Dung dịch pha truyền Paclitaxel Ebewe 30mg/5ml điều trị ung thư biểu mô chai 5ml

1. Thành phần

Mỗi ml dung dịch tiêm truyền Paclitaxel 30mg/5ml Ebewe chứa 6 mg Paclitaxel.

Tá dược: Macrogolglycerol ricinoleat và ethanol khan.

2. Công dụng (Chỉ định)

Ung thư biểu mô buồng trứng

Trong hóa trị bước một của ung thư buồng trứng, Paclitaxel phối hợp với Cisplatin được chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển hoặc khối u còn lại > 1cm sau khi đã phẫu thuật ban đầu.

Trong điều trị bước hai ung thư buồng trứng, Paclitaxel được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô buồng trứng di căn sau thất bại của phác đồ chuẩn có platinum.

Ung thư biểu mô vú

Trong điều trị hỗ trợ ung thư vú, Paclitaxel được chỉ định điều trị ung thư biểu mô di căn ở vú có hạch dương tính sau phác đồ dùng Anthracyclin và Cyclophosphamid (AC). Liệu pháp điều trị hỗ trợ bằng Paclitaxel nên được coi là một lựa chọn thay thế phác đồ AC mở rộng.

Paclitaxel được chỉ định trong điều trị bước một cho ung thư vú di căn hoặc tiến triển cục bộ trong phối hợp với 1 Anthracyclin cho bệnh nhân phù hợp với liệu pháp Anthracyclin hoặc phối hợp với trastuzumab cho bệnh nhân biểu hiện quá mức HER-2 ở mức độ 3+ xác định bằng hóa mô miễn dịch và cho các bệnh nhân không phù hợp với liệu pháp Anthracyclin (xem phần "Lưu ý" mục "Thận trọng khi dùng thuốc" và phần "Dược lý học" mục "Đặc tính dược lực học").

Trong đơn trị liệu, Paclitaxel được chỉ định trong điều trị ung thư vú di căn cho bệnh nhân đã thất bại hoặc không phù hợp với liệu pháp Anthracyclin chuẩn.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

Paclitaxel phối hợp với Cisplatin được chỉ định trong điều trị ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ ở bệnh nhân không thể phẫu thuật triệt để và/hoặc không chiếu xạ được.

U Sarcom Kaposi ở bệnh nhân AIDS (KS)

Paclitaxel được chỉ định điều trị cho bệnh nhân AIDS bị u Sarcom Kaposi tiến triển đã thất bại với liệu pháp Anthracyclin dạng liposom trước đó.

Hiện các dữ liệu hạn chế về tính hiệu quả cho chỉ định này.

3. Cách dùng – liều dùng

- Cách dùng

Paclitaxel chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc chuyên khoa ung bướu có kinh nghiệm về hóa trị liệu chống ung thư.

Trước khi điều trị Paclitaxel, tất cả các bệnh nhân phải dùng trước các thuốc corticosteroid, kháng histamin, và thuốc đối kháng H2,...

Paclitaxel nên được truyền tĩnh mạch qua thiết bị lọc có màng vi ống đường kính ≤0,22 μm.

Thao tác dùng thuốc

Như tất cả các thuốc chống ung thư khác, nên thận trọng khi thao tác với Paclitaxel. Thuốc chỉ pha trong điều kiện vô khuẩn bởi nhân viên y tế có kinh nghiệm và trong khu vực được thiết kế chuyên biệt.

Khuyến cáo sử dụng găng tay bảo vệ. Nên thực hiện các biện pháp phòng ngừa để tránh thuốc tiếp xúc với da và niêm mạc. Nếu Paclitaxel tiếp xúc với da, cần rửa sạch và kỹ vùng da bị tiếp xúc với thuốc bằng xà phòng và nước. Đã quan sát thấy vùng da sau khi tiếp xúc với thuốc bị ngứa, rát và đỏ. Nếu niêm mạc bị dính Paclitaxel, phải rửa kỹ vùng bị tiếp xúc bằng nước.

Đã ghi nhận hiện tượng khó thở, đau ngực, nóng rát họng, nôn mửa khi hít phải thuốc.

Không nên sử dụng thiết bị Chemo-Dispensing Pin hoặc các thiết bị tương tự có mũi nhọn do có thể làm hỏng nắp cao su của lọ thuốc dẫn đến thuốc không còn được vô trùng.

Chuẩn bị dịch truyền

Trước khi truyền, phải pha loãng Paclitaxel trong điều kiện vô khuẩn với dung dịch natri clorid đẳng trương 0,9% hoặc dung dịch glucose 5% đến nồng độ cuối 0,3 – 1,2mg Paclitaxel/ml để làm dịch truyền.

Bảo quản dung dịch sau pha:

• Thời gian bảo quản tối đa của dung dịch truyền Paclitaxel đã pha trong dung dịch glucose 5% và natri clorid 0,9% là 2 tuần nếu bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 5°C ± 3°C.
• Thời gian bảo quản tối đa của dung dịch truyền Paclitaxel đã pha trong dung dịch glucose 5% là 1 tuần nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng (20°C ± 3°C), không tránh ánh sáng.
• Thời gian bảo quản tối đa của dung dịch truyền Paclitaxel đã pha trong dung dịch natri clorid 0,9% là 5 ngày nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng, không tránh ánh sáng.

Sau khi chuẩn bị, dung dịch có thể hình thành các vết do dung môi bị cô đặc; các vết này không thể loại bỏ bằng thiết bị lọc. Dung dịch truyền Paclitaxel phải được truyền qua bộ lọc (thiết bị lọc trong đường truyền) với kích thước lỗ màng ≤ 0,22 microgram. Đã ghi nhận được hiệu lực của thuốc không bị giảm trong một thử nghiệm với hệ thống lọc trong đường truyền thích hợp.

Đã có một số lượng hiếm báo cáo về kết tủa trong khi truyền Paclitaxel, thường vào cuối 24 giờ truyền. Mặc dù nguyên nhân gây ra kết tủa chưa rõ ràng, có khả năng do mức độ quá bão hòa của dung dịch sau khi pha loãng. Để làm giảm nguy cơ xuất hiện kết tủa, nên dùng Paclitaxel sớm nhất có thể sau khi đã pha loãng dung dịch để truyền, và tránh lắc thuốc quá mạnh.

Bộ truyền phải được phụt rửa kỹ trước khi sử dụng. Trong quá trình truyền, nên kiểm tra dịch truyền thường xuyên và nếu có xuất hiện kết tủa nên ngừng truyền.

Để hạn chế bệnh nhân phơi nhiễm với DEHP [bis (2-ethylhexyl) phthalat] nhiễm từ túi nhựa PVC đựng dịch truyền hoặc từ dụng cụ truyền, dung dịch đã pha loãng Paclitaxel phải được bảo quản trong các bao bì (thủy tinh, polyethylen) không chứa PVC hoặc làm bằng PVC và thuốc được truyền qua dây bằng polyethylen. Dụng cụ lọc (ví dụ lvex-2) có đầu vào hoặc đầu ra ngắn bằng PVC không làm giải phóng có ý nghĩa DEHP.

Xử lý thuốc

Paclitaxel không dùng đến và tất cả các dụng cụ được sử dụng để chuẩn bị và truyền Paclitaxel hoặc đã tiếp xúc với Paclitaxel cần phải được xử lý theo các hướng dẫn quốc gia/địa phương về xử lý các chất độc tế bào.

- Liều dùng

Hóa trị liệu bước một ung thư biểu mô buồng trứng

Mặc dù các chế độ liều khác đang được đánh giá, liều điều trị phối hợp Paclitaxel và Cisplatin được khuyến cáo sử dụng. Theo khoảng thời gian truyền tĩnh mạch, có 2 mức liều Paclitaxel được khuyến cáo: Paclitaxel 175 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, tiếp theo đó là Cisplatin 75 mg/m2 3 tuần 1 lần hoặc Paclitaxel 135 mg/m² truyền tĩnh mạch 24 giờ, tiếp theo đó Cisplatin 75 mg/m² điều trị cách quãng 3 tuần giữa 2 đợt điều trị (xem phần "Dược lý học" mục "Đặc tính dược lực học").

Phác đồ hóa trị bước hai cho ung thư biểu mô buồng trứng

Liều khuyến cáo của Paclitaxel là 175 mg/m² dùng trong 3 giờ, có thời gian cách quãng 3 tuần giữa các đợt.

Hóa trị hỗ trợ trong ung thư vú

Liều khuyến cáo của Paclitaxel là 175 mg/m² dùng trong 3 giờ, 3 tuần 1 đợt trong 4 đợt sau khi điều trị AC.

Hóa trị bước một cho ung thư vú

Khi sử dụng phối hợp với doxorubicin (50 mg/m2), Paclitaxel được chỉ định điều trị 24 giờ sau khi dùng doxorubicin. Liều khuyến cáo của Paclitaxel là 220 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, cách quãng 3 tuần giữa các đợt (xem phần "Lưu ý" mục "Tương tác, tương kỵ của thuốc" và phần "Dược lý học" mục "Đặc tính dược lực học").

Khi dùng phối hợp với trastuzumab, liều khuyến cáo của Paclitaxel là 175 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, cách quãng 3 tuần giữa các đợt (xem phần "Dược lý học" mục "Đặc tính dược lực học"). Truyền tĩnh mạch Paclitaxel có thể bắt đầu từ sau ngày dùng trastuzumab liều đầu hoặc ngay sau khi dùng các liều tiếp theo của trastuzumab nếu như liều trastuzumab trước đó được dung nạp tốt (để biết liều dùng cụ thể của trastuzumab xem tóm tắt đặc tính của trastuzumab).

Phác đồ hóa trị bước hai của ung thư vú

Liều khuyến cáo của Paclitaxel là 175 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 3 giờ với khoảng cách 3 tuần giữa các đợt.

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển

Paclitaxel 175 mg/m2 dùng trong 3 giờ, tiếp theo là Cisplatin 80 mg/m²; với khoảng cách 3 tuần giữa các đợt.

Điều trị sarcom Kaposi ở bệnh nhân AIDS

Liều khuyến cáo của Paclitaxel là 100 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2 tuần 1 lần.

Các liều kế tiếp của Paclitaxel nên được chỉ định theo khả năng dung nạp thuốc của các cá nhân. Paclitaxel không nên chỉ định lại cho đến khi lượng bạch cầu trung tính ≥1.500/mm³ (≥1.000/mm³ cho bệnh nhân KS) và số lượng tiểu cầu >100.000/mm³ (>75.000/mm³ cho bệnh nhân KS). Bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu trung tính nặng (lượng bạch cầu trung tính <500/mm³ trong 1 tuần hoặc dài hơn) hoặc bệnh nhân bị thần kinh ngoại vi nặng nên được giảm liều xuống 20% cho các đợt điều trị tiếp theo (25% cho bệnh nhân KS) (xem phần "Lưu ý" mục "Thận trọng khi dùng thuốc").

- Đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy gan

Chưa có số liệu đầy đủ về sự thay đổi chế độ liều ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình (xem phần "Lưu ý" mục "Thận trọng khi dùng thuốc" và phần "Dược lý học" mục "Đặc tính dược lực học").

Bệnh nhân bị suy gan nặng không nên điều trị Paclitaxel.

Bệnh nhân nhi

Paclitaxel không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi do chưa đủ dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

- Quá liều

Chưa có thuốc giải độc khi dùng quá liều Paclitaxel.

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ. Điều trị cần được hướng vào các độc tính chính được dự đoán trước, trong đó bao gồm ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh ngoại vi và viêm niêm mạc.

Quá liều ở bệnh nhi có thể được liên quan đến độc tính cấp của ethanol.

4. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc, đặc biệt với dầu thầu dầu polyoxyl (xem phần "Lưu ý" mục "Thận trọng khi dùng thuốc").
• Không dùng Paclitaxel ở người có lượng bạch cầu đa nhân trung tính trước điều trị <1.500/mm³ (<1.000/mm³ cho bệnh nhân u Sarcom Kaposi).
• Paclitaxel chống chỉ định cho phụ nữ con bú (xem phần "Lưu ý" mục "Phụ nữ mang thai và cho con bú").
• Paclitaxel cũng bị chống chỉ định cho bệnh nhân KS bị nhiễm khuẩn nặng, không kiểm soát được.
• Bệnh nhân suy gan nặng không nên điều trị với Paclitaxel.

5. Tác dụng phụ

Điều trị Paclitaxel đơn trị liệu

Trừ trường hợp có lưu ý, những bàn luận sau đây đề cập đến cơ sở dữ liệu về độ an toàn chung của khoảng 812 bệnh nhân có khối u đặc điều trị Paclitaxel đơn trị liệu trong các nghiên cứu lâm sàng. Vì nhóm bệnh nhân KS rất đặc biệt cho nên một phần riêng dựa trên 100 bệnh nhân nghiên cứu được đưa ra cuối mục này.

Tần suất và mức độ nặng của các tác dụng không mong muốn nhìn chung là tương tự giữa các bệnh nhân dùng Paclitaxel cho điều trị bệnh nhân ung thư buồng trứng, ung thư vú, hoặc NSCLC. Không có độc tính quan sát được bị ảnh hưởng rõ ràng theo độ tuổi.

Phản ứng quá mẫn rõ rệt có khả năng gây tử vong (được định nghĩa là hạ huyết áp cần thiết can thiệp điều trị, phù mạch, suy hô hấp cần điều trị giãn phế quản, hoặc mề đay toàn thân) xảy ra ở 2 bệnh nhân (<1%). 34% bệnh nhân (17% trên tổng số đợt điều trị) gặp các phản ứng mẫn cảm nhẹ. Các phản ứng mẫn cảm nhẹ, chủ yếu là đỏ bừng và phát ban, không cần can thiệp điều trị cũng như không ảnh hưởng đến việc tiếp tục duy trì điều trị với Paclitaxel.

Tác dụng phụ thường gặp nhất là ức chế tủy xương. Giảm bạch cầu trung tính nặng (<500 tế bào/mm3) xuất hiện ở 28% bệnh nhân, nhưng không liên quan đến các cơn sốt. Chỉ 1% số bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng ≥7 ngày.

Giảm tiểu cầu xuất hiện trên 11% bệnh nhân. 3% bệnh nhân có số tiểu cầu giảm < 50.000/mm3 ít nhất 1 lần trong nghiên cứu.

Thiếu máu xuất hiện ở 64% bệnh nhân nhưng mức độ nặng (Hb < 5mmol/l) chỉ gặp ở 6% bệnh nhân. Tỉ lệ mắc và mức độ thiếu máu có liên quan đến tình trạng hemoglobin trước điều trị.

Độc tính thần kinh, chủ yếu là bệnh thần kinh ngoại vi, có vẻ thường gặp và nặng hơn khi tiêm truyền 175 mg/m2 Paclitaxel trong 3 giờ (85% độc thần kinh, 15% nặng) so với truyền tĩnh mạch 135 mg/m2 trong 24 giờ (25% bị bệnh thần kinh ngoại vi, 3% nặng) khi phối hợp với Cisplatin. Ở bệnh nhân NSCLC và bệnh nhân ung thư buồng trứng điều trị Paclitaxel trong 3 giờ sau đó dùng Cisplatin, tỉ lệ mắc độc tính thần kinh nặng tăng lên rõ rệt. Bệnh thần kinh ngoại vi có thể xảy ra sau đợt điều trị đầu tiên và có thể nặng hơn khi tiếp tục dùng Paclitaxel. Bệnh thần kinh ngoại vi là nguyên nhân ngừng sử dụng Paclitaxel trong một số ít trường hợp. Các triệu chứng về cảm giác thường được cải thiện và hồi phục trong vòng vài tháng sau khi ngừng điều trị Paclitaxel. Các bệnh thần kinh có từ trước do các liệu pháp điều trị trước đó không phải là chống chỉ định của liệu pháp điều trị Paclitaxel.

Chứng đau khớp hoặc đau cơ ảnh hưởng đến 60% số bệnh nhân trong đó 13% bệnh nhân ở mức độ nặng.

Phản ứng tại chỗ tiêm trong khi truyền tĩnh mạch có thể dẫn đến phù cục bộ, đau, ban đỏ, và cứng; hơn nữa, thoát mạch có thể gây viêm mô tế bào. Bong da và/hoặc lột da đã được báo cáo lại, đôi khi có liên quan đến hiện tượng thoát mạch. Rối loạn sắc tố cũng có thể xảy ra. Hiện tượng tái phát các phản ứng da tại một vị trí thoát mạch trước đó sau khi dùng Paclitaxel ở một vị trí khác rất hiếm khi gặp. Phương pháp điều trị đặc biệt cho các phản ứng thoát mạch hiện chưa rõ. Trong một số trường hợp, phản ứng tại vị trí tiêm khởi phát trong quá trình truyền kéo dài hoặc xuất hiện muộn sau một tuần đến 10 ngày.

Dưới đây liệt kê các tác dụng không mong muốn liên quan với tiêm truyền Paclitaxel đơn trị liệu trong 3 giờ của nhóm bệnh di căn (812 bệnh nhân điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng) và số liệu được báo cáo trong quá trình giám sát sau khi lưu hành Paclitaxel*. 

Tần suất gặp các tác dụng phụ được liệt kê dưới đây sử dụng qui ước sau: Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000). Trong mỗi nhóm tần số, tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

• Rất thường gặp: Nhiễm trùng (chủ yếu là nhiễm trùng đường tiểu và đường hô hấp trên), với một số trường hợp có báo cáo tử vong.
• Ít gặp: Sốc nhiễm trùng.
• Hiếm gặp: Nhiễm khuẩn huyết*, viêm phúc mạc*, viêm phổi*.

Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết

• Rất thường gặp: Suy tủy, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, chảy máu.
• Hiếm gặp: Giảm bạch cầu trung tính có sốt*.
• Rất hiếm gặp: Ung thư bạch cầu cấp dòng tủy *, hội chứng loạn sản tủy*.
• Chưa biết: Đông máu rải rác nội mạch. Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC), thường liên quan đến nhiễm khuẩn huyết hay suy đa tạng đã được báo cáo.

Rối loạn hệ thống miễn dịch

• Rất thường gặp: Các phản ứng mẫn cảm nhẹ (chủ yếu là đỏ bừng và phát ban).
• Ít gặp: Các phản ứng mẫn cảm rõ rệt cần phải điều trị (như hạ huyết áp, phù nề mạch thần kinh, suy hô hấp, mày đay lan tỏa, rét run, đau lưng, đau ngực, tim nhịp nhanh, đau bụng, đau ở chi, toát mồ hôi và tăng huyết áp).
• Hiếm gặp: Các phản ứng phản vệ*.
• Rất hiếm gặp: Sốc phản vệ*.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Rất hiếm gặp: Chán ăn*.
• Chưa biết: Hội chứng ly giải khối u*.

Rối loạn tâm thần

• Rất hiếm gặp: Lẫn lộn*.

Rối loạn hệ thống thần kinh

• Rất thường gặp: Độc tính thần kinh (thường là bệnh thần kinh ngoại vi).
• Hiếm gặp: Bệnh thần kinh vận động (yếu cơ ngoại biên nhỏ)*.
• Rất hiếm gặp: Động kinh cơn lớn*, bệnh thần kinh tự chủ (dẫn đến tắc liệt ruột và hạ huyết áp thế đứng)^*,#, bệnh não*, co giật*, chóng mặt*, mất điều vận, đau đầu*.

Rối loạn về mắt

• Rất hiếm gặp: Rối loạn dây thần kinh thị giác và/hoặc tầm nhìn (ám điểm nhấp nháy)* ở bệnh nhân được điều trị liều cao hơn so với khuyến cáo.
• Chưa biết: Phù hoàng điểm*, hoa mắt*, hiện tượng ruồi bay*.

Rối loạn về tai và mê đạo

• Rất hiếm gặp: Độc với thính giác*, nghe kém*, ù tai*, chóng mặt*.

Rối loạn tim

• Thường gặp: Nhịp tim chậm
• Ít gặp: Nhồi máu cơ tim, chẹn AV và ngất, bệnh cơ tim, nhịp nhanh thất không có triệu chứng, nhịp nhanh thất với mạch nhịp đôi.
• Hiếm gặp: Suy tim.
• Rất hiếm gặp: Rung nhĩ*, nhịp tim nhanh trên thất*.

Rối loạn mạch

• Rất phổ biến: Hạ huyết áp.
• Ít gặp: Huyết khối, tăng huyết áp, viêm tĩnh mạch huyết khối.
• Rất hiếm: Sốc*.
• Chưa rõ: Viêm tĩnh mạch*.

Rối loạn hô hấp, ở ngực và trung thất

• Hiếm gặp: Suy hô hấp*, nghẽn mạch phổi*, xơ hóa phổi*, viêm phổi kẽ*, khó thở*, tràn dịch màng phổi*.
• Rất hiếm: Ho*.

Rối loạn dạ dày ruột

• Rất thường gặp: Tiêu chảy, nôn, buồn nôn, viêm niêm mạc.
• Hiếm gặp: Tắc ruột*, thủng ruột*, viêm đại tràng thiếu máu cục bộ*, viêm tụy*.
• Rất hiếm: Huyết khối mạc treo ruột*, viêm đại tràng màng giả*, viêm đại tràng giảm bạch cầu trung tính*, cổ trướng*, viêm thực quản*, táo bón*.

Rối loạn gan mật

• Rất hiếm: Hoại tử gan*, bệnh não do gan* (cả 2 đều có trường hợp báo cáo tử vong).

Rối loạn da và mô dưới da

• Rất thường gặp: Rụng lông tóc.
• Thường gặp: Thay đổi trên da và móng nhẹ và tạm thời.
• Hiếm gặp: Mẩn ngứa*, phát ban*, ban đỏ*.
• Rất hiếm: Hội chứng Steven-Johnson*, hoại tử biểu bì*, ban đỏ đa hình*, tróc vảy*, viêm da*, mày đay*, bong móng (bệnh nhân được điều trị nên mặc đồ chống ánh sáng mặt trời ở tay và chân*).
• Chưa biết: Xơ cứng bì*, hội chứng bàn tay chân*.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

• Rất thường gặp: Đau cơ, đau khớp.
• Chưa biết: Lupus ban đỏ hệ thống*.

Rối loạn toàn thân và rối loạn tại chỗ tiêm:

• Thường gặp: Phản ứng tại chỗ tiêm (bao gồm phù cục bộ, đau, ban đỏ, cứng, thoát mạch dẫn đến viêm mô tế bào, xơ hóa da và hoại tử da).
• Hiếm gặp: Sốt*, mất nước*, suy nhược*, phù*, khó chịu*.

Xét nghiệm

• Thường gặp: Tăng cao AST (SGOT), alkalin phosphatase tăng cao.
• Ít gặp: Bilirubin tăng cao.
• Hiếm gặp: Tăng creatinin máu*.

Ghi chú

• *: Các số liệu giám sát sau lưu hành được quy cho Paclitaxel bất kể chế độ điều trị.
• #: Có thể vẫn còn tồn tại trên 6 tháng sau khi ngừng Paclitaxel

Bệnh nhân ung thư vú điều trị Paclitaxel hỗ trợ sau liệu pháp AC cho thấy độc tính trên thần kinh cảm giác, các phản ứng quá mẫn, đau cơ/đau khớp, thiếu máu, nhiễm trùng, sốt, buồn nôn/nôn và tiêu chảy nhiều hơn là bệnh nhân chỉ điều trị AC. Tuy nhiên, tần suất gặp các tác dụng phụ này phù hợp với việc điều trị bằng Paclitaxel đơn độc, như đã trình bày ở trên.

Điều trị phối hợp

Những bàn luận sau đây đề cập đến 2 thử nghiệm lâm sàng chính trong hóa trị bước một ung thư buồng trứng (Paclitaxel + Cisplatin: trên 1.050 bệnh nhân), 2 thử nghiệm pha III trong hóa trị bước một ung thư vú di căn: một nghiên cứu về sự phối hợp với doxorubicin (Paclitaxel + doxorubicin: 267 bệnh nhân), một nghiên cứu về sự phối hợp với trastuzumab (phân tích phân nhóm Paclitaxel + trastuzumab: 188 bệnh nhân) và 2 thử nghiệm pha III cho điều trị NSLC tiến triển (Paclitaxel + Cisplatin: trên 360 bệnh nhân) (xem phần "Dược lý học" mục "Đặc tính dược động học").

Khi truyền tĩnh mạch trong 3 giờ cho hóa trị bước một ung thư buồng trứng, độc tính thần kinh, đau cơ/đau khớp, và mẫn cảm ở bệnh nhân điều trị Paclitaxel sau đó dùng Cisplatin có tần xuất gặp cao hơn và nặng hơn ở bệnh nhân điều trị Cyclophosphamid sau đó dùng Cisplatin. Hiện tượng suy tủy khi truyền tĩnh mạch Paclitaxel trong 3 giờ sau khi dùng Cisplatin ít gặp hơn và nhẹ hơn so với dùng Cyclophosphamid sau đó dùng Cisplatin.

Trong hóa trị bước một cho ung thư vú di căn, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, bệnh thần kinh ngoại vi, đau cơ/đau khớp, suy nhược, sốt, và tiêu chảy được báo cáo là có tần suất gặp cao hơn và nặng hơn khi truyền tĩnh mạch Paclitaxel (220 mg/m²) trong 3 giờ cách 24 giờ sau khi tiêm truyền doxorubicin (50 mg/m²) so với liệu pháp FAC chuẩn (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m²). Buồn nôn và nôn trong chế độ Paclitaxel (220 mg/m²) / doxorubicin (50 mg/m²) ít gặp hơn và nhẹ hơn so với liệu pháp FAC chuẩn. Việc sử dụng corticosteroid có thể góp phần làm giảm tần suất và mức độ nặng của nôn và buồn nôn của liệu trình Paclitaxel/doxorubicin.

Khi Paclitaxel truyền tĩnh mạch trong 3 giờ phối hợp với trastuzumab trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư vú di căn, những tác dụng phụ sau (có thể có liên quan tới Paclitaxel hoặc trastuzumab) được báo cáo là thường gặp hơn so với Paclitaxel đơn trị liệu: suy tim (8% so với 1%), nhiễm trùng (46% so với 27%), rét run (42% so với 4%), sốt (47% so với 23%), ho (42% so với 22%), phát ban (39% so với 18%), đau khớp (37% so với 21%), tim đập nhanh (12% so với 4%), tiêu chảy (45% so với 30%), tăng trương lực cơ (11% so với 3%), chảy máu cam (18% so với 4%), mụn trứng cá (11% so với 3%), herpes (12% so với 3%), tổn thương do tai nạn (13% so với 3%), mất ngủ (25% so với 13%), viêm mũi (22% so với 5%), viêm xoang (21% so với 7%), và phản ứng tại chỗ tiêm (7% so với 1%).

Một số trường hợp trong những khác biệt này có thể là do số lượng và khoảng thời gian điều trị phối hợp Paclitaxel/trastuzumab tăng so với Paclitaxel đơn trị liệu. Một số phản ứng nặng được ghi nhận có cùng tỉ lệ ở cả 2 nhóm Paclitaxel/trastuzumab và Paclitaxel đơn trị liệu.

Khi doxorubicin dùng phối hợp với Paclitaxel trong ung thư vú di căn, đã quan sát thấy co cơ tim bất thường (giảm ≥ 20% phân suất tống máu tâm thất trái) ở 15% bệnh nhân so với 10% bệnh nhân dùng phác đồ FAC tiêu chuẩn.

Suy tim xung huyết được nhận thấy ở < 1% số bệnh nhân cho cả 2 nhóm Paclitaxel/doxorubicin và FAC tiêu chuẩn.

Việc điều trị trastuzumab phối hợp với Paclitaxel cho bệnh nhân trước đó đã điều trị Anthracyclin làm tăng tần số và độ nặng của rối loạn chức năng tim so với bệnh nhân điều trị Paclitaxel đơn độc (NYHA loại I/II 10% so với 0%; NYHA loại III/IV 2% so với 1%) và hiếm có liên quan đến tử vong (xem tóm tắt đặc tính của Trastuzumab). Bệnh nhân thường đáp ứng với điều trị y tế thích hợp.

Viêm phổi do chiếu xạ được báo cáo ở bệnh nhân xạ trị đồng thời.

Sarcom Kaposi có liên quan đến AIDS

Trừ các tác dụng phụ trên gan và máu (xem dưới đây), tần suất và mức độ gặp các tác dụng phụ là tương tự giữa nhóm bệnh nhân KS và bệnh nhân điều trị Paclitaxel đơn trị liệu cho các khối u đặc, dựa trên một nghiên cứu lâm sàng bao gồm 107 bệnh nhân.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Suy tủy xương là một độc tính chủ yếu giới hạn vào liều. Giảm bạch cầu trung tính là độc tính quan trọng nhất trên máu. Trong suốt đợt điều trị đầu tiên, chứng giảm bạch cầu trung tính nặng (<500 tế bào/mm³) xảy ra trên 20% bệnh nhân. Trong toàn bộ quá trình điều trị, chứng giảm bạch cầu trung tính nặng nhận thấy trên 39% số bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính tồn tại > 7 ngày ở 41% và trong 30-35 ngày trên 8% bệnh nhân. Giảm bạch cầu trung tính hồi phục trong vòng 35 ngày ở tất cả các bệnh nhân được theo dõi. Tỉ lệ mắc giảm bạch cầu trung tính mức độ 4 kéo dài ≥ 7 ngày là 22%.

Sốt do giảm bạch cầu trung tính có liên quan đến Paclitaxel được ghi lại trên 14% số bệnh nhân và trong 1,3% số đợt điều trị. Có 3 trường hợp bị nhiễm khuẩn (2,8%) trong khi dùng Paclitaxel có liên quan đến thuốc gây tử vong.

Giảm tiểu cầu được nhận thấy trên 50% bệnh nhân, và nặng (< 50.000 tế bào/mm³) trên 9%. Chỉ 14% bị giảm tiểu cầu xuống < 75.000 tế bào/mm³, ít nhất một lần trong khi điều trị. Hiện tượng chảy máu có liên quan đến Paclitaxel được báo cáo < 3% số bệnh nhân, nhưng chỉ xuất huyết khu trú.

Thiếu máu (Hb < 11g/dl) nhận thấy trên 61% bệnh nhân và nặng (Hb < 8 g/dl) trên 10%. Truyền máu được yêu cầu trên 21% bệnh nhân.

Rối loạn gan mật

Trong số các bệnh nhân (> 50% có dùng thuốc ức chế protease) có chức năng gan bình thường trước điều trị, 28%, 43% và 44% có biểu hiện tăng bilirubin, alkalin phosphatase và AST (SGOT) tương ứng. Với mỗi thông số này, mức độ tăng nặng gặp ở 1% số bệnh nhân.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: tác nhân chống ung thư (nhóm taxan).

Mã ATC: L01CD01.

Paclitaxel là tác nhân chống vi ống, thúc đẩy tập hợp các vi ống từ ống nhị trùng và cố định các vi ống do ngăn cản quá trình giải trùng hợp. Tác động này ức chế sự sắp xếp lại bình thường của lưới vi ống, là điều cốt yếu cho pha nghỉ (gian kỳ) và chức năng phân bào. Hơn nữa, Paclitaxel cũng thúc đẩy hình thành các cấu trúc bất thường của các bó vi ống trong suốt chu kỳ tế bào, và vô số các thể sao của vi ống trong thời kỳ phân bào.

Ung thư biểu mô buồng trứng

Trong hóa trị liệu điều trị ung thư buồng trứng, độ an toàn và hiệu quả của Paclitaxel được đánh giá trong 2 thử nghiệm chính, ngẫu nhiên, có đối chứng, (so với Cyclophosphamid 750 mg/m², Cisplatin 75 mg/m²). Trong thử nghiệm giữa các nhóm (B-MS CA 139-209), trên 650 bệnh nhân ung thư buồng trứng nguyên phát giai đoạn IIb-c, III hoặc IV được điều trị tối đa 9 đợt Paclitaxel (175 mg/m² trong 3 giờ) sau đó dùng Cisplatin (75 mg/m²) hoặc giả dược.

Thử nghiệm chính thứ 2 (GOG-111/BMS CA139-022) đã đánh giá trên tối đa 6 đợt điều trị Paclitaxel (135 mg/m² trong 24 giờ) sau đó Cisplatin (75 mg/m²) hoặc giả dược trên hơn 400 bệnh nhân ung thư buồng trứng nguyên phát giai đoạn III/IV, với kích thước khối u > 1cm sau khi giải phẫu bụng hoặc di căn xa. Trong khi 2 cách dùng Paclitaxel khác nhau không so sánh trực tiếp được với nhau thì trong cả 2 thử nghiệm bệnh nhân điều trị Paclitaxel phối hợp với Cisplatin có tỉ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt, thời gian đến khi bệnh tiến triển dài hơn, thời gian sống còn dài hơn khi so sánh với liệu pháp tiêu chuẩn.

Trên các bệnh nhân ung thư buồng trứng tiến triển được truyền tĩnh mạch Paclitaxel trong 3 giờ sau đó là Cisplatin cho thấy tăng độc tính thần kinh, đau cơ/ đau khớp nhưng lại giảm suy tủy so với bệnh nhân được điều trị Cyclophosphamid/Cisplatin.

Ung thư biểu mô vú

Trong điều trị hỗ trợ ung thư vú, 3.121 bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính được điều trị hỗ trợ bằng Paclitaxel hoặc không điều trị hóa trị sau 4 đợt điều trị doxorubicin và Cyclophosphamid (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Thời gian theo dõi trung bình là 69 tháng. Nhìn chung, các bệnh nhân điều trị bằng Paclitaxel giảm rõ rệt 18% nguy cơ tái phát bệnh (p=0,0014) và giảm rõ rệt 19% nguy cơ tử vong (p=0,0044) so với các bệnh nhân điều trị AC đơn độc. Các phân tích hồi cứu chỉ ra lợi ích cho tất cả các nhóm bệnh nhân.

Các bệnh nhân có khối u chưa xác định hoặc không có thụ thể hormon, nguy cơ tái phát bệnh giảm 28% (95% CI: 0,59-0,86). Trong phân nhóm bệnh nhân có thụ thể hormon, nguy cơ tái phát bệnh giảm 9% (95% CI: 0,78-1,07). Tuy nhiên, thiết kế nghiên cứu không khảo sát tác dụng của liệu pháp AC mở rộng quá 4 đợt điều trị. Không thể loại trừ khả năng những tác dụng quan sát được có thể một phần là do sự khác biệt về khoảng thời gian điều trị hóa trị giữa 2 nhóm (AC 4 đợt điều trị; AC + Paclitaxel 8 đợt). Vì vậy, điều trị hỗ trợ bằng Paclitaxel nên được coi là một lựa chọn đối với liệu pháp AC mở rộng.

Trong một nghiên cứu lâm sàng lớn thứ 2 trong hỗ trợ điều trị ung thư vú có hạch dương tính với thiết kế tương tự, 3.060 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng 4 đợt điều trị AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) và sau đó có hoặc không điều trị Paclitaxel với mức liều cao hơn là 225 mg/m². Thời gian theo dõi trung bình là 64 tháng, các bệnh nhân dùng có điều trị bổ sung Paclitaxel giảm rõ rệt 17% nguy cơ tái phát bệnh so với nhóm bệnh nhân chỉ điều trị bằng AC (p=0,006); nhóm bệnh nhân được điều trị bổ sung Paclitaxel làm nguy cơ tử vong giảm 7% (95% CI: 0,78-1,12). Tất cả các phân tích dưới nhóm đều thiên về hướng có lợi cho nhóm dùng Paclitaxel. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân có khối u có thụ thể hormon giảm nguy cơ tái phát bệnh 23% (95% CI: 0,6-0,92); trong phân nhóm bệnh nhân có khối u không có thụ thể hormon nguy cơ tái phát bệnh giảm 10% (95% CI: 0,7-1,11).

Trong điều trị bước một ung thư vú di căn, hiệu quả và độ an toàn của Paclitaxel được đánh giá trong 2 thử nghiệm then chốt pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở có đối chứng.

Trong nghiên cứu đầu tiên (BMS CA139-278), phác đồ phối hợp điều trị bằng tiêm nhanh doxorubicin (50mg/m2) và 24 giờ sau truyền tiếp Paclitaxel (220 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 3 giờ) (AT), được so sánh với điều trị chuẩn FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²), cả 2 chế độ đều được áp dụng 3 tuần 1 lần cho 8 đợt điều trị. Trong thử nghiệm ngẫu nhiên này, 267 bệnh nhân bị ung thư vú di căn không điều trị hóa trị liệu trước đó hoặc chỉ điều trị hóa trị liệu không có Anthracyclin trong liệu pháp hỗ trợ được tham gia nghiên cứu. Các kết quả cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa về thời gian đến khi bệnh tiến triển của bệnh nhân điều trị AT so với bệnh nhân điều trị FAC (8,2 so với 6,2 tháng; p=0,029). Thời gian sống trung bình thiên về nhóm Paclitaxel/doxorubicin so với nhóm dùng FAC (23,0 so với 18,3 tháng; p=0,004). 44% bệnh nhân trong nhóm AT và 48% bệnh nhân nhóm FAC được hóa trị liệu lần hai, 7% trong nhóm AT và 50% nhóm FAC được điều trị với taxan. Tỉ lệ đáp ứng chung cao hơn rõ rệt ở nhóm AT so với nhóm FAC (68% so với 55%). Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 19% bệnh nhân trong nhóm Paclitaxel/doxorubicin so với 8% trong nhóm FAC. Tất cả các kết quả về hiệu quả của thuốc sau đó đã được khẳng định trong một đánh giá tổng hợp độc lập và mù.

Trong nghiên cứu chính thứ 2, về hiệu quả và độ an toàn của Paclitaxel khi phối hợp với trastuzumab được đánh giá trong một phân tích các phân nhóm của nghiên cứu HO648g (bệnh nhân ung thư vú di căn điều trị hỗ trợ trước đó bằng Anthracyclin). Tác dụng của trastuzumab trong phối hợp với Paclitaxel ở bệnh nhân không điều trị hỗ trợ bằng Anthracyclin trước đó chưa được chứng minh. Sự phối hợp trastuzumab (4 mg/kg liều nạp sau đó 2 mg/kg mỗi tuần) và Paclitaxel (175 mg/m2) truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 3 tuần 1 lần so với Paclitaxel đơn trị liệu (175 mg/m2) truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 3 tuần 1 lần trên 188 bệnh nhân ung thư vú di căn biểu hiện quá mức HER2 (2+ hoặc 3+ xác định bằng hóa mô miễn dịch) trước đó được điều trị Anthracyclin. Paclitaxel điều trị 3 tuần 1 lần cho ít nhất 6 đợt điều trị trong khi trastuzumab được truyền tĩnh mạch hàng tuần cho đến khi bệnh tiến triển. Nghiên cứu cho thấy lợi ích rõ rệt của việc phối hợp Paclitaxel/trastuzumab về thời gian đến khi bệnh tiến triển (6,9 so với 3,0 tháng), tỉ lệ đáp ứng (41% so với 17%), và thời gian đáp ứng (10,5 so với 4,5 tháng) khi so sánh với Paclitaxel đơn trị liệu. Độc tính có ý nghĩa nhất quan sát được từ sự phối hợp Paclitaxel/trastuzumab là rối loạn chức năng tim (xem phần "Tác dụng phụ").

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Trong điều trị NSCLC tiến triển, liều Paclitaxel 175 mg/m² sau đó là Cisplatin 80 mg/m² đã được đánh giá trong 2 thử nghiệm pha III (367 bệnh nhân điều trị bằng Paclitaxel). Cả 2 thử nghiệm đều ngẫu nhiên, một so sánh với điều trị bằng Cisplatin 100 mg/m2, một sử dụng teniposid 100 mg/m² sau đó Cisplatin 80 mg/m² với chất đối chứng (367 bệnh nhân nhóm so sánh).

Các kết quả trong mỗi thử nghiệm là tương tự. Đối với kết quả chính trên lâm sàng về tử vong, cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa chế độ điều trị có Paclitaxel và chất đối chứng (thời gian sống trung bình 8,1 và 9,5 tháng đối với điều trị bằng Paclitaxel, 8,6 và 9,9 tháng đối với các chất đối chứng). Tương tự, về thời gian sống không có tiến triển bệnh, cho thấy không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị. Tỉ lệ đáp ứng trên lâm sàng tốt hơn rõ rệt ở nhóm điều trị với Paclitaxel. Các kết quả về cải thiện chất lượng cuộc sống thể hiện thông qua chứng chán ăn cũng cho thấy lợi ích của việc điều trị bằng Paclitaxel, nhưng kém hơn về bệnh thần kinh ngoại vi (p< 0,008).

Kaposi Sarcoma ở bệnh nhân AIDS

Trong điều trị Kaposi Sarcoma liên quan với AIDS, hiệu quả và độ an toàn của Paclitaxel đã được đánh giá trong một nghiên cứu không so sánh trên bệnh nhân Kaposi Sarcoma tiến triển đã hóa trị liệu toàn thân trước đó. Chỉ tiêu đánh giá lâm sàng chính là đáp ứng khối u tốt nhất. Trong số 107 bệnh nhân, 63 được xem là đề kháng với Anthracyclin liposom. Phân nhóm này được coi là nhóm trung tâm để đánh giá hiệu quả điều trị. Tỉ lệ thành công chung (đáp ứng toàn bộ/một phần) sau 15 đợt điều trị là 57% (CI 44-70%) ở các bệnh nhân đề kháng với Anthracyclin liposom. Trên 50% đáp ứng rõ rệt sau 3 đợt điều trị đầu tiên. Ở các bệnh nhân đề kháng Anthracyclin liposom, tỉ lệ đáp ứng là tương đương nhau giữa các bệnh nhân không điều trị chất ức chế protease (55,6%) so với bệnh nhân có điều trị chất ức chế protease ít nhất trong 2 tháng trước khi điều trị Paclitaxel (60,9%). Khoảng thời gian trung bình đến khi bệnh tiến triển trong nhóm quần thể trung tâm là 468 ngày (95% CI 257-NE). Thời gian sống sót trung bình chưa tính toán được nhưng là 617 ngày với tỉ lệ thấp hơn 95% trong nhóm bệnh nhân trung tâm.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

Không bảo quản trên 30ºC, tránh để đông lạnh, giữ nguyên trong hộp để tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói

Hộp 1 chai x 5 ml.

- Hạn sử dụng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Về mặt hóa học và vật lý, sản phẩm ổn định ở nhiệt độ phòng trong vòng 28 ngày sau khi mở nắp lọ. Khuyến cáo sử dụng sản phẩm ngay sau khi rút thuốc ra khỏi lọ. Tuy nhiên về mặt vi sinh, sản phẩm có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng trong vòng 28 ngày sau khi mở nắp lọ.

• Thời gian bảo quản tối đa của dung dịch truyền Paclitaxel đã pha trong dung dịch glucose 5% và natri clorid 0,9% là 2 tuần nếu bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 50C ± 30C.
• Thời gian bảo quản tối đa của dung dịch truyền Paclitaxel đã pha trong dung dịch glucose 5% là 1 tuần nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng (200C ± 30C), không tránh ánh sáng.
• Thời gian bảo quản tối đa của dung dịch truyền Paclitaxel đã pha trong dung dịch natri clorid 0,9% là 5 ngày nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng, không tránh ánh sáng.

Về mặt vi sinh vật học, cần dùng ngay lập tức dung dịch đã pha chế. Nếu không thể sử dụng ngay được thì thời gian bảo quản và các điều kiện để sử dụng thuộc trách nhiệm của người dùng.

- Nhà sản xuất