1. Thành phần

Mỗi lọ thuốc chứa:

• Thành phần hoạt chất: Trastuzumab 150mg.
• Tá dược: Histidine hydrochloride monohydrate ; Histidine; Trehalose dihydrate; Polysorbate 20.

2. Công dụng (Chỉ định)

Ung thư vú di căn (MBC)

Trastuzumab được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú di căn có khối u bộc lộ quá mức HER2:

• Dưới dạng đơn trị cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng một hay nhiều phác đồ hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.
• Kết hợp với paclitaxel hoặc docetaxel để điều trị những bệnh nhân chưa được dùng hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.
• Kết hợp với thuốc ức chế aromatase để điều trị những bệnh nhân ung thư vú di căn có thụ thể hormone dương tính.

Ung thư vú giai đoạn sớm (EBC)

Trastuzumab được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật, hóa trị (hỗ trợ trước phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật) và xạ trị (nếu có).

Ung thư dạ dày di căn

Trastuzumab kết hợp với capecitabine hoặc 5-fluorouracil truyền tĩnh mạch và cisplatin được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày-thực quản di căn có HER2 dương tính mà trước đó chưa được điều trị chống ung thư cho bệnh ung thư di căn của họ.

3. Cách dùng – liều dùng

Xét nghiệm HER2 là bắt buộc trước khi khởi đầu điều trị.

Chỉ dùng trastuzumab qua đường truyền tĩnh mạch, không được tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền nhanh.

- Cách dùng

Nên dùng liều tấn công của trastuzumab truyền tĩnh mạch trong 90 phút. Không tiêm bolus tĩnh mạch hay tiêm nhanh. Truyền tĩnh mạch chỉ được thực hiện bởi nhân viên y tế và phải có sẵn bộ kit khẩn cấp trong trường hợp sốc phản vệ. Nên theo dõi bệnh nhân ít nhất 6 giờ sau khi bắt đầu tiêm truyền lần đầu tiên và hai giờ sau khi tiêm truyền lần tiếp theo cho các triệu chứng như sốt, ớn lạnh hay các triệu chứng khác liên quan đến tiêm truyền, truyền gián đoạn hay truyền chậm có thể giúp kiểm soát những triệu chứng này. Có thể tiếp tục truyền nếu triệu chứng giảm. Nếu liều tấn công được dung nạp tốt, có thể chỉ định truyền liều tiếp theo trong 30 phút.

Các hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏ

Nên sử dụng kỹ thuật vô trùng thích hợp.

Lọ trastuzumab 150 mg được pha với 7,2 ml nước vô trùng để tiêm.

Nên thao tác cẩn thận trong khi pha trastuzumab. Tạo nhiều bọt trong khi pha hoặc lắc dung dịch trastuzumab sau khi pha có thể gây khó khăn cho việc rút đúng lượng trastuzumab ra khỏi lọ.

Hướng dẫn pha loãng

Xác định thể tích dung dịch cần truyền dựa trên:

- Liều tải 4mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể hay liều duy trì 2mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể:

• Thể tích (ml) =[Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (4mg/kg với liều tải hoặc 2mg/kg với liều duy trì)]/21(mg/ml, nồng độ dung dịch sau khi pha).

- Liều tải 8mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 6mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể mỗi 3 tuần:

• Thể tích (ml) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (8mg/ kg với liều tải hoặc 6mg/kg với liều duy trì)]/21 (mg/ml, nồng độ dung dịch sau khi pha).

Lượng thuốc pha thích hợp nên được rút ra khỏi lọ thuốc và cho vào túi dịch truyền có chứa 250ml chloride natri 0,9%. Không nên sử dụng dung dịch Dextrose (5%) (xem phần Tương kỵ). Nhẹ nhàng dốc ngược túi dịch truyền để hòa tan dung dịch mà không tạo bọt. Phải quan sát bằng mắt các sản phẩm thuốc tiêm truyền để phát hiện các mảnh cặn và hiện tượng đổi màu trước khi sử dụng. Nên sử dụng ngay sau khi đã chuẩn bị xong dịch truyền (xem phần Bảo quản).

Tương kỵ

Chưa ghi nhận có sự không tương thích giữa trastuzumab và túi polyvinylchloride hay polyethylene.

Không nên sử dụng dung dịch Dextrose 5% vì nó có thể gây kết tủa protein.

Không nên pha hay hòa tan trastuzumab với những thuốc khác.

- Liều dùng

Lịch truyền hàng tuần

Liều tải: Liều tải khởi đầu được khuyến cáo là 4 mg/kg trọng lượng cơ thể truyền tĩnh mạch trong 90 phút. Bệnh nhân nên được theo dõi những triệu chứng như sốt và ớn lạnh hay những triệu chứng do tiêm truyền khác. Ngừng truyền có thể kiểm soát được những triệu chứng này. Việc truyền có thể được tiếp tục lại khi các triệu chứng đã giảm bớt.

Liều kế tiếp: Liều khuyến cáo mỗi tuần của Trastuzumab là 2mg/kg trọng lượng cơ thể. Nếu liều dùng trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền trong 30 phút. Bệnh nhân nên được theo dõi các triệu chứng như sốt và rét run hoặc các triệu chứng khác liên quan đến việc tiêm truyền (xem phần Tác dụng phụ). Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân được điều trị với trastuzumab cho đến khi bệnh tiến triển.

Lịch truyền mỗi 3 tuần

Liều tải khởi đầu là 8mg/kg trọng lượng cơ thể, 3 tuần sau là 6mg/kg trọng lượng cơ thể và sau đó lặp lại liều 6mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi 3 tuần, truyền tĩnh mạch trong khoảng 90 phút. Nếu liều trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền tĩnh mạch một liều trong khoảng 30 phút.

Nếu bệnh nhân quên liều của trastuzumab khoảng 1 tuần hoặc ít hơn, nên dùng liều thường lệ của trastuzumab (6mg/kg) càng sớm càng tốt (không nên chờ cho đến liều kế tiếp như đã định). Liều trastuzumab duy trì kế tiếp là 6mg/kg nên được dùng sau mỗi 3 tuần, theo như lịch truyền trước đây.

Nếu bệnh nhân quên liều của trastuzumab nhiều hơn một tuần, nên lặp lại liều tải (8mg/kg trong khoảng 90 phút). Liều trastuzumab duy trì kế tiếp là 6mg/kg nên được dùng sau đó mỗi 3 tuần tính từ thời điểm đó
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân ung thư vú di căn hoặc ung thư dạ dày di căn được điều trị bằng Trastuzumab cho đến khi bệnh tiến triển. Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm cần điều trị trong 1 năm hoặc cho đến khi bệnh tái phát.

Giảm liều

Liều trastuzumab không được giảm trong các nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị trong thời kỳ ức chế tủy xương do hóa trị liệu có thể phục hồi nhưng cần phải được theo dõi cẩn thận biến chứng giảm bạch cầu trung tính trong thời gian này. Tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm của paclitaxel, docetaxel hoặc thuốc ức chế atomatase để biết thêm thông tin giảm liều hoặc giữ nguyên liều.

Các hướng dẫn sử dụng liều với đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Người già

Các dữ liệu cho thấy đặc tính dược động của trastuzumab không bị biến đổi theo tuổi. Trong những nghiên cứu lâm sàng, liều trastuzumab không được giảm ở những bệnh nhân cao tuổi.

Trẻ em

Hiệu quả và độ an toàn của trastuzumab ở các bệnh nhi chưa được xác định

- Quên liều

Nếu bệnh nhân quên 1 liều khoảng 1 tuần hoặc ít hơn, nên dùng liều duy trì thông thường (phác đồ điều trị hàng tuần: 2mg/kg, phác đồ mỗi 3 tuần: 6 mg/kg) ngay khi có thể. Không chờ đến chu kỳ kế tiếp theo. Liều duy trì sau đó (phác đồ hàng tuần: 2 mg/kg; phác đồ mỗi 3 tuần: 6 mg/kg) nên được dùng trong 7 ngày hoặc 12 ngày sau đó theo lịch trình hàng tuần hoặc mỗi ba tuần tương ứng.

Nếu bệnh nhân quên 1 liều trastuzumab hơn 1 tuần, nên truyền lại liều tấn công của trastuzumab trong khoảng 90 phút (phác đồ hàng tuần: 4mg/kg, phác đồ mỗi 3 tuần: 8mg/kg). Liều duy trì sau đó (phác đồ hàng tuần: 2 mg/kg; phác đồ mỗi 3 tuần: 6 mg/kg) sau đó thực hiện theo liệu trình (phác đồ hàng tuần: mỗi tuần; phác đồ mỗi 3 tuần: mỗi 3 tuần).

- Quá liều

Theo các tài liệu được công bố, hiện vẫn chưa có kinh nghiệm về quá liều của thuốc này trong các thử nghiệm lâm sàng ở người.

Theo tài liệu đã công bố của thuốc trastuzumab khác, liều duy nhất trastuzumab đơn trị >10 mg/kg chưa được thực hiện trong các thử nghiệm lâm sàng. Những liều ≤ 10 mg/kg được dung nạp tốt.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với trastuzumab, protein từ chuột, hoặc bất kỳ thành phần nào có trong công thức.
• Khó thở nặng kể cả khi ở trạng thái nghỉ ngơi (không vận động) do biến chứng của bệnh ung thư tiến triển hay đang cần phải điều trị oxy bổ sung.

5. Tác dụng phụ

Từ các thử nghiệm lâm sàng

Ung thư vú

Ung thư vú di căn

Bệnh nhân được điều trị bằng Herticad đơn trị hoặc kết hợp với paclitaxel trong hai thử nghiệm lâm sàng then chốt. Khoảng 50% bệnh nhân có thể bị phản ứng không mong muốn. Các phản ứng không mong muốn thường gặp nhất là những triệu chứng liên quan đến tiêm truyền như sốt, lạnh run và thường xảy ra sau lần truyền Herticad đầu tiên.

Các phản ứng không mong muốn được quy cho Herticad xảy ra trong số ≥10% số bệnh nhân trong hai nghiên cứu lâm sàng then chốt gồm:

• Toàn thân: Đau bụng, suy nhược, đau ngực, ớn lạnh, sốt, nhức đầuu, đau.
• Tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
• Cơ xương: Đau khớp, đau cơ.
• Da và phần phụ: Nổi ban.

Các phản ứng không mong muốn được quy cho Herticad xảy ra trong số > 1% và < 10% bệnh nhân trong hai nghiên cứu lâm sàng then chốt gồm:

• Toàn thân: Đau lưng, bệnh giống cúm, nhiễm trùng, đau cổ, mệt, phản ứng quá mẫn.
• Tim mạch: Giãn mạch, nhịp tim nhanh trên thất, hạ huyết áp, suy tim, bệnh cơ tim, hồi hộp.
• Tiêu hóa: Biếng ăn, táo bón, khó tiêu.
• Máu và hạch bạch huyết: Giảm bạch cầu.
• Chuyển hóa: Phù ngoại biên, phù.
• Cơ xương: Đau xương.
• Thần kinh: Lo âu, trầm cảm, xây xẩm, mất ngủ, dị cảm, ngủ gà, tăng trương lực cơ, bệnh thần kinh ngoại biên.
• Hô hấp: Hen, ho nhiều, khó thở, chảy máu cam, bệnh phổi, tràn dịch màng phổi, viêm họng, viêm mũi, viêm xoang.
• Niệu sinh dục: Nhiễm trùng đường tiểu.
• Da và phần phụ: Ngứa, đổ mồ hôi, bệnh móng tay, da khô, rụng tóc, mụn trứng cá, ban dát sẩn.

Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên khác, bệnh nhân bị ung thư vú di căn được điều trị docetaxel đơn trị hoặc kết hợp Herticad. Bảng dưới đây cho thấy các biến cố bất lợi không thuộc về huyết học thường gặp, được báo cáo trong số ≥10% số bệnh nhân, theo nhóm điều trị:

Thử nghiệm TAnDEM là một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, so sánh giữa liệu pháp anastrazole đơn trị và anastrazole kết hợp với Herticad ở những bệnh nhân ung thư vú di căn. Trong thử nghiệm TAnDEM này, không có sự thay đổi về mặt bản chất hoặc tần suất của những biến cố bất lợi khi so sánh với những thử nghiệm lâm sàng trước đó ở những bệnh nhân bị di căn.

Ung thư vú giai đoạn sớm

Thử nghiệm HERA là một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở ở những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính. Bảng dưới cho thấy các biến cố bất lợi được ghi nhận tại thời điểm một năm trên ≥ 1% số bệnh nhân, theo nhóm điều trị.

Ung thư dạ dày di căn

Thử nghiệm ToGA (B018255E) là một thử nghiệm pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh giữa liệu pháp trastuzumab kết hợp với fluoropyrimidine và cisplatin với hoá trị liệu đơn độc để điều trị bước đầu cho những bệnh nhân ung thư dạ dày di căn có HER2 dương tính. Biến cố bất lợi thường gặp được thể hiện ở bảng sau:

Thông tin dưới đây liên quan đến tất cả các chỉ định

Các triệu chứng liên quan đến truyền

Khi truyền Herticad lần đầu tiên, bệnh nhân thường bị ớn lạnh và/hoặc sốt. Những triệu chứng và/hoặc dấu hiệu khác có thể gồm buồn nôn, nôn, đau, lạnh run, nhức đầu, ho, xây xẩm, nổi ban, suy nhược, và tăng huyết áp. Các triệu chứng này thường ở mức độ nhẹ đến trung bình, và ít xảy ra với những lần truyền Herticad sau đó. Những triệu chứng này có thể được điều trị bằng thuốc giảm đau/hạ sốt như meperidine hoặc paracetamol, hoặc một kháng histamine như diphenhydramine (xem phần Liều lượng và cách dùng). Một vài phản ứng bất lợi khi truyền Herticad bao gồm khó thở, giảm huyết áp, khò khè, co thắt phế quản, tim nhịp nhanh, giảm độ bão hòa oxy và suy hô hấp, có thể nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong.

Các phản ứng quá mẫn

Các phản ứng kiểu phản vệ đã được quan sát thấy trong một số trường hợp riêng lẻ.

Độc tính trên tim

Những dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn chức năng tim như khó thở, khó thở khi nằm, ho tăng lên, phù phổi, có tiếng ngựa phi T3 hoặc giảm phân suất tống máu, đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Herticad.

Dựa vào các tiêu chí được sử dụng để xác định rối loạn chức năng tim, trong các thử nghiệm di căn then chốt tỉ lệ bị các rối loạn này thay đổi trong khoảng 9% đến 12% trong phân nhóm được điều trị bằng Herticad + paclitaxel, so với 1% - 4% cho phân nhóm điều trị với paclitaxel đơn thuần. Với đơn trị liệu bằng Herticad, tỉ lệ này là 6% - 9%. Tỉ lệ bị rối loạn chức năng tim cao nhất gặp ở bệnh nhân được điều trị Herticad + anthracycline / cyclophosphamide (27% - 28%), cao hơn đáng kể so với tỉ lệ được báo cáo ở bệnh nhân trong phân nhóm điều trị anthracycline / cyclophosphamide đơn thuần (7% - 10%). Trong một thử nghiệm sau đó có theo dõi tiền cứu về chức năng tim, tỉ lệ suy tim có triệu chứng là 2,2% ở những bệnh nhân dùng Herticad và docetaxel, so với 0% ở những bệnh nhân dùng docetaxel đơn thuần. Trong thử nghiệm HERA, 0,6% số bệnh nhân trong nhóm điều trị một năm được ghi nhận có suy tim độ III-IV theo phân loại của NYHA.

Do thời gian bán thải trung bình cuối cùng của Herticad là 28,5 ngày (khoảng tin cậy 95%: 25,5 - 32,8 ngày), trastuzumab có thể còn trong máu cho đến 20 tuần (khoảng tin cậy 95%: 18-24 tuần) sau khi ngừng điều trị. Vì sử dụng anthracycline trong giai đoạn này có thể dẫn đến nguy cơ gia tăng bị rối loạn chức năng tim, ngoài việc theo dõi chức năng tim cẩn thận còn cần phải đánh giá kỹ lưỡng về các nguy cơ so với lợi ích khi điều trị.

Ung thư dạ dày tiến triển

Trong thử nghiệm ToGA, ở thời điểm sàng lọc, giá trị LVEF trung vị là 64% (trong khoảng 48% - 90%) trong nhóm FP và 65% (trong khoảng 50% - 86%) trong nhóm FP+H.

Phần lớn các trường hợp giảm LVEF trong thử nghiệm ToGA là không có triệu chứng, ngoại trừ 1 bệnh nhân trong nhóm dùng Herticad giảm LVEF trùng với suy tim.

Tóm lại, không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa về độc tính trên tim giữa nhóm điều trị và nhóm so sánh.

Độc tính về huyết học

Ung thư vú

Độc tính về huyết học ít khi xảy ra khi sử dụng Herticad đơn trị trong trường hợp có di căn, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu độ I theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế Giới (TCYTTG), xảy ra trong số <%1 bệnh nhân.

Không thấy độc tính độ VI theo phân loại của TCYTTG. Có sự gia tăng độc tính huyết học độ I hoặc độ VI theo phân loại của TCYTTG ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp Herticad và paclitaxel so với những bệnh nhân chỉ điều trị paclitaxel đơn thuần (34% so với 21%). Độc tính về huyết học cũng tăng ở những bệnh nhân dùng Herticad và docetaxel, so với docetaxel đơn thuần (32% giảm bạch cầu độ 3/4 so với 22%, áp dụng tiêu chí NCI-CTC). Tỉ lệ sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính/nhiễm trùng huyết do giảm bạch cầu đa nhân trung tính cũng tăng ở những bệnh nhân được điều trị với Herticad cùng docetaxel (23% so với 17% cho những bệnh nhân
được điều trị bằng docetaxel đơn thuần).

Áp dụng tiêu chí NCI-CTC, trong thử nghiệm HERA, 0,4% bệnh nhân được điều trị bằng Herticad có thay đổi độ III hoặc IV so với lúc ban đầu, so với 0,6% trong nhóm chứng.

Ung thư dạ dày tiến triển

Các biến cố bất lợi nằm trong mục Rối loạn hệ máu và bạch huyết mà được báo cáo thường xuyên nhất, Độ ≥ 3 và xảy ra với tỉ lệ ít nhất 1% do điều trị trong thử nghiệm được chỉ ra dưới đây:

Tổng số phần trăm bệnh nhân có 1 biến cố bất lợi ≥ Độ 3 theo NCI CTCAE v3.0 mà được phân loại theo Phân loại cơ quan hệ thống (SOC) này là 38% trong nhóm FP và 40% trong nhóm FP+H. Nói chung, không có sự khác biệt có ý nghĩa về độc tính huyết học giữa nhóm điều trị và nhóm so sánh.

Độc tính trên gan và thận

Độc tính trên gan độ I hoặc độ IV theo phân loại của TCYTTG được ghi nhận trong số 12% bệnh nhân sau khi dùng Herticad đơn trị, trong trường hợp có di căn. Độc tính này liên quan đến sự tiến triển bệnh tại gan trong số 60% bệnh nhân.

Độc tính trên gan độ III hoặc độ IV theo TCYTTG ít gặp hơn ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp Herticad và paclitaxel so với những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel đơn thuần (7% so với 15%). Chưa ghi nhận độc tính trên thận độ I hoặc độ IV theo phân loại của TCYTTG.

Ung thư dạ dày tiến triển

Trong thử nghiệm ToGA, không ghi nhận sự khác nhau có ý nghĩa về độc tính tại gan và thận giữa hai nhóm điều trị.

Độc tính tại thận ≥ Độ 3 theo NCI CTCAE v3.0 không cao hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Herticad so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng F+P (tương ứng là 3% và 2%).

Biến cố bất lợi ≥ Độ 3 theo NCI CTCAE v3.0 trong các rối loạn hệ gan mật: Tăng bilirubin huyết là biến cố bất lợi duy nhất được báo cáo và không cao hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Herticad so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng F+P (tương ứng là 1% và < 1%).

Tiêu chảy

Ung thư vú

Trong số các bệnh nhân dùng Herticad đơn trị trong bệnh cảnh di căn, 27% số bệnh nhân bị tiêu chảy. Người ta cũng ghi nhận tăng tỉ lệ tiêu chảy, thường ở mức độ từ nhẹ đến trung bình ở những bệnh nhân được điều trị Herticad kết hợp với paclitaxel so với những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel đơn thuần.

Trong thử nghiệm HERA, 7% số bệnh nhân được điều trị bằng Herticad bị tiêu chảy.

Ung thư dạ dày tiến triển

Trong thử nghiệm ToGA, 109 bệnh nhân (37%) tham gia vào nhóm điều trị có dùng Herticad so với 80 bệnh nhân (28%) ở nhóm so sánh đều ghi nhận tiêu chảy ở bất cứ cấp độ nào. Áp dụng tiêu chuẩn mức độ theo NCI-CTCAE v3.0, phần trăm bệnh nhân bị tiêu chảy ≥ Độ 3 là 4% ở nhóm FP và 9% ở nhóm FP+H.

Nhiễm trùng

Người ta cũng thấy có tăng tỉ lệ nhiễm trùng, chủ yếu là nhiễm trùng nhẹ đường hô hấp trên ít có nghĩa lâm sàng hoặc nhiễm trùng ống thông ở những bệnh nhân được điều trị với Herticad.

Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng

Có ít nhất một trường hợp trong số các phản ứng bất lợi nghiêm trọng sau đây đã xảy ra ở ít nhất một bệnh nhân được điều trị bằng Herticad đơn thuần hoặc phối hợp với hóa trị trong các thử nghiệm lâm sàng:

• Toàn thân: Phản ứng quá mẫn, phản vệ và choáng phản vệ, mất điều vận, nhiễm trùng huyết, ớn lạnh và sốt, suy nhược, sốt, rét run, đau đầu, liệt nhẹ, đau ngực, mệt mỏi.
• Tim mạch: Bệnh cơ tim, suy tim sung huyết, suy tim sung huyết nặng lên, giảm phân suất tống máu, giảm huyết áp, tràn dịch màng tim, nhịp tim chậm, bệnh mạch máu não.
• Tiêu hóa: Hủy hoại tế bào gan, tiêu chảy, buồn nôn và nôn.
• Máu và hạch bạch huyết: Bệnh bạch cầu, sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu cầu.
• Nhiễm trùng: Viêm mô tế bào, viêm quầng.
• Hô hấp: Co thắt phế quản, suy hô hấp, phù phổi cấp, giảm chức năng hô hấp.
• Da và phần phụ dưới da: Nổi ban.

Sau khi lưu hành

Đã có thêm các phản ứng bất lợi nghiêm trọng dưới đây được báo cáo ở ít nhất một bệnh nhân sau khi thuốc lưu hành trên thị trường:

• Toàn thân: Các triệu chứng liên quan đến tiêm truyền, phù ngoại vi, đau xương, hôn mê, viêm màng não, phù não, tư duy bất thường.
• Tim mạch: Suy tim, choáng tim, viêm màng ngoài tim, tăng huyết áp.
• Tiêu hoá: Viêm tụy cấp, suy gan, vàng da.
• Máu và hạch bạch huyết: Thiếu máu, giảm prothrombin huyết.
• Cơ xương khớp: Đau cơ.
• Hô hấp: Khó thở, giảm oxy máu, phù thanh quản, suy hô hấp cấp, hội chứng suy hô hấp ở người trưởng thành, tràn dịch màng phổi, thâm nhiễm phổi, viêm phổi nhiễm trùng, viêm phổi, xơ hóa phổi.
• Thận: Bệnh thận - tiểu cầu thận, suy thận.
• Da và phần phụ: Viêm da, nổi mề đay.
• Các giác quan: Điếc.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc kháng ung thư, kháng thể đơn dòng.

Mã ATC: L01XC03

Trastuzumab là kháng thể đơn dòng được tổng hợp theo công nghệ tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người, thuốc tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2). Kháng thể này là một IgG1 có những phân vùng khung từ người và những phân vùng xác định tính bổ sung của kháng thể từ chuột chống p185 HER2 gắn với HER2.

Tiền gen sinh ung HER2 hoặc c-erbB2 mã hóa cho một protein giống thụ thể, xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử là 185kDa, và có liên quan về mặt cấu trúc với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Sự bộc lộ quá mức của HER2 được ghi nhận trong 25-30% trường hợp ung thư vú nguyên phát và 6,8% - 42,6% ung thư dạ dày tiến triển. Hậu quả của việc khuếch đại gen HER2 là gia tăng bộc lộ protein HER2 trên bề mặt những tế bào khối u này, dẫn đến việc hoạt hóa thụ thể HER2. Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân có những khối u có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức của HER2.

Trong những thử nghiệm in-vitro và trên động vật, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào khối u người có bộc lộ quá mức HER2. Nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Dược động học của trastuzumab đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân bị ung thư vú có di căn và ung thư vú giai đoạn sớm. Trong các nghiên cứu ở Pha I, truyền tĩnh mạch nhanh 10, 50, 10, 250 và 500mg trastuzumab mỗi tuần một lần trên những bệnh nhân này cho thấy tính chất dược động học phụ thuộc vào liều. Thời gian bán thải trung bình tăng và độ thanh thải giảm khi tăng liều.

Ung thư vú

Dược động học ở trạng thái ổn định trong ung thư vú

Phương pháp dược động học trên dân số sử dụng số liệu từ các nghiên cứu Pha I, Pha II, và nghiên cứu then chốt Pha I, được áp dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư vú di căn dùng trastuzumab với liều tải 4mg/kg, sau đó dùng liều duy trì hàng tuần là 2mg/kg. Theo phương pháp này, độ thanh thải điển hình của trastuzumab là 0,225 lít/ngày và thể tích phân bố thuốc điển hình là 2,95 lít với thời gian bán thải cuối cùng tương ứng là 28,5 ngày (khoảng tin cậy 95%: 25,5-32,8 ngày). Vùng dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc theo thời gian AUC hàng tuần ở trạng thái ổn định là 578mg/ngày/l nồng độ đỉnh là 110mg/l và nồng độ đáy là 66mg/l có thể đạt được trong vòng 143 ngày hoặc khoảng 20 tuần. Sau khi ngừng điều trị trastuzumab, người ta cũng dự tính phải mất một khoảng thời gian tương tự để thải hết trastuzumab.

Đánh giá trên những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị trastuzumab với liều tải khởi đầu là 8mg/kg, sau đó là liều duy trì 6mg/kg mỗi ba tuần cho thấy nồng độ thấp nhất đạt được ở trạng thái ổn định là 63mg/l, tại vòng điều trị 13. Nồng độ này tương đương với nồng độ ghi nhận trước đây trên những bệnh nhân bị ung thư vú di căn.

Việc dùng các thuốc hóa trị phối hợp (hoặc anthracycline/cyclophosphamide hoặc paclitaxel hoặc docetaxel) không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab. Việc dùng anastrozole phối hợp cũng không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab.

Ung thư dạ dày tiến triển

Dược động học ở trạng thái ổn định trong ung thư dạ dày tiến triển

Phương pháp dược động học trên dân số sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu BO18255 pha III, được áp dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển dùng trastuzumab mỗi 3 tuần với liều tải là 8mg/kg, sau đó liều duy trì mỗi 3 tuần là 6mg/kg. Theo phương pháp này, độ thanh thải điển hình của trastuzumab là 0,378 lít/ngày và thể tích phân bố điển hình là 39,1 lít, thời gian bán thải ở trạng thái cân bằng tương ứng là 12,2 ngày. Trung bình giá trị AUC ở trạng thái ổn định được dự đoán (trong khoảng thời gian 3 tuần ở trạng thái ổn định) là 1030 mg.ngày/l, giá trị Cmax trung bình ở trạng thái ổn định là 128mg/l và các giá trị Cmin trung bình ở trạng thái ổn định là 23mg/l. Nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được sau 49 ngày (4 lần thời gian bán thải ở trạng thái cân bằng) hoặc xấp xỉ 7 tuần.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Các nghiên cứu dược động học chi tiết ở người già và những người suy gan hoặc suy thận chưa được tiến hành.

Người già

Tuổi tác không có ảnh hưởng đến đặc tính dược động của trastuzumab (xem phần Liều lượng và cách dùng).

An toàn tiền lâm sàng

Tính gây quái thai

Các nghiên cứu về tính sinh sản được tiến hành trên khi cynomolgus với trastuzumab tại liều gấp 25 lần liều duy trì ở người là 2mg/kg và cho thấy không có bằng chứng nào về suy giảm khả năng sinh sản hoặc có hại cho thai.

Tuy nhiên, khi đánh giá nguy cơ về độc tính sinh sản ở người, nên cân nhắc ý nghĩa của thụ thể HER2 ở loài gặm nhấm trên sự phát triển phôi bình thường và sự chết phôi ở chuột bị đột biến thiếu thụ thể này. Đã ghi nhận trastuzumab truyền qua nhau thai trong giai đoạn phát triển thai sớm (ngày thụ thai thứ 20-50) và giai đoạn muộn (ngày thụ thai 120-150).

Các độc tính khác

Bà mẹ cho con bú: Một nghiên cứu được tiến hành ở khỉ cynomolgus đang cho con bú tại liều gấp 25 lần liều duy trì hàng tuần ở người là trastuzumab 2mg/kg cho thấy được tiết qua sữa mẹ. Sự hiện diện của trastuzumab trong huyết thanh khi con không gây bất cứ tác dụng bất lợi nào lên sự tăng trưởng và phát triển từ lúc sinh cho đến 1 tháng tuổi.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Dạng bào chế: Lọ trastuzumab chứa bột pha dung dịch tiêm truyền màu trắng đến vàng nhạt.

- Bảo quản

Bảo quản lạnh ở nhiệt độ từ 2- 8°C, tránh ánh sáng. Không đông lạnh.

Không nên sử dụng thuốc quá hạn dùng ni trên hộp, sử dụng dung dịch sau khi hoàn nguyên ngay lập tức và loại bỏ phần thuốc chưa dùng. Không được để đông lạnh thuốc sau hoàn nguyên.

Về mặt vi sinh học, dung dịch truyền Herticad nên được sử dụng ngay lập tức. Sản phẩm này không được lưu trữ sau khi pha loãng trừ khi điều này đã diễn ra trong điều kiện vô trùng được kiểm soát và xác nhận. Nếu không sử dụng ngay người sử dụng phải chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng, thường không vượt quá 24 giờ ở nhiệt độ 2- 8°C, trừ khi thao tác hoàn nguyên và pha loãng được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được kiểm soát và thẩm định.

THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT KHI LOẠI BỎ VÀ THAO TÁC

Cần loại bỏ bất cứ phần thuốc không sử dụng theo yêu cầu của địa phương.

- Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ x 150mg.

- Hạn sử dụng

48 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Biocad.