Letrozole Denk 2.5 điều trị ưng thư vú (3 vỉ x 10 viên)

1. Thành phần

Mỗi viên nén bao phim có chứa:

Thành phần hoạt chất: Letrozole 2,5 mg.

Thành phần tá dược: Lactose monohydrate, maize starch, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate type A, magnesium stearate, colloidal anhydrous silica, AquaPolish® P yellow 020.86 C (hypromellose, macrogol 400, titanium dioxide, iron oxide yellow).

2. Công dụng (Chỉ định)

• Điều trị bổ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú xâm lấn giai đoạn sớm, có thụ thể nội tiết dương tính.
• Điều trị bổ trợ kéo dài cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú xâm lấn giai đoạn sớm phụ thuộc vào nội tiết trước đây đã được điều trị liệu bổ trợ chuẩn bằng tamoxifen trong vòng 5 năm.
• Điều trị bước một cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến xa phụ thuộc vào nội tiết.
• Điều trị ung thư vú tiến xa ở phụ nữ có tình trạng nội tiết sau mãn kinh tự nhiên hoặc nhân tạo, trước đây đã được điều trị bằng thuốc kháng oestrogen sau khi có tái phát hoặc bệnh tiến triển.
• Điều trị tân bổ trợ cho phụ nữ ung thư vú sau mãn kinh có thụ thể nội tiết dương tính, HER-2 âm tính khi biện pháp hóa trị không phù hợp và phẫu thuật ngay lập tức không được chỉ định.

Hiệu quả chưa được chứng minh ở bệnh nhân ung thư vú âm tính với thụ thể nội tiết.

3. Cách dùng - Liều dùng

- Cách dùng

Nên sử dụng letrozole bằng đường uống và có thể dùng chung hoặc không dùng chung với thức ăn vì thức ăn không ảnh hưởng đến độ hấp thu.

- Liều dùng

Nhóm bệnh nhân chung

Người lớn

Liều khuyến cáo của letrozole là 2,5 mg một lần mỗi ngày.

Trong điều trị bổ trợ và bổ trợ kéo dài, nên tiếp tục dùng letrozole trong 5 năm hoặc cho đến khi có tái phát bệnh, tùy theo biến cố nào đến trước. Trong nghiên cứu then chốt, quy mô lớn so sánh letrozole với tamoxifen trong điều trị bổ trợ, người ta không thu nhận lợi ích về hiệu quả hoặc tính an toàn khi sử dụng liên tục các điều trị này so với sử dụng letrozole liên tục trong 5 năm.

Ở bệnh nhân bị di căn, cần tiếp tục điều trị bằng letrozole cho đến khi thấy rõ sự tiến triển của khối u. Ở những bệnh nhân bị ung thư di căn, nên tiếp tục điều trị với letrozole cho đến khi khối u tiến triển rõ ràng. Trong điều trị tân bổ trợ (trước phẫu thuật), nên tiếp tục điều trị bằng letrozole từ 4 đến 8 tháng để làm giảm tối ưu khối u. Nếu đáp ứng không đủ, nên ngừng điều trị bằng letrozole, lên lịch mổ và/ hoặc thảo luận với bệnh nhân về những phương pháp điều trị khác.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều letrozole cho bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình (điểm Child-Pugh nhóm A hoặc B). Không đủ dữ liệu cho những bệnh nhân bị suy gan nặng, nhưng nên theo dõi kỹ bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm Child-Pugh nhóm C).

Suy thận

Không cần chỉnh liều letrozole đối với bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận với độ thanh thải creatinine (CLcr) ≥ 10 ml/phút. Không đủ dữ liệu cho những trường hợp bị suy thận có CLcr < 10 ml/phút.

Bệnh nhi

Letrozole không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và trẻ vị thành niên. Người ta chưa xác lập được tính an toàn và hiệu quả của letrozole ở trẻ em và trẻ vị thành niên cho đến 17 tuổi. Dữ liệu còn hạn chế và không có khuyến cáo về liều sử dụng.

Bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi trở lên)

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi.

- Quá liều

Đã có báo cáo về các trường hợp quá liều riêng biệt với letrozole.

Chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu cụ thể cho quá điều, nên điều trị theo triệu chứng và hỗ trợ.

- Quên liều

Nên uống ngay liều bỏ lỡ ngay khi bệnh nhân nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần đến giờ dùng liều tiếp theo, nên bỏ luôn liều đã bị lỡ và bệnh nhân nên tiếp tục với lịch uống thuốc bình thường.

Không nên tăng liều lên gấp đôi bởi vì liều dùng hàng ngày cao hơn liều khuyến cáo 2,5 mg có thể làm tăng nồng độ toàn thân vượt mức tỷ lệ thuận.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Tình trạng nội tiết tiền mãn kinh.
• Phụ nữ có thai.
• Phụ nữ đang cho con bú.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Tần suất của các tác dụng không mong muốn đối với letrozole chủ yếu dựa trên dữ liệu thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng.

Khoảng 1/3 số bệnh nhân được điều trị bằng letrozole trong nhóm có di căn và khoảng 80% bệnh nhân trong nhóm điều trị bổ trợ cũng như trong nhóm điều trị bổ trợ kéo dài gặp phải các tác dụng không mong muốn. Phần lớn các tác dụng không mong muốn xảy ra trong vài tuần đầu điều trị.

Các tác dụng không mong muốn được báo cáo thường xuyên nhất trong các nghiên cứu lâm sàng là bốc hỏa, tăng cholesterol trong máu, đau khớp, mệt mỏi, tăng tiết mồ hôi và buồn nôn.

Các tác dụng không mong muốn quan trọng có thể xảy ra với letrozole là: các biến cố về xương như loãng xương và/hoặc gãy xương và các biến cố tim mạch (bao gồm các biến cố mạch máu não và huyết khối). Tần suất của các phản ứng bất lợi này được mô tả trong bảng 1.

Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn

Tần suất các tác dụng không mong muốn của letrozole chủ yếu được dựa trên dữ liệu thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng.

Các tác dụng không mong muốn sau, được liệt kê trong bảng 1, đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng và từ kinh nghiệm hậu mại đối với letrozole:

Bảng 1

Các tác dụng không muốn muốn được xếp hạng theo các tiêu đề về tần suất, tần suất xuất hiện nhiều nhất trước tiên, sử dụng quy ước sau: Rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000), chưa được biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

¹ Các phản ứng có hại của thuốc chỉ được báo cáo ở bệnh cảnh di căn

Một số phản ứng có hại đã được báo cáo với các tần suất khác nhau đáng chú ý trong cơ sở điều trị bổ trợ. Các bảng sau cung cấp thông tin về sự khác biệt đáng kể trong đơn trị liệu dùng letrozole so với tamoxifen và trong liệu pháp điều trị tuần tự letrozole-tamoxifen:

Bảng 2: Điều trị bổ trợ đơn trị liệu dùng letrozole so với đơn trị liệu dùng tamoxifen - các tác dụng không mong muốn với sự khác biệt đáng kể

Bảng 3 Điều trị tuần tự so với đơn trị liệu dùng letrozole - các tác dụng không mong muốn có sự khác biệt đáng kể

Mô tả các tác dụng không mong muốn đã chọn

Phản ứng có hại cho tim

Trong điều trị bổ trợ, ngoài dữ liệu được trình bày trong bảng 2, các tác dụng không mong muốn sau đây đã được báo cáo lần lượt đối với letrozole và tamoxifen (ở thời gian điều trị trung bình là 60 tháng cộng thêm 30 ngày): đau thắt ngực cần phẫu thuật (1,0% so với 1,0%); suy tim (1,% so với 5,0%); tăng huyết áp (5,6% so với 5,7%), tai biến mạch máu não/ cơn thiếu máu não thoáng qua (2,1% so với 1,9%). Trong điều trị bổ trợ kéo dài với letrozole (thời gian điều trị trung bình 5 năm) và giả dược (thời gian điều trị trung bình 3 năm), tương ứng: đau thắt ngực cần phẫu thuật (0,8% so với 0,6%); đau thắt ngực mới hoặc trầm trọng hơn (1,4% so với 1,0%); nhồi máu cơ tim (1,0% so với 0,7%); huyết khối tắc mạch (0,9% so với 0,3%); đột quỵ/cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua* (1,5% so với 0,8%) đã được báo cáo. Các sự kiện được đánh dấu * khác biệt có ý nghĩa thống kê ở hai nhóm điều trị.

Phản ứng có hại cho xương

Để biết dữ liệu an toàn cho xương khi điều trị bổ trợ, vui lòng tham khảo bảng 2.

Khi điều trị bổ trợ mở rộng, nhiều bệnh nhân được điều trị bằng letrozole bị gãy xương hoặc loãng xương (gãy xương 10,4% và loãng xương 12,2%) nhiều hơn đáng kể so với bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược (tương ứng là 5,8% và 6,4%). Thời gian điều trị trung bình là 5 năm đối với letrozole, so với 3 năm đối với giả dược.

Báo cáo các tác dụng không mong muốn còn nghi ngờ

Báo cáo các tác dụng không mong muốn còn nghi ngờ sau khi sản phẩm được lưu hành là rất quan trọng. Việc này cho phép tiếp tục theo dõi cân bằng lợi ích/rủi ro của thuốc. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng phụ nghi ngờ nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, đối kháng nội tiết và các tác nhân liên quan, thuốc ức chế aromatase.

Mã ATC: L02BG04

Tác dụng được lực

sự triệt tiêu quá trình kích thích phát triển khối u nhờ vai trò trung gian của oestrogen là điều kiện tiên quyết để tạo được đáp ứng của khối u trong những trường hợp mà sự phát triển của tổ chức khối u phụ thuộc vào sự hiện diện của oestrogen và liệu pháp nội tiết được sử dụng. Ở phụ nữ đã mãn kinh, oestrogen chủ yếu được tổng hợp nhờ hoạt động của enzyme aromatase, có tác dụng chuyển các androgen thượng thận - chủ yếu là androstenedione và testosterone - thành oestrone (E1) và oestradiol (E2). Do đó quá trình ức chế sự tổng hợp oestrogen ở các mô ngoại biên và tại bản thân khối u có thể đạt được nhờ sự ức chế đặc hiệu enzyme aromatase. Letrozole là một chất ức chế aromatase không steroid. Thuốc ức chế enzyme aromatase bằng cách gắn kết cạnh tranh với hem của cytochrome P450 của aromatase, làm giảm quá trình sinh tổng hợp oestrogen ở tất cả các mô.

Ở phụ nữ đã mãn kinh khỏe mạnh, liều duy nhất 0,1mg, 0,5 mg và 2,5 mg letrozole ức chế oestrone huyết thanh và oestradiol tương ứng 75 - 78% và 78% so với ban đầu. Ức chế tối đa đạt được trong 48-78 giờ.

Ở những bệnh nhân đã mãn kinh bị ung thư vú tiến triển, liều hàng ngày từ 0,1 mg đến 5 mg đã ức chế nồng độ oestradiol, oestrone và oestrone sulphate trong huyết tương từ 75 - 95% so với ban đầu ở tất cả các bệnh nhân được điều trị. Với liều 0,5 mg và cao hơn, nhiều giá trị của oestrone và oestrone sulphat nằm dưới giới hạn phát hiện trong các thử nghiệm, cho thấy rằng hiệu quả ức chế oestrogen cao hơn với những liều này. Sự ức chế oestrogen được duy trì trong suốt quá trình điều trị ở tất cả những bệnh nhân này.

Letrozole rất đặc hiệu trong việc ức chế hoạt động của aromatase. Không quan sát thấy có suy giảm sự hình thành steroid tuyến thượng thận. Chưa thấy những thay đổi có liên quan về mặt lâm sàng và các nồng độ trong huyết tương của cortisol, abosterone, 11-deoxycortisol, 17-hydroxyproges- teone và ACTH hoặc hoạt tính của renin trong huyết tương ở những bệnh nhân đã mãn kinh được điều tra với letrozole liều 0,1 đến 5 mg hàng ngày. Thử nghiệm kích thích ACTH được thực hiện sau 6 và 12 tuần điều trị với liều hàng ngày 0,1 mg, 0,25 mg, 05 mg, 1 mg, 2,5 mg và 5 mg không cho thấy bất kỷ sự suy giảm nào về sản xuất aldosterone hoặc cortisol. Do đó không cần bổ sung glucocorticoid và mineralocorticoid.

Không có thay đổi nào được ghi nhận về nồng độ nội tiết tố androgen (androstenedione và testosterone) trong huyết tương ở phụ nữ đã mãn kinh khỏe mạnh sau khi dùng liều duy nhất letrozole 0,1 mg, 0,5 mg và 2,5 mg hoặc nồng độ androstenedione trong huyết tương ở những bệnh nhân đã mãn kinh được điều trị với liều hàng ngày 0,1 mg đến 5 mg, cho thấy rằng sự phong tỏa sinh tổng hợp oestrogen không dẫn đến tích lũy các tiền chất androgen. Nồng độ LH và FSH trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi letrozole ở bệnh nhân, cũng như chức năng tuyến giáp được đánh giá bằng xét nghiệm TSH, T4 và thu nhận T3.

Ung thư vú ở nam giới: Chưa có nghiên cứu về sử dụng Letrozole ở nam giới.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Letrozole được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng tuyệt đối: 99,9%). Thức ăn làm giảm nhẹ tốc độ hấp thu (tmax trung bình là 1 giờ khi đói so với 2 giờ khi no; và Cmax trung bình 129 ± 20,3 nmol/lit khi đói so với 98,7 ± 18,6 nmol/lit khi no) nhưng mức độ hấp thu (AUC) không thay đổi. Ảnh hưởng nhỏ đến tỷ lệ hấp thu không được coi là có liên quan đến lâm sàng, và do đó letrozole có thể uống mà không liên quan đến giờ ăn.

Phân bố

Liên kết với protein huyết tương của letrozole là khoảng 60%, chủ yếu là với albumin (55%). Nồng độ letrozole trong hồng cầu bằng khoảng 80% trong huyết tương. Sau khi dùng 2,5 mg letrozole được gắn phóng xạ ¹⁴C, khoảng 82% phóng xạ trong huyết tương là hợp chất không thay đổi. Do đó, nồng độ toàn thân của các chất chuyển hóa là thấp. Letrozole được phân phối nhanh chóng và rộng rãi đến các mô. Thể tích phân bố biểu kiến của nó ở trạng thái ổn định là khoảng 1,87 ± 0,47 lít/kg.

Chuyển hóa

Độ thanh thải về chuyển hóa đối với chất chuyển hóa carbinol không có hoạt tính dược lý là con đường thải trừ chính của letrozole (CLm = 2,1 l/giờ) nhưng tương đối chậm khi so với lưu lượng máu qua gan (khoảng 90 l/giờ). Các cytochrome P450 isoenzyme 3A4 và 2A6 được biết là có khả năng biến đổi letrozole thành chất chuyển hóa này. Sự hình thành các chất chuyển hóa nhỏ không nhận dạng được và sự bài tiết trực tiếp qua thận và phân chỉ đóng một vai trò nhỏ trong toàn bộ quá trình thải trừ letrozole.

Trong vòng 2 tuần sau khi dùng 2,5 mg letrozole có gắn phóng xạ ¹⁴C cho những người tình nguyện khỏe mạnh sau mãn kinh, 88,2 ± 7,6% phóng xạ được thu hồi trong nước tiểu và 3,8 ± 0,9% trong phân. Ít nhất 75% phóng xạ được phát hiện trong nước tiểu trong 216 giờ (84,7 ± 7,8% liều dùng) được cho là do glucuronid của chất chuyển hóa carbinol, khoảng 9% là do hai chất chuyển hóa không nhận dạng được, và 6% do letrozole dạng không thay đổi.

Thải trừ

Thời gian bán thải biểu kiến cuối cùng trong huyết tương là khoảng 2 đến 4 ngày. Sau khi dùng liều 2,5 mg/ngày, nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2 đến 6 tuần. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định cao hơn khoảng 7 lần so với nồng độ do được sau khi dùng một liều duy nhất 2,5 mg, trong khi nồng độ này cao hơn 1,5 đến 2 lần so với các trị số ở trạng thái ổn định được dự đoán từ các nồng độ do được sau khi dùng một liều duy nhất, cho thấy có sự không tuyến tính nhẹ về dược động học của letrozole khi dùng 2,5 mg hàng ngày. Vì nồng độ ở trạng thái ổn định được duy trì theo thời gian, nên có thể kết luận rằng letrozole không được tích lũy liên tục.

Tuyến tính/không tuyến tính

Dược động học của letrozole là tỷ lệ thuận với liều dùng sau khi uống liều duy nhất lên đến 10 mg (khoảng liều: từ 0,01 đến 30 mg) và sau các liều uống hàng ngày lên đến 1,0 mg (khoảng liều: từ 0,1 đến 5 mg). Sau một liều uống duy nhất 30 mg, giá trị AUC đã tăng lên vượt tỷ lệ thuận với liều dùng. Việc vượt tỷ lệ thuận với liều dùng có thể là kết quả của sự bão hòa các quá trình chuyển hóa thải trừ. Các nồng độ ổn định đạt được sau 1 đến 2 tháng ở tất cả các chế độ liều lượng được thử nghiệm (0,1-5,0 mg mỗi ngày).

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Tuổi tác không ảnh hưởng đến dược động học của letrozole.

Suy thận

Trong một nghiên cứu bao gồm 19 tình nguyện viên với các mức độ chức năng thận khác nhau (độ thanh thải creatinine 24 giờ từ 9 đến 116 ml/phút), không thấy ảnh hưởng đến dược động học của letrozole sau khi dùng một liều duy nhất 2,5 mg. Ngoài nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của suy thận lên letrozole, người ta thực hiện một phân tích hiệp phương sai trên dữ liệu của hai nghiên cứu quan trọng (Nghiên cứu AR/BC2 và Nghiên cứu AR/BC3). Độ thanh thải creatinine được tính toán (CLCr) [giới hạn trong nghiên cứu AR/BC2: từ 19 đến 187 mL/phút; giới hạn trong nghiên cứu AR/BC3: 10 đến 180 mL/phút] cho thấy không có mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ đáy của letrozole trong huyết tương ở trạng thái ổn định (Cmin). Hơn nữa, dữ liệu của nghiên cứu AR/BC2 và nghiên cứu AR/BC3 trong điều trị ung thư vú di căn bước hai cho thấy không có bằng chứng về tác dụng phụ của letrozole đối với CLCr hoặc sự suy giảm chức năng thận.

Do đó, không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận (CLCr ≥ 10 mL/phút). Có ít thông tin ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng (CLCr <10 mL/phút).

Suy gan

Trong một nghiên cứu tương tự liên quan đến các đối tượng có các mức độ chức năng gan khác nhau, giá trị diện tích dưới đường cong AUC trung bình của những người tình nguyện có mức suy gan trung bình (điểm Child-Pugh nhóm B) cao hơn 37% so với người bình thường, nhưng vẫn nằm trong mức đã gặp ở người không bị suy gan. Trong một nghiên cứu so sánh dược động học của letrozole sau khi uống một liều duy nhất ở 8 người nam bị xơ gan và suy gan nặng (điểm Child-Pugh nhóm C) so với những người tình nguyện khỏe mạnh (N = 8), AUC và t1/2 tăng tương ứng 95% và 187%. Do đó, nên dùng letrozole một cách thận trọng cho bệnh nhân suy gan nặng và sau khi cân nhắc nguy cơ/lợi ích ở từng bệnh nhân.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

Mô tả: Viên nén bao phim màu vàng đến vàng đậm, hình tròn, hai mặt lồi.

- Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C.

- Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên nén bao phim.

- Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Không sử dụng thuốc đã quá hạn sử dụng ghi trên bao bì.

- Nhà sản xuất

Haupt Pharma Münster GmbH.