Lynparza 150mg đơn trị liệu hoặc phối hợp điều trị ung thư (7 vỉ x 8 viên)

1. Thành phần

Mỗi viên Lynparza 150mg chứa:

Tá dược vừa đủ 1 viên:

• Tá dược có tác dụng đã biết: Thuốc này chứa 0,35 mg natri trong mỗi viên nén hàm lượng 150 mg.
• Nhân viên nén: Copovidone; silica, colloidal khan; mannitol; natri stearyl fumarate.
• Bao viên nén: Hypromellose, macrogol 400, titanium dioxide (E171), oxit sắt vàng (E172), oxit sắt đen (E172) (chỉ có ở viên nén hàm lượng 150 mg).

2. Công dụng (Chỉ định)

Lynparza thuộc nhóm thuốc chống ung thư, được chỉ định trong các trường hợp:

Ung thư buồng trứng

Lynparza được chỉ định đơn trị liệu để:

• Điều trị duy trì cho bệnh nhân người lớn bị ung thư biểu mô buồng trứng độ mô học cao, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát ở giai đoạn tiến xa (FIGO giai đoạn III và IV), và có đột biến gen BRCA1/2 (dạng di truyền [germline] và/hoặc dạng mắc phải [somatic]), đang có đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) sau khi hoàn tất hóa trị liệu bước 1 có chứa platinum.
• Điều trị duy trì cho bệnh nhân người lớn bị ung thư biểu mô buồng trứng độ mô học cao, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát và tái phát nhạy với platinum (platinum sensitive relapsed), những bệnh nhân này đang có đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) với hóa trị liệu có chứa platinum.

Lynparza được chỉ định phối hợp với bevacizumab để:

• Điều trị duy trì cho bệnh nhân người lớn bị ung thư biểu mô buồng trứng độ mô học cao, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát ở giai đoạn tiến xa (FIGO giai đoạn III và IV), đang có đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) sau khi hoàn tất hóa trị liệu bước 1 có chứa platinum kết hợp với bevacizumab và có tình trạng suy giảm chức năng tái tổ hợp tương đồng (HRD) dương tính được xác định bởi đột biến gen BRCA1/2 và/hoặc bất ổn định bộ gen (genomic instability).

Ung thư vú

Lynparza được chỉ định đơn trị liệu trong điều trị ở bệnh nhân người lớn có đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền (germline), bị ung thư vú giai đoạn tiến xa tại chỗ hoặc di căn, âm tính với thụ thể HER2. Bệnh nhân nên được điều trị trước đó bằng anthracycline và taxane trong bối cảnh điều trị (tân) bổ trợ hoặc di căn trừ khi bệnh nhân không phù hợp với các phương pháp điều trị này.

Bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính nên là đối tượng tiến triển trong hoặc sau khi điều trị nội tiết trước đó, hoặc những bệnh nhân được xem là không phù hợp với điều trị nội tiết.

Ung thư biểu mô tuyến tụy

Lynparza được chỉ định đơn trị liệu trọng điều trị duy trì cho bệnh nhân người lớn bị ung thư biểu mô tuyến tụy di căn có đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền (germline) mà bệnh không tiến triển sau ít nhất 16 tuần điều trị với phác đồ hóa trị liệu bước 1 có chứa platinum.

Ung thư tiền liệt tuyến

Lynparza được chỉ định đơn trị liệu trong điều trị cho bệnh nhân người lớn bị ung thư tiền liệt tuyến kháng cắt tinh hoàn giai đoạn di căn có đột biến gen BRCA1/2 (dạng di truyền và/hoặc dạng mắc phải), những bệnh nhân này có bệnh tiến triển sau khi đã được điều trị trước đó với một tác nhân nội tiết mới (new hormonal agent).

3. Cách dùng – liều dùng

- Cách dùng

Lynparza dùng đường uống.

Viên nén Lynparza nên được nuốt nguyên viên và không được nhai, nghiền nát, hòa tan hoặc chia viên. Có thể uống Lynparza kèm hoặc không kèm với thức ăn.

- Liều lượng

Điều trị bằng Lynparza nên được bắt đầu và theo dõi bởi bác sỹ có kinh nghiệm sử dụng các thuốc kháng ung thư.

Lựa chọn bệnh nhân

Điều trị duy trì bước 1 ung thư buồng trứng giai đoạn tiến xa có đột biến gen BRCA

Trước khi bắt đầu dùng Lynparza để điều trị duy trì bước 1 trên ung thư biểu mô buồng trứng độ mô học cao (high-grade epithelial ovarian cancer – EOC), ung thư ống dẫn trứng (fallopian tube cancer – FTC) hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát (primary peritoneal cancer PPC), bệnh nhân phải được xác nhận về tình trạng đột biến nguy hiểm (deleterious) hoặc nghi ngờ nguy hiểm (suspected deleterious) ở dạng di truyền (germline) và/hoặc dạng mắc phải (somatic) của gen BRCA 1 hoặc 2 bằng một xét đã được công nhận.

Điều trị duy trì ung thư buồng trứng tái phát nhạy với platinum

Không yêu cầu xét nghiệm BRCA1/2 trước khi dùng Lynparza đơn trị liệu để điều trị duy trì khi bị EOC, FTC hoặc PPC tái phát, và đang có đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần với liệu pháp có chứa platinum.

Phối hợp với bevacizumab trong điều trị duy trì bước 1 ung thư buồng trứng giai đoạn tiến xa có suy giảm chức năng tái tổ hợp tương đồng (HRD) dương tính.

Trước khi khởi đầu dùng phối hợp Lynparza với bevacizumab để điều trị duy trì bước 1 ung thư biểu mô buồng trứng (EOC), ung thư ống dẫn trứng (FTC) hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát (PPC), bệnh nhân phải được xác nhận về tình trạng đột biến gen BRCA1/2 dạng nguy hiểm (deleterious) hoặc nghi ngờ nguy hiểm (suspected deleterious) và/hoặc bất ổn định bộ gen (genomic instability) được xác định bằng các xét nghiệm đã được công nhận.

Ung thư vú di căn có đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền (gBRCA1/2) và HER2 âm tính

Đối với ung thư vú di căn hoặc tiến xa tại chỗ có đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền (germline) và âm tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2), bệnh nhân phải được xác nhận về tình trạng đột biến gen BRCA1/2 di truyền (germline) dạng nguy hiểm (deleterious) hoặc nghi ngờ nguy hiểm (suspected deleterious) trước khi khởi đầu dùng Lynparza. Tình trạng đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền (germline) phải được xác định bởi phòng xét nghiệm có kinh nghiệm sử dụng phương pháp xét nghiệm đã được công nhận. Hiện nay chưa có dữ liệu chứng minh giá trị lâm sàng các xét nghiệm BRCA1/2 thực hiện trên khối u ung thư vú.

Điều trị duy trì bước 1 ung thư biểu mô tuyến tụy di căn có đột biến gen BRCA dạng di truyền (germline)

Đối với điều trị duy trì bước 1 ung thư biểu mô tuyến tụy di căn có đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền, bệnh nhân phải được xác nhận về tình trạng đột biến gen BRCA1/2 di truyền (germline) dạng nguy hiểm (deleterious) hoặc nghi ngờ nguy hiểm (suspected deleterious) trước khi khởi đầu dùng Lynparza. Tình trạng đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền (germline) nên được xác định bởi phòng xét nghiệm có kinh nghiệm, sử dụng phương pháp xét nghiệm đã được công nhận. Hiện nay chưa có dữ liệu chứng minh giá trị lâm sàng các xét nghiệm BRCA1/2 thực hiện trên khối u ung thư biểu mô tuyến tụy.

Ung thư tiền liệt tuyến kháng cắt tinh hoàn di căn có đột biến gen BRCA1/2

Đối với ung thư tiền liệt tuyến kháng cắt tinh hoàn di căn (mCRPC) có đột biến gen BRCA1/2, bệnh nhân phải được xác nhận về tình trạng đột biến gen BRCA1/2 (bằng mẫu mô hoặc mẫu máu) dạng nguy hiểm (deleterious) hoặc nghi ngờ nguy hiểm (suspected deleterious) trước khi khởi đầu dùng Lynparza. Tình trạng đột biến gen BRCA1/2 nên được xác định bởi phòng xét nghiệm có kinh nghiệm sử dụng phương pháp xét nghiệm đã được công nhận.

Tư vấn về di truyền cho bệnh nhân xét nghiệm đột biến gen BRCA1/2 nên được thực hiện theo quy định của nước sở tại.

Liều lượng khuyến cáo

Lynparza có sẵn dưới dạng viên nén 100 mg và 150 mg.

Liều khuyến cáo Lynparza đơn trị liệu hay phối hợp với bevacizumab là 300 mg (hai viên 150 mg) uống hai lần mỗi ngày, tương đương với tổng liều hàng ngày là 600 mg. Viên nén 100 mg có sẵn khi giảm liều.

Lynparza đơn trị liệu

Bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng độ mô học cao, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát tái phát nhạy với platinum (PSR), những bệnh nhân đang có đáp ứng (hoàn toàn hoặc một phần) với hóa trị liệu có chứa platinum nên được khởi đầu điều trị với Lynparza không trễ hơn 8 tuần sau khi hoàn thành liều cuối cùng của phác đồ điều trị có platinum.

Lynparza phối hợp với bevacizumab

Liều bevacizumab là 15 mg/kg mỗi 3 tuần khi dùng phối hợp Lynparza với bevacizumab để điều trị duy trì bước 1 trên ung thư biểu mô buồng trứng độ mô học cao, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát sau khi hoàn tất hóa trị liệu bước 1 có chứa platinum kết hợp với bevacizumab. Xin tham khảo đầy đủ thông tin sản phẩm của thuốc bevacizumab.

Thời gian điều trị

Điều trị duy trì bước 1 trên ung thư buồng trứng giai đoạn tiến xa có đột biến gen BRCA

Bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển phát hiện trên hình ảnh học, độc tính không thể chấp nhận được hoặc cho đến 2 năm nếu không có bằng chứng bệnh trên hình ảnh học sau 2 năm điều trị. Bệnh nhân có bằng chứng bệnh tại thời điểm 2 năm, mà theo ý kiến của bác sĩ có thể thu được lợi ích nhiều hơn khi được điều trị tiếp tục thì có thể được điều trị hơn 2 năm.

Điều trị duy trì trên ung thư buồng trứng tái phát nhạy cảm với platinum

Đối với bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng độ mô học cao, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát, tái phát nhạy cảm với platinum, nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận.

Phối hợp với bevacizumab điều trị duy trì bước 1 ung thư buồng trứng giai đoạn tiến xa có HRD dương tính

Bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị với Lynparza cho đến khi bệnh tiến triển phát hiện trên hình ảnh học, độc tính không thể chấp nhận được hoặc cho đến 2 năm nếu không có bằng chứng bệnh trên hình ảnh học sau 2 năm điều trị. Bệnh nhân có bằng chứng bệnh tại thời điểm 2 năm, mà theo ý kiến của bác sĩ có thể thu được lợi ích nhiều hơn khi được điều trị tiếp tục thì có thể được điều trị hơn 2 năm. Tham khảo tờ thông tin sản phẩm của thuốc bevacizumab về tổng thời gian điều trị khuyến cáo của bevacizumab tối đa là 15 tháng bao gồm thời gian điều trị kết hợp hóa trị liệu và thời gian điều trị duy trì sau đó.

Ung thư vú di căn có đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền (germline) và HER2 âm tính

Khuyến cáo nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận.

Điều trị duy trì bước 1 trên ung thư biểu mô tuyến tụy di căn có đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền (germline)

Khuyến cáo nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận.

Ung thư tiền liệt tuyến kháng cắt tinh hoàn di căn có đột biến gen BRCA1/2

Khuyến cáo nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận. Nên tiếp tục điều trị cắt tinh hoàn nội khoa bằng thuốc đồng vận LHRH trong thời gian điều trị ở bệnh nhân không được phẫu thuật cắt tinh hoàn.

Chưa có dữ liệu về hiệu quả hoặc an toàn khi tái điều trị duy trì bằng Lynparza sau lần tái phát đầu tiên hoặc kế tiếp sau đó trên bệnh nhân ung thư buồng trứng hoặc khi tái điều trị trên bệnh nhân ung thư vú.

Khác biệt quan trọng về liều lượng giữa viên nén và viên nang Lynparza

Không nên dùng thay thế viên nén Lynparza (100 mg và 150 mg) bằng viên nang Lynparza (50 mg) theo cơ sở miligam-miligam vì có sự khác biệt về liều lượng và sinh khả dụng của mỗi công thức bào chế. Do vậy, nên tuân thủ các liều khuyến cáo cụ thể cho từng loại công thức bào chế.

Quên liều

Nếu bệnh nhân quên một liều Lynparza, nên dùng liều bình thường kế tiếp theo thời gian dự kiến.

Điều chỉnh liều

Điều chỉnh khi gặp phản ứng ngoại ý

Việc điều trị có thể bị gián đoạn để kiểm soát các phản ứng ngoại ý như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, thiếu máu và có thể xem xét khả năng giảm liều. Liều giảm khuyến cáo là tới 250 mg (một viên 150 mg và một viên 100 mg), hai lần mỗi ngày (tương đương với tổng liều hàng ngày là 500 mg).

Nếu cần giảm thêm liều, nên giảm xuống tới 200 mg (hai viên 100 mg), hai lần mỗi ngày (tương đương với tổng liều hàng ngày là 400 mg).

Điều chỉnh liều khi dùng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A

Không khuyến cáo dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A mạnh hoặc trung bình và nên xem xét khi dùng đồng thời với các tác nhân thay thế. Nếu phải dùng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A mạnh, khuyến cáo giảm liều Lynparza xuống tới 100 mg (một viên100 mg), uống hai lần mỗi ngày (tương đương với tổng liều hằng ngày là 200 mg). Nếu phải dùng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A trung bình, khuyến cáo giảm liều Lynparza xuống tới 150 mg (một viên 150 mg), uống hai lần mỗi ngày (tương đương với tổng liều hằng ngày là 300 mg).

- Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều khởi đầu cho bệnh nhân cao tuổi.

Bệnh nhân suy thận

Đối với bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 31 đến 50 ml/phút), liều khuyến cáo của Lynparza là 200 mg (hai viên 100 mg), hai lần mỗi ngày (tương đương với tổng liều hằng ngày là 400 mg).

Lynparza có thể được dùng ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 51 đến 80 ml/phút) mà không cần điều chỉnh liều.

Lynparza không được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút), vì tính an toàn và dược động học chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân này. Lynparza chỉ có thể được sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng nếu lợi ích vượt xa nguy cơ tiềm ẩn và bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận về chức năng thận và các tác dụng ngoại ý.

Bệnh nhân suy gan

Lynparza có thể được dùng cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (phân loại theo Child Pugh là A hoặc B) mà không cần điều chỉnh liều. Lynparza không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (phân loại Child Pugh C), vì tính an toàn và dược động học chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân không phải người da trắng

Dữ liệu lâm sàng hạn chế ở bệnh nhẫn không phải người da trắng. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều theo chủng tộc.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Lynparza ở trẻ em và thanh thiếu niên chưa được thiết lập. Chưa có dữ liệu có sẵn.

4. Chống chỉ định

Lynparza chống chỉ định với các trường hợp:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược của thuốc.
• Phụ nữ đang cho con bú trong khi điều trị và 1 tháng sau liều thuốc cuối cùng

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn thuốc

Lynparza có liên quan đến các phản ứng ngoại ý thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình (CTCAE cấp độ 1 hoặc 2) và thường không cần phải ngừng điều trị. Các phản ứng ngoại ý được ghi nhận thường xuyên nhất trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân dùng đơn trị liệu Lynparza (≥ 10%) là buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, nôn, tiêu chảy, giảm cảm giác ngon miệng, nhức đầu, rối loạn vị giác, ho, giảm bạch cầu trung tính, khó thở, chóng mặt, khó tiêu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.

Các phản ứng ngoại ý cấp độ ≥ 3 xảy ra ở tần suất > 2% bệnh nhân bao gồm thiếu máu (16%), giảm bạch cầu trung tính (5%), mệt mỏi/suy nhược (5%), giảm bạch cầu (3%) và giảm tiểu cầu (3%). 
Các phản ứng ngoại ý thường xảy ra nhất dẫn đến ngưng tạm thời và/hoặc giảm liều khi dùng thuốc đơn trị liệu là thiếu máu (16,7%), nôn (6,3%), buồn nôn (6,2%), mệt mỏi/suy nhược (6,1%) và giảm bạch cầu trung tính (6.0%). Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất dẫn đến ngưng thuốc vĩnh viễn là thiếu máu (1,7%), giảm tiểu cầu (0,8%), mệt mỏi/suy nhược (0,7%) và buồn nôn (0,7%).

Dữ liệu an toàn thuốc khi dùng phối hợp Lynparza và bevacizumab thường nhất quán với các liệu pháp đơn trị liệu.

Các phản ứng ngoại ý dẫn đến ngưng thuốc tạm thời và/hoặc giảm liều Olaparib khi dùng phối hợp với bevacizumab xảy ra ở 57,4% bệnh nhân và dẫn đến ngưng điều trị vĩnh viễn với Olaparib/bevacizumab và giả dược/bevacizumab xảy ra lần lượt ở 20,4% và 5,6% bệnh nhân. Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất dẫn đến ngưng thuốc tạm thời và/hoặc giảm liều là thiếu máu (20,6%), và buồn nôn (7,5%). Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất dẫn đến ngưng thuốc vĩnh viễn là thiếu máu (3,6%), buồn nôn (3,4%) và mệt mỏi/suy nhược (1,5%).

Bảng liệt kê các phản ứng ngoại ý

Hồ sơ an toàn thuốc dựa trên dữ liệu gộp từ 2.901 bệnh nhân với khối u đặc được điều trị bằng đơn trị liệu Lynparza trong các thử nghiệm lâm sàng với liều khuyến cáo.

Các phản ứng không mong muốn sau đây đã được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân dùng đơn trị liệu Lynparza khi biết mức tiếp xúc trên bệnh nhân

Bảng dưới đây liệt kê phản ứng ngoại ý của thuốc theo nhóm hệ cơ quan (SOC) trong hệ thống MedDRA và theo thuật ngữ của MedDRA. Trong mỗi hệ cơ quan, các phản ứng ngoại ý được sắp xếp theo tần suất giảm dần và sau đó là mức độ nghiêm trọng giảm. Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≤ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); các trường hợp không thể ước lượng tần suất được liệt kê "Chưa rõ tần suất".

Mô tả một số phản ứng ngoại ý chọn lọc

Độc tính trên máu

Thiếu máu và các độc tính huyết học khác nói chung ở mức độ thấp (CTCAE cấp độ 1 hoặc 2), tuy nhiên, đã có báo cáo về các biến cố CTCAE cấp độ 3 và cao hơn. Thiếu máu là phản ứng ngoại ý CTCAE cấp độ ≥ 3 phổ biến nhất được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng. Thời gian trung bình từ khi dùng thuốc cho đến khi khởi phát thiếu máu đầu tiên là khoảng 4 tuần (khoảng 7 tuần đối với các biến cố CTCAE cấp độ ≥ 3). Thiếu máu được xử trí bằng cách ngưng tạm thời và giảm liều và truyền máu nếu cần. Trong các nghiên cứu lâm sàng trên thuốc dạng viên nén, tần suất của phản ứng ngoại ý thiếu máu là 39,2% (CTCAE cấp độ ≥ 3 là 17,2%) và tần suất bệnh nhân ngưng thuốc tạm thời, giảm liều và ngưng thuốc vĩnh viễn do thiếu máu lần lượt là 17,8%, 11,1% và 2,2%; có 21,5% bệnh nhân được điều trị bằng Olaparib cần một hoặc nhiều lần truyền máu. Một mối tương quan về mức tiếp xúc – đáp ứng (exposure-response relationship) giữa Olaparib và việc giảm hemoglobin đã được chứng minh. Trong các nghiên cứu lâm sàng với Lynparza, tần suất CTCAE cấp độ ≥ 2 (giảm) so với ban đầu ở hemoglobin là 20%, số lượng bạch cầu trung tính 20%, tiểu cầu 5%, bạch cầu lympho 30% và bạch cầu 20% (tất cả tỷ lệ % đều là xấp xỉ).

Tần suất tăng thể tích hồng cầu (MCV) trung bình từ thấp hoặc bình thường lúc đầu đến > ULN (ngưỡng giới hạn cao – upper limit of normal) là khoảng 68%. Các mức độ dường như sẽ trở lại bình thường sau khi ngừng điều trị và không có bất kỳ hậu quả lâm sàng nào.

Kiểm tra công thức máu tổng quát trước khi điều trị và theo dõi hàng tháng sau đó được khuyến cáo trong 12 tháng đầu điều trị và định kỳ sau thời gian này để theo dõi những thay đổi đáng kể về lâm sàng của bất kỳ tham số nào trong quá trình điều trị mà điều này có thể cần phải ngừng tạm thời hoặc giảm liều và/hoặc điều trị thêm.

Hội chứng loạn sinh tủy/Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính

MDSIAML là phản ứng ngoại ý nghiêm trọng xuất hiện với tần suất không thường gặp (0,4%) trong các nghiên cứu lâm sàng khi dùng liệu pháp đơn trị liệu ở tất cả các chỉ định của thuốc. tần suất 0,5% bao gồm các biến cố được báo cáo trong thời gian theo dõi an toàn lâu dài (tỷ lệ được tính toán dựa trên tổng dân số an toàn từ 16,108 bệnh nhân điều trị ít nhất một liều Olaparib đường uống trong các nghiên cứu lâm sàng). Tất cả các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tiềm năng phát triển MDS/AML, đều đã được hóa trị liệu trước đó với các tác nhân chứa platinum. Nhiều bệnh nhân cũng đã được điều trị bằng các tác nhân phá hủy DNA khác và xạ trị. Phần lớn các báo cáo là ở bệnh nhân ung thư vú có đột biến gen BRCA 1 hoặc 2 dạng di truyền (germline) (gBRCA1/2). Tỷ lệ mới mắc MDS/AML là tương tự nhau giữa bệnh nhân có đột biến gen BRCA1 dạng di truyền (germline) và bệnh nhân có đột biến gen BRCA2 dạng di truyền (germline) (lần lượt là 2,3% và 1,6%). Một số bệnh nhân có tiền sử ung thư trước đây hoặc mắc chứng loạn sản tủy xương.

Đối với bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát nhạy với platinum có đột biến BRCA mà đã được điều trị ít nhất 2 bước hóa trị liệu chứa platinum và được điều trị Olaparib cho đến khi bệnh tiến triển (nghiên cứu SOLO2, 45% bệnh nhân dùng Olaparib ≥ 2 năm), với thời gian theo dõi 5 năm tần suất xuất hiện MDS/AML là 8,2% ở bệnh nhân điều trị bằng Olaparib và 4% ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược. Ở nhánh Olaparib, 9 trong 16 trường hợp MDSIAML xuất hiện sau khi ngừng điều trị Olaparib, trong giai đoạn theo dõi sống còn toàn bộ. tần suất MDS/AML được ghi nhận trong trong giai đoạn theo dõi kéo dài về sống còn toàn bộ ở nhánh Olaparib và khởi phát muộn MDS/AML. Nguy cơ MDS/AML duy trì mức < 1,5% tại thời điểm 5 năm theo dõi trong điều trị duy trì bước 1 bằng Olaparib trong thời gian 2 năm sau đợt hóa trị liệu có chứa platinum (là 1,2% trong nghiên cứu SOLO1 và 0,7% trong nghiên cứu PAOLA-1). Để kiểm soát và hạn chế nguy cơ, xem phần "Thận trọng khi dùng thuốc".

Các xét nghiệm cận lâm sàng khác

Trong các nghiên cứu lâm sàng với Lynparza, tần suất gặp biến cố ngoại ý CTCAE cấp độ ≥ 2 (tăng) từ trị số creatinin máu ban đầu là khoảng 11%. Dữ liệu từ một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược cho thấy giá trị trung bình tăng 23% so với ban đầu duy trì theo thời gian và trở lại mức ban đầu sau khi ngừng điều trị, không có hậu quả rõ rệt trên lâm sàng. 90% bệnh nhân có giá trị creatinin CTCAE cấp độ 0 ở thời điểm ban đầu và 10% bệnh nhân có CTCAE cấp độ 1 ở thời điểm ban đầu.

Độc tính hệ tiêu hóa

Buồn nôn thường được ghi nhận rất sớm, phần lớn bệnh nhân sẽ khởi phát trong tháng đầu điều trị Lynparza. Nôn mửa đã được báo cáo sớm với cơn khởi phát đầu tiên xuất hiện ở phần lớn bệnh nhân trong vòng hai tháng đầu điều trị Lynparza. Cả hai triệu chứng buồn nôn và nôn được ghi nhận không liên tục trên phần lớn bệnh nhân và có thể được kiểm soát bằng cách ngưng tạm thời thuốc, giảm liều và/hoặc điều trị chống nôn. Không cần thiết phải dự phòng chống nôn.

Trong điều trị duy trì bước 1 ung thư buồng trứng, tần suất bệnh nhân gặp triệu chứng buồn nôn (77% khi dùng Olaparib, 38% khi dùng giả dược), nôn (40% khi dùng Olaparib, 15% khi dùng giả dược), tiêu chảy (34% khi dùng Olaparib, 25% khi dùng giả dược) và khó tiêu (17% trên Olaparib, 12% trên giả dược). Các biến cố buồn nôn dẫn đến ngừng thuốc xảy ra ở 2,3% bệnh nhân điều trị bằng Olaparib (CTCAE cấp độ 2) và ở 0,8% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (CTCAE độ 1); có 0,8% và 0,4% bệnh nhân điều trị bằng Olaparib phải ngừng điều trị do nôn mửa và khó tiêu ở cấp độ thấp (CTCAE độ 2). Không có bệnh nhân điều trị bằng Olaparib hoặc giả dược phải ngừng điều trị do tiêu chảy. Không có bệnh nhân điều trị bằng giả dược phải ngưng dùng do nôn mửa hoặc khó tiêu. Các biến cố buồn nôn dẫn đến ngưng thuốc tạm thời và giảm liều ở 14% và 4% tương ứng ở những bệnh nhân được điều trị bằng Olaparib. Các biến cố nôn mửa dẫn đến ngưng thuốc tạm thời xảy ra trên 10% bệnh nhân dùng Olaparib; không có bệnh nhân điều trị bằng Olaparib gặp biến cố nôn mửa dẫn đến giảm liều.

Trẻ em

Không có nghiên cứu tiến hành trên trẻ em.

Các nhóm bệnh nhân khác

Rất ít dữ liệu về tính an toàn trên bệnh nhân không phải là người da trắng.

Báo cáo phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc

Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa lợi ích/nguy cơ của thuốc.

Cán bộ y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ tác dụng không mong muốn nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

7. Dược lý

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Dược động học của Olaparib ở dạng viên nén 300 mg được xác lập với độ thanh thải huyết tương biểu kiến ~7 L/giờ, thể tích phân bố biểu kiến ~158 L và thời gian bán hủy pha cuối 15 giờ. Khi dùng nhiều liều, tỷ lệ tích lũy AUC là 1,8 đã được ghi nhận và dược động học (PK) dường như chỉ phụ thuộc vào thời gian ở một mức độ nhỏ.

Hấp thu

Sau khi uống viên nén Olaparib (2 x 150 mg), thuốc được hấp thu nhanh chóng với nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương thường đạt được 1,5 giờ sau khi dùng thuốc.

Dùng đồng thời với thức ăn làm chậm tốc độ (tmax chậm 2,5 giờ và Cmax giảm khoảng 21%) nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu của Olaparib (AUC tăng 8%). Do đó, Lynparza có thể được dùng kèm hoặc không kèm với thức ăn.

Phân bố

Mức gắn kết với protein huyết tương in vitro là khoảng 82% ở nồng độ 10 ug/mL, xấp xỉ Cmax.

In vitro, mức gắn kết protein huyết tương người của Olaparib phụ thuộc vào liều dùng; tỷ lệ giới hạn là khoảng 91% ở nồng độ 1 ug/mL, giảm xuống còn 82% ở nồng độ 10 ng/mL và đến 70% ở nồng độ 40 ug/mL. Trong dung dịch protein tinh khiết, tỷ lệ Olaparib gắn kết với albumin là khoảng 56% và không phụ thuộc vào nồng độ Olaparib. Khi dùng cùng một xét nghiệm, tỷ lệ gắn với alpha-1 acid glycoprotein là 29% ở nồng độ 10 ug/mL với xu hướng giảm gắn kết ở nồng độ cao hơn.

Biến đổi sinh học

Nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4/5 là enzyme chịu trách nhiệm chính cho quá trình chuyển hóa Olaparib.

Sau khi uống ¹⁴C-Olaparib cho bệnh nhân nữ, Olaparib không thay đổi chiếm phần lớn lượng phóng xạ trong huyết tương (70%) và là thành phần chính được tìm thấy trong cả nước tiểu và phân (lần lượt là 15% và 6% mức liều). Olaparib chuyển hóa mạnh. Phần lớn quá trình trao đổi chất là do các phản ứng oxy hóa với một số thành phần được tạo ra qua quá trình liên hợp glucuronide hoặc sulfate. Có đến 20, 37 và 20 chất chuyển hóa được phát hiện lần lượt trong huyết tương, nước tiểu và phân, đa số chỉ chiếm <1% liều dùng. Một chất chuyển hóa có chứa vòng mở piperazin-3-ol, và hai chất chuyển hóa chứa nhóm oxy đơn (mỗi chất chiếm ~10%) là thành phần lưu thông chính, với một trong những chất chuyển hóa chứa nhóm oxy đơn cũng là chất chuyển hóa chính trong chất bài tiết (chiếm tương ứng là 6% và 5% chất phóng xạ trong nước tiểu và phân).

Nghiên cứu in vitro cho thấy Olaparib ít ức chế hoặc không ức chế UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 hoặc CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 hoặc 2E1 và không được coi là chất ức chế phụ thuộc thời gian có ý nghĩa lâm sàng của bất kỳ enzyme CYP nào. Olaparib ức chế UGT1A1 in vitro, tuy nhiên, các mô phỏng PBPK cho thấy điều này không quan trọng về lâm sàng. In vitro, Olaparib là chất nền của chất vận chuyển P-gp, tuy nhiên, không chắc là có ý nghĩa lâm sàng. In vitro, dữ liệu cũng cho thấy Olaparib không phải là chất nền cho OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP hoặc MRP2 và không phải là chất ức chế OATP1B3, OAT1 hoặc MRP2.

Thải trừ

Sau một liều duy nhất ¹⁴C-Olaparib, ~ 86% lượng phóng xạ đã được thu hồi trong thời gian thu thập 7 ngày, ~44% qua nước tiểu và ~42% qua phân. Phần lớn được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa.

Đối tượng đặc biệt

Trong các phân tích PK dựa trên dân số, tuổi bệnh nhân, giới tính, cân nặng, vị trí khối u hoặc chủng tộc (bao gồm cả bệnh nhân da trắng và Nhật Bản) không phải là đồng biến (covariates) đáng kể.

Bệnh nhân suy thận

Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 51 đến 80 ml/phút), AUC tăng 24% và Cmax tăng 15% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Không cần điều chỉnh liều Lynparza cho bệnh nhân suy thận nhẹ. 
Ở những bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 31 đến 50 ml/phút), AUC tăng 44% và Cmax tăng 26% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Điều chỉnh liều Lynparza được khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận vừa.

Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (độ thanh thải creatinin <30 ml/phút).

Bệnh nhân suy gan

Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (phân loại Child-Pugh A), AUC tăng 15% và Cmax tăng 13% và ở những bệnh nhân suy gan trung bình (phân loại Child-Pugh B), AUC tăng 8% và Cmax giảm 13% so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

Không cần điều chỉnh liều Lynparza cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.

Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (phân loại Child-Pugh C).

Trẻ em

Chưa thực hiện nghiên cứu về dược động học của Olaparib trên trẻ em.

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý trị liệu: tác nhân chống ung thư, các thuốc chống ung thư khác, mã ATC: L01XX46 

Cơ chế tác động và đặc tính dược lực học 

Olaparib là một chất ức chế mạnh đối với những enzyme poly (ADP ribose) polymerase trên người (PARP-1, PARP-2 và PARP-3), và đã được chứng minh về khả năng ức chế tăng trưởng các dòng tế bào khối u có chọn lọc trong in vitro và sự phát triển khối u trong in vivo khi điều trị đơn hoặc kết hợp với các thuốc hóa trị liệu. 

Enzyme poly (ADP ribose) polymerase (PARP) cần thiết trong quá trình sửa chữa một cách hiệu quả các đứt gãy sợi đơn DNA. Một khía cạnh quan trọng của việc sửa chữa do PARP (PARP induced repair) là sau khi sửa đổi nhiễm sắc thể, PARP tự động điều chỉnh và tách khỏi DNA để tạo điều kiện cho sự tiếp cận của các enzyme sửa chữa cắt bỏ bazơ (base excision repair – BER). Khi Olaparib gắn kết với vị trí hoạt động của PARP đang gắn với DNA, sẽ ngăn chặn sự phân ly của PARP và giữ nó lại trên DNA, vì vậy ức chế quá trình sửa chữa. Trong quá trình sao chép tế bào, điều này cũng dẫn đến sự hình thành các đứt gãy sợi kép DNA (DNA double-strand breaks - DSB) khi các nhánh sao chép tháo xoắn gặp phối hợp PARP-DNA. Trên tế bào bình thường, quá trình sửa chữa tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination repair-HRR pathway) có hiệu quả trong việc sửa chữa các đứt gãy sợi kép DNA này. Trên tế bào ung thư thiếu các thành phần chức năng quan trọng như BRCA1 hoặc 2 cho quá trình sửa chữa tái tổ hợp tương đồng hiệu quả, các đứt gãy sợi kép DNA không thể được sửa chữa chính xác hoặc hiệu quả, dẫn đến suy giảm chức năng tái tổ hợp tương đồng (HRD) đáng kể. Thay vào đó, các quá trình thay thế và dễ bị lỗi được kích hoạt, chẳng hạn như quá trình kinh điển bổ sung những đoạn không tương đồng (non-homologous end joining - NHEJ), dẫn đến sự bất ổn định bộ gen (genomic instability) ở mức độ cao. Sau một số vòng sao chép, sự bất ổn định bộ gen (genomic instability) có thể đạt đến mức không thể hỗ trợ và dẫn đến kết quả gây chết tế bào ung thư, vì các tế bào ung thư vốn đã có mức độ tổn thương DNA tương đối cao hơn so với các tế bào bình thường. Quá trình sửa chữa tái tổ hợp tương đồng có thể bị tổn hại bởi các cơ chế khác, mặc dù sự bất thường nhân quả và độ thâm nhập chưa được làm rõ hoàn toàn. Sự vắng mặt của quá trình sửa chữa tái tổ hợp tương đồng đầy đủ chức năng là một trong những yếu tố chính quyết định độ nhạy đối với hóa trị chứa platinum trong ung thư buồng trứng và các bệnh lý ung thư có thể khác. 

Trong các mô hình thiếu hụt BRCA1/2 in vivo, Olaparib được dùng sau khi hóa trị với platinum dẫn đến sự chậm tiến triển khối u và tăng thời gian sống còn so với chỉ dùng hóa trị với platinum, điều này tương quan với thời gian điều trị duy trì với Olaparib. 

Phát hiện đột biến gen BRCA1/2 

Xét nghiệm di truyền nên được thực hiện tại phòng xét nghiệm có kinh nghiệm, với phương pháp thực hiện đã được công nhận. Xét nghiệm về đột biến gen BRCA1/2 dạng di truyền và/hoặc dạng mắc phải trên mẫu máu và/hoặc mẫu khối u đã được sử dụng trong các nghiên cứu khác nhau tại phòng xét nghiệm trung tâm hay tại địa phương. Phần lớn các nghiên cứu đều xét nghiệm DNA thu được từ mẫu máu hoặc mẫu mô, trong đó xét nghiệm với ctDNA (circulating tumor DNA – DNA của khối u trong hệ tuần hoàn) được sử dụng chủ yếu cho mục đích thăm dò. Tùy thuộc vào xét nghiệm sử dụng và đồng thuận phân loại quốc tế, các đột biến gen BRCA1/2 được phân loại là nguy hiểm (deleterious)/nghi ngờ nguy hiểm (suspected deleterious) hoặc gây bệnh (pathogenic)/có khả năng gây bệnh (likely pathogenic). Suy giảm chức năng tái tổ hợp tương đồng (HRD) có thể coi là dương tính nếu đột biến gen BRCA1/2 được phân loại ở mức nguy hiểm (deleterious)/nghi ngờ nguy hiểm (suspected deleterious) hoặc gây bệnh (pathogenic)/có khả năng gây bệnh (likely pathogenic). Ngoài ra, suy giảm chức năng tái tổ hợp tương đồng (HRD) có thể coi là dương tính khi đánh giá kết hợp cả xét nghiệm đột biến gen và thang điểm HRD. 

Phát hiện sự bất ổn định bộ gen (genomic instability) 

Các biến thể trên bộ gen liên quan đến suy giảm chức năng tái tổ hợp tương đồng (HRD) được đánh giá trong nghiên cứu PAOLA-1 thông qua việc mất tính dị hợp tử (LOH – loss of heterozygosity), mất cân bằng alen (TAI - telomeric allelic imbalance) và đứt gãy nhiễm sắc thể kích thước lớn (LST - Large-scale State Transition) tính trên cả bộ gen; các đặc điểm này được đo lường với các tiêu chí và thang điểm được xác định trước với phép đo liên tục. Bộ thang điểm bất ổn định gen (GIS - Genomic instability score, còn được gọi là thang điểm HRD) được xác định khi kết hợp cả ba điểm số nói trên; và mỗi điểm số tương ứng được sử dụng để đánh giá mức độ của một loại sai lệch cụ thể tích lũy trong bộ gen của tế bào khối u. Tính tại thời điểm lấy mẫu có liên quan đến các tác nhân gây tổn thương DNA, điểm số càng nhỏ thì khả năng suy giảm chức năng tái tổ hợp tương đồng (HRD) của tế bào khối u càng thấp, và điểm số càng lớn thì khả năng HRD của tế bào khối u càng cao. Trong việc xác định tình trạng GIS dương tính, nên chọn điểm giới hạn (cut-off) được công nhận. 

Tình trạng HRD dương tính có thể được xác định bằng bộ thang điểm bất ổn định gen (GIS) cho trường hợp biến thể liên quan đến HRD và nên được thực hiện tại phòng xét nghiệm có kinh nghiệm, với phương pháp thực hiện đã được công nhận.

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C.

Bảo quản trong bao bì gốc để tránh ẩm.

- Quy cách đóng gói

Hộp 7 vỉ x 8 viên nén bao phim.

- Hạn sử dụng

4 năm kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

AbbVie.