đa để bảo quản dung dịch đã pha trong natri clorid 0,9% và glucose 5% ở nồng độ 0,1 mg/ml và 7,5 mg/ml là 28 ngày ở trong tủ lạnh (5°C ± 3°C), tránh ánh sáng và ở nhiệt độ phòng (20°C - 25°C) có hoặc không có ánh sáng.

- Nhà sản xuất

Ebewe Pharma.