THÔNG TIN SẢN PHẨM

Toàn bộ thông tin dưới đây được Dược sĩ biên soạn lại dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng. Thông tin không thay đổi chỉ định dạng lại cho dễ đọc.

1. Thành phần

Hoạt chất: Mỗi viên nang chứa: Imatinib mesylate 119,47 mg tương đương Imatinib 100 mg.
Tá dược vừa đủ 1 viên: Crospovidone (polyplasdone XL 10), natri stearyl fumarat, vỏ nang cứng số 1.

2. Công dụng (Chỉ định)

Người lớn và trẻ em:

Bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) mới được chẩn đoán dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+), không xem xét với bệnh nhân đang điều trị cấy ghép tủy.
Bệnh bạch cầu tủy mạn (Ph+ CML), giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị interferon- alpha hay trong giai đoạn tiến triển hay trong cơn nguyên bào/ bùng phát.
Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp mới được chẩn đoán dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+ ALL) được sử dụng hóa liệu pháp.

Người lớn:

Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia (+) tái phát hoặc kháng lại khi dùng đơn trị liệu.
Bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) liên quan sự sắp xếp lại gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR).
Bệnh tăng bạch cầu ái toan (HES) và/hoặc bạch cầu mạn tế bào ái toan (CEL) với sự sắp xếp lại gen FIP1L1-PDGFRα.
Bệnh u mô đệm dạ dày ruột (GIST) dương tính với Kit + (CD117) không thể cắt bỏ và/ hoặc đã di căn
Điều trị hỗ trợ trên các bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ ở GIST Kit+. Bệnh nhân có nguy cơ thấp hay rất thấp sự tái phát không khuyến cáo nhận điều trị hỗ trợ.
Bệnh u sarcom sợi lồi (DFSP) không thể cắt bỏ, tái phát và/hoặc đã di căn.

3. Cách dùng - Liều dùng

Cách dùng:

Nên uống thuốc trong bữa ăn, nuốt nguyên viên với nhiều nước.
Trường hợp quên uống thuốc, nên dùng ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian nhớ ra gần với liều tiếp theo, nên bỏ qua liều đã quên. Không uống gấp đôi liều trong trường hợp quên thuốc.

Liều dùng

Ung thư bạch cầu tủy mạn (CML) ở người lớn

Giai đoạn mạn: 400 mg/ngày; chỉ tiêu xác định giai đoạn mạn CML bao gồm: nguyên bào < 15% trong máu và tủy xương, bạch cầu ái kiềm trong máu ngoại vi < 20%, tiểu cầu > 100 x 10⁹/L.
Giai đoạn tiến triển: 600 mg/ngày; chỉ tiêu xác định giai đoạn tiến triển CML bao gồm: nguyên bào trong khoảng ≥ 15% và < 30% trong máu hay trong tủy xương, nguyên bào và tiền tủy bào ≥ 30% trong máu hay trong tủy xương (cung cấp < 30% nguyên bào), bạch cầu ái kiềm trong máu ngoại vi ≥ 20%, tiểu cầu <100 x 10⁹/L không liên quan đến điều trị.
Cơn nguyên bào bùng phát:

- 600 mg/ngày; cơn bùng phát được xác định khi nguyên bào ≥ 30% trong máu hay trong tủy xương hoặc bệnh ngoài tủy không phải phì đại gan lách.

- Thời gian điều trị: trong thử nghiệm lâm sàng, điều trị bằng imatinib được tiếp tục đến khi bệnh thuyên giảm. Ảnh hưởng của việc ngưng điều trị sau khi đạt được đáp ứng hoàn toàn về mặt di truyền học chưa được nghiên cứu.

- Liều gia tăng từ 400 mg đến 600 mg hoặc 800 mg ở giai đoạn mạn, hay từ 600 mg đến tối đa 800mg (dùng 400 mg x 2 lần/ngày) ở giai đoạn tiến triển hoặc cơn nguyên bào có thể được xem xét khi không có tác dụng bất lợi nghiêm trọng và bệnh giảm bạch cầu nặng không liên quan đến yếu tố bạch cầu hoặc tình trạng giảm tiểu cầu trong các trường hợp sau: sự phát triển bệnh (tại bất cứ thời điểm nào); thất bại trong đáp ứng huyết học sau tối thiểu 3 tháng điều trị; thất bại trong đáp ứng di truyền học sau 12 tháng điều trị; hoặc mất khả năng đáp ứng huyết học và/hoặc di truyền học trước đây. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ các biến cố bất lợi tiềm ẩn xuất hiện ở liều cao khi gia tăng liều.

Ung thư bạch cầu tủy mạn ở trẻ em

Liều dùng cho trẻ em dựa vào diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2). Liều dùng hằng ngày 340 mg/m2 cho CML giai đoạn mạn và tiến triển (không vượt quá tổng liều 800 mg); uống 1 lần trong ngày hay có thể chia thành 2 lần, 1 lần vào buổi sáng và 1 lần vào buổi chiều. Liều khuyến cáo hiện tại dựa trên một số lượng nhỏ bệnh nhi. Không có kinh nghiệm trên điều trị cho bệnh nhi < 2 tuổi.
Liều dùng hằng ngày gia tăng từ 340 mg/m2 đến 570 mg/m2 (không vượt quá tổng liều 800 mg) có thể được cân nhắc cho trẻ khi không xuất hiện các biến cố bất lợi nghiêm trọng và bệnh giảm bạch cầu nặng không liên quan yếu tố bạch cầu hoặc tình trạng giảm tiểu cầu trong các trường hợp sau: sự phát triển bệnh (tại bất cứ thời điểm nào); thất bại trong đáp ứng huyết học sau tối thiểu 3 tháng điều trị; thất bại trong đáp ứng di truyền học sau 12 tháng điều trị; hoặc mất khả năng đáp ứng huyết học và/hoặc di truyền học trước đây. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ các biến cố bất lợi tiềm ẩn xuất hiện ở liều cao khi gia tăng liều.

Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) ở người lớn:

600 mg/ngày.

Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) ở trẻ em:

Liều dùng cho trẻ em dựa vào diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2). Liều dùng cho đối tượng này là 340 mg/m2 hằng ngày (không vượt quá tổng liều 600 mg).

Bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) ở người lớn:

400 mg/ ngày.

Bệnh tăng bạch cầu ái toan (HES) ở người lớn:

100 mg/ ngày.
Liều gia tăng từ 100 mg đến 400 mg có thể được xem xét khi không xuất hiện các biến cố bất lợi nếu các đánh giá có sự đáp ứng không đủ đối với điều trị. Việc điều trị nên được kéo dài liên tục nhắm đến lợi ích cho bệnh nhân.

Bệnh u mô đệm dạ dày ruột (GIST) ở người lớn:

Liều dùng 400 mg/ ngày cho đối tượng không thể phẫu thuật và/ hoặc đã di căn.
Liều dùng 400 mg/ngày cho điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật GIST. Thời gian điều trị trong thử nghiệm lâm sàng đối với chỉ định này là 36 tháng.

Bệnh u sarcom sợi lồi (DFSP) ở người lớn:

800 mg/ngày.

Điều chỉnh liều đối với các biến cố bất lợi:

Biến cố bất lợi không thuộc huyết học

Nếu xảy ra biến cố bất lợi không thuộc huyết học khi sử dụng imatinib, điều trị phải được ngưng lại đến khi các yếu tố được phục hồi. Sau đó, có thể tiếp tục điều trị dựa trên độ nặng ban đầu của biến cố bất lợi đã xảy ra.
Nếu lượng bilirubin > 3 lần giới hạn trên bình thường (IULN) hay lượng transaminase gan > 5 lần IULN phải ngừng điều trị với imatinib đến khi lượng bilirubin trở về mức < 1,5 lần IULN và lượng transaminase < 2,5 lần IULN. Khi đó nên giảm liều điều trị hằng ngày. Ở người lớn liều giảm từ 400 mg xuống 300 mg hay từ 600 mg xuống 400 mg hay từ 800 mg xuống 600 mg, và ở trẻ em giảm từ 340 mg/m2 xuống 260 mg/m2.

Biến cố bất lợi thuộc huyết học

Giảm liều hoặc ngừng điều trị đối với giảm bạch cầu trung tính và tiểu cầu nặng được khuyến cáo như biểu thị trong bảng sau:

Bảng 1: Điều chỉnh liều đối với giảm bạch cầu và tiểu cầu

HES/CEL (liều khởi đầu 100 mg)	ANC < 1,0 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L	1. Ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 75 x 10⁹/L. 2. Tiếp tục điều trị với imatinib với liều ban đầu (như trước khi có biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra).
CML giai đoạn mạn, MDS/MPD và GIST (liều khởi đầu 400 mg) HES/CEL (liều 400 mg)	ANC < 1,0 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L	1. Ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 75 x 10⁹/L. 2. Tiếp tục điều trị với imatinib với liều ban đầu (như trước khi có biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra). 3. Trường hợp biến cố bất lợi tiếp tục xuất hiện với ANC < 1,0 x 10⁹/L và/hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L lặp lại bước 1 và tiếp tục điều trị với imatinib giảm liều xuống 300mg.
CML ở trẻ em giai đoạn mạn (liều 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L	1. Ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 75 x 10⁹/L. 2. Tiếp tục điều trị với imatinib với liều ban đầu (như trước khi có biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra). 3. Trường hợp biến cố bất lợi tiếp tục xuất hiện với ANC < 1,0 x 10⁹/L và/hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L lặp lại bước 1 và tiếp tục điều trị với imatinib giảm liều xuống 260mg/m2.
CML giai đoạn tiến triển và cơn nguyên bào và Ph+ ALL (liều khởi đầu 600 mg)	^aANC < 0,5 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 10 x 10⁹/L	1. Kiểm tra liệu giảm tế bào máu có liên quan đến bệnh bạch cầu hay không (chọc dò hoặc sinh thiết tủy). 2. Nếu giảm tế bào máu không liên quan bệnh bạch cầu, giảm liều imatinib xuống 400 mg. 3. Nếu giảm tế bào máu liên tục trong 2 tuần, giảm tiếp liều imatinib xuống 300 mg. 4. Nếu giảm tế bào máu kéo dài trong 4 tuần và vẫn không liên quan đến bệnh bạch cầu, ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 20 x 10⁹/L, khi đó tiếp tục điều trị với liều 300mg.
CML trẻ em ở giai đoạn tiến triển và cơn nguyên bào (liều khởi đầu 340mg/m2)	^aANC < 0,5 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 10 x 10⁹/L	1. Kiểm tra liệu giảm tế bào máu có liên quan đến bệnh bạch cầu hay không (chọc dò hoặc sinh thiết tủy). 2. Nếu giảm tế bào máu không liên quan bệnh bạch cầu, giảm liều imatinib xuống 260 mg/m2. 3. Nếu giảm tế bào máu liên tục trong 2 tuần, giảm tiếp liều imatinib xuống 200 mg/m2. 4. Nếu giảm tế bào máu kéo dài trong 4 tuần và vẫn không liên quan đến bệnh bạch cầu, ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 20 x 10⁹/L, khi đó tiếp tục điều trị với liều 200mg/m2.
DFSP (liều 800mg)	ANC < 1,0 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L	1. Ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 75 x 10⁹/L 2. Tiếp tục điềutrị với Imatinib với liều 600 mg. 3. Trong trường hợp biến cố bất lợi xuất hiện lại với ANC < 1,0 x 10⁹/L và/hoặc tiểu cầu <50 x 10⁹/L, lặp lại bước 1 và tiếp tục điều trị với Imatinib với liều giảm xuống 400 mg.
ANC = số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (Absolute Neutrophil Count )
^axảy ra sau tối thiểu 1 tháng điều trị

Đối tượng đặc biệt

Trẻ em:

Không có kinh nghiệm dùng thuốc trên bệnh nhi CML dưới 2 tuổi và Ph+ALL dưới 1 tuổi. Kinh nghiệm dùng thuốc giới hạn trên trẻ em bệnh MDS/MPD, DFSP, GIST và HES/CEL.
Độ an toàn và hiệu quả của imatinib trên trẻ em bệnh MDS/MPD, DFSP, GIST và HES/CEL dưới 18 tuổi chưa được thiết lập trong các thử nghiệm lâm sàng.

Suy gan:

Imatinib được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình và nặng nên được dùng liều tối thiểu 400mg/ ngày. Liều này có thể giảm nếu thuốc không được dung nạp.

Bảng 2: Phân loại rối loạn chức năng gan

Rối loạn chức năng gan	Xét nghiệm kiểm tra chức năng gan
Nhẹ	Bilirubin toàn phần = 1,5 ULN AST > ULN (có thể bình thường hay < ULN nếu bilirubin toàn phần > ULN)
Trung bình	Bilirubin toàn phần > 1,5 - 3,0 ULN AST: bất kỳ
Nặng	Bilirubin toàn phần > 3 - 10 ULN AST: bất kỳ

ULN = giới hạn trên của mức bình thường (upper limit of normal for the institution)

AST = aspartate aminotransferase

Rối loạn chức năng thận:

Bệnh nhân rối loạn chức năng thận hay thẩm phân phúc mạc nên được dùng liều khởi đầu thấp nhất là 400 mg hằng ngày. Liều này có thể giảm nếu thuốc không dung nạp. Nếu dung nạp có thể tăng liều nếu thiếu hiệu quả.

Bệnh nhân cao tuổi:

Dược động học của imatinib không được nghiên cứu trên đối tượng này. Không có sự khác biệt đáng kể về dược động học liên quan đến tuổi tác được quan sát trên người trưởng thành trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm trên 20% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Không cần liều khuyến cáo đặc biệt cho nhóm đối tượng này.

- Quá liều

Kinh nghiệm dùng liều cao hơn liều khuyến cáo thì giới hạn. Các trường hợp riêng lẻ về quá liều imatinib thì được báo cáo tự phát và trong y văn. Nhìn chung, kết cục của các trường hợp này là “có cải thiện” và “có phục hồi”. Các biến cố được báo cáo ở các khoảng liều khác nhau như sau:

Ở người lớn:

1200 - 1600 mg (khoảng thời gian thay đổi từ 1 đến 10 ngày): Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nổi ban, ban đỏ, phù, sưng tấy, mệt mỏi, co cứng cơ, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, đau bụng, nhức đầu, giảm ngon miệng.
1800 - 3200 mg (tương đương với liều 3200 mg/ ngày trong 6 ngày): yếu ớt, đau cơ, tăng creatine phosphokinase, tăng bilirubin và đau dạ dày ruột.
6400 mg (liều đơn): có 1 trường hợp báo cáo trong y văn được ghi nhận có buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng mặt, giảm bạch cầu trung tính, và tăng transaminase.
8 - 10 g (liều đơn): nôn ói và đau dạ dày ruột được báo cáo.

Ở trẻ em:

Một bé trai 3 tuổi dùng liều duy nhất 400 mg được ghi nhận bị nôn ói, tiêu chảy và chán ăn; và một bé trai 3 tuổi khác dùng liều duy nhất 980mg thì thấy có giảm bạch cầu và tiêu chảy.
Khi quá liều bệnh nhân nên được quan sát và dùng các điều trị triệu chứng thích hợp.

4. Chống chỉ định

Không dùng thuốc trong trường hợp quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Trẻ em dưới 2 tuổi.

5. Tác dụng phụ

Ở những bệnh nhân vào giai đoạn tiến triển của sự di căn có thể có các điều kiện phá hủy thuốc rất lớn, là nguyên nhân của các biến cố bất lợi, rất khó đánh giá do sự đa dạng của các triệu chứng liên quan đến bệnh sẵn có, sự tiến triển của bệnh và việc dùng đồng thời một lượng lớn các thuốc điều trị.
Các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân CML, ngưng dùng thuốc do biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ở 2,4% các bệnh nhân mới được chẩn đoán, 4% bệnh nhân ở giai đoạn mạn muộn sau thất bại trong điều trị interferon, 4% bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển sau thất bại trong điều trị interferon và 5% bệnh nhân trong cơn nguyên bào sau thất bại trong điều trị interferon. Thuốc nghiên cứu bị ngưng sử dụng do các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ở 4% bệnh nhân GIST.
Các biến cố bất lợi thì tương tự ở tất cả các chỉ định dùng thuốc và có 2 trường hợp ngoại lệ. Có sự ức chế tủy nhiều hơn trên bệnh nhân CML so với bệnh nhân GIST, cũng có thể do loại bệnh đang mang. Trong nghiên cứu trên các bệnh nhân GIST không thể phẫu thuật và/hoặc di căn, 7 bệnh nhân (5%) có chảy máu tiêu hóa cấp 3/4 (3 bệnh nhân), chảy máu không khối u (3 bệnh nhân) hay cả hai biến cố bất lợi này (1 bệnh nhân). Vị trí khối u tiêu hóa có thể có nguồn gốc chảy máu tiêu hóa (xem phần thận trọng và cảnh báo). Chảy máu tiêu hóa và khối u có thể rất nghiêm trọng và thỉnh thoảng dẫn đến tử vong. Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo thường xuyên nhất (≥ 10%) là buồn nôn nhẹ, nôn, tiêu chảy, đau bụng, mệt mỏi, đau cơ, vọp bẻ và ban. Phù nề bề mặt là phản ứng thông thường được quan sát thấy trong tất cả các nghiên cứu và ban đầu được mô tả như là phù ở ngoài mắt và chi dưới. Tuy nhiên, phù nề nặng thì rất hiếm xảy ra và có thể kiểm soát bằng các thuốc lợi tiểu, hoặc các điều trị hỗ trợ khác, hay giảm liều của imatinib.
Khi dùng kết hợp imatinib với các hóa chất ung thư liều cao trên bệnh nhân Ph+ ALL, đã có ghi nhận nhiễm độc gan thoáng qua khi đánh giá nồng độ transaminase và tăng bilirubin huyết. Xem xét trên các dữ liệu an toàn có sẵn, các biến cố bất lợi báo cáo trên các bệnh nhi thì phù hợp với các biến cố bất lợi đã được biết trên bệnh nhân trưởng thành bị Ph+ ALL. Dữ liệu an toàn cho bệnh nhi Ph+ ALL thì rất giới hạn mặc dù không có mối liên quan về độ an toàn mới được xác định.
Các phản ứng ngoại ý khác như tràn dịch màng phổi, cổ trướng, phù phổi và tăng cân nhanh có hoặc không có phù ngoài da, có thể được mô tả như sự “tích tụ dịch”. Các phản ứng này có thể thường được kiểm soát bằng cách ngừng dùng imatinib tạm thời và dùng với thuốc lợi tiểu và các điều trị hỗ trợ khác. Tuy nhiên, một vài phản ứng có thể nghiêm trọng và đe dọa đến tính mạng và một vài bệnh nhân trong giai đoạn cơn nguyên bào đã qua đời với tiền sử lâm sàng phức tạp như tràn dịch màng phổi, suy tim xung huyết và suy thận. Không có độ an toàn chuyên biệt trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhi.

Các biến cố bất lợi

Các biến cố bất lợi được thống kê trên nhiều hơn một trường hợp riêng lẻ, theo phân loại hệ thống cơ quan và theo tần suất. Phân loại tần suất được xác định như sau: rất thường xuyên (≥ 1/10), thường xuyên (≥ 1/100 đến < 1/10), không thường xuyên (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm (< 1/10.000), không được biết rõ (không thể được đánh giá từ các dữ liệu có sẵn).
Trong mỗi nhóm phân loại theo tần suất, tác dụng ngoại ý được thể hiện lần lượt với các phản ứng có tần suất giảm dần.
Biến cố bất lợi và các tần suất được báo cáo trong bảng 3 theo các nghiên cứu đã được đăng ký.

Bảng 3: Các biến cố bất lợi trong các thử nghiệm lâm sàng

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng
Không thường xuyên	Bệnh Zona (Herpes zoster), herpes simplex, viêm mũi họng, viêm phổi¹, viêm xoang, viêm mô tế bào, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, cúm, nhiễm khuẩn đường tiểu, viêm dạ dày ruột, nhiễm khuẩn huyết.
Hiếm	Nhiễm nấm
Khối u lành, ác tính và không chuyên biệt (bao gồm các nang và polyp)
Hiếm	Hội chứng phân giải mô
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Rất thường xuyên	Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu
Thường xuyên	Giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu trung tính có sốt
Không thường xuyên	Tăng tiểu cầu. giảm tế bào lympho, suy tủy xương, tăng bạch cầu ái toan, bệnh hạch bạch huyết
Hiếm	Thiếu máu tan huyết
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Thường xuyên	Mất ngủ
Không thường xuyên	Giảm kali huyết, tăng cảm giác thèm ăn, giảm phosphat huyết, giảm cảm giác thèm ăn, mất nước, gút, tăng acid uric huyết, tăng calci huyết, tăng đường huyết, giảm natri huyết.
Hiếm	Tăng kali huyết, giảm magie huyết
Rối loạn tâm thần
Thường xuyên	Mất ngủ
Không thường xuyên	Trầm cảm, giảm dục năng, lo lắng
Hiếm	Lú lẫn
Rối loạn hệ thần kinh
Rất thường xuyên	Nhức đầu²
Thường xuyên	Chóng mặt, dị cảm, rối loạn vị giác, giảm cảm giác
Không thường xuyên	Đau nửa đầu, ngủ gật, ngất, bệnh thần kinh ngoại biên, suy giảm trí nhớ, đau thần kinh tọa, chứng chân không yên, rung, xuất huyết não
Hiếm	Tăng áp lực nội sọ, co giật, viêm thần kinh thị giác
Rối loạn ở mắt
Thường xuyên	Phù mí mắt, tăng tiết nước mắt, xuất huyết kết mạc, viêm kết mạc, mắt khô, nhìn mờ
Không thường xuyên	Kích ứng mắt, đau mắt, phù mắt, xuất huyết võng mạc, viêm mí mắt, phù hoàng điểm
Hiếm	Đục thủy tinh thể, glaucoma, phù gai thị
Rối loạn tai và tai trong
Không thường xuyên	Chóng mặt, ù tai, mất thính giác
Rối loạn tim
Không thường xuyên	Đánh trống ngực, tim đập nhanh, suy tim xung huyết³, phù phổi
Hiếm	Loạn nhịp tim, rung tâm nhĩ, ngưng tim, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, tràn dịch ngoài màng tim
Rối loạn mạch⁴
Thường xuyên	Đỏ bừng mặt, xuất huyết
Không thường xuyên	Tăng huyết áp, khối tụ máu, tụ máu dưới màng cứng, lạnh ngoài da, hạ huyết áp, hiện tượng Raynaud's
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Thường xuyên	Khó thở, chảy máu cam, ho
Không thường xuyên	Tràn dịch màng phổi⁵, đau hầu họng, viêm họng
Hiếm	Đau kiểu viêm màng phổi, xơ phổi, tăng áp phổi, xuất huyết phổi
Rối loạn tiêu hóa
Rất thường xuyên	Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, khó tiêu, đau bụng⁶
Thường xuyên	Đầy hơi, chướng bụng, trào ngược dạ dày thực quản, táo bón, khô miệng, viêm dạ dày
Không thường xuyên	Viêm miệng, loét miệng, xuất huyết tiêu hóa⁷, ợ hơi, phân đen, viêm thực quản, cổ trướng, loét dạ dày, nôn ra máu, khó nuốt, viêm tụy
Hiếm	Viêm kết tràng, tắc ruột, bệnh đường ruột
Rối loạn gan - mật
Thường xuyên	Tăng men gan
Không thường xuyên	Tăng bilirubin huyết, viêm gan, vàng da
Hiếm	Suy gan⁸, hoại tử gan
Rối loạn da và mô dưới da
Rất thường xuyên	Phù quanh mắt, viêm da/eczema/ban
Thường xuyên	Nổi mụn mủ, phù mặt, khô da, ban đỏ, rụng tóc, đổ mồ hôi về đêm, phản ứng nhạy cảm ánh sáng
Không thường xuyên	Ban mụn mủ, thâm tím, tăng tiết mồ hôi, nổi mề đay, bầm máu, dễ bị thâm tím, ít lông, giảm sắc tố da, viêm da tróc vảy, viêm nang lông, gãy móng, đốm xuất huyết, tăng sắc tố da, ban bóng nước
Hiếm	Bệnh da cấp có nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính có sốt (hội chứng Sweet's), móng bạc màu, phù thần kinh mạch, ban mụn nước, hội chứng Stevens-Johnson, phát ban dạng mủ toàn thân cấp (AGEP)
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Rất thường xuyên	Co thắt cơ và vọt bẻ, đau cơ xương như đau cơ, đau khớp, đau xương⁹
Thường xuyên	Sưng khớp
Không thường xuyên	Cứng khớp và cơ
Hiếm	Yếu cơ, viêm khớp, bệnh cơ
Rối loạn thận và tiết niệu
Không thường xuyên	Đau thận. huyết niệu. suy thận cấp, tăng số lần tiểu
Rối loạn hệ sinh sản và vú
Không thường xuyên	Chứng vú to ở đàn ông, rối loạn cương dương, rong kinh, kinh nguyệt không đều, rối loạn chức năng sinh sản, đau núm vú, vú to ra, phù bìu
Hiếm	Xuất huyết trong các thể nang buồng trứng
Rối loạn chung và tình trạng tại chỗ dùng thuốc
Rất thường xuyên	Ứ dịch và phù, mệt mỏi
Thường xuyên	Suy nhược, sốt, phù toàn thân, ớn lạnh, khó chịu
Không thường xuyên	Đau ngực, khó chịu
Kiểm tra
Rất thường xuyên	Tăng cân
Thường xuyên	Giảm cân
Không thường xuyên	Tăng creatinine huyết, tăng creatine phosphokinase, tăng lactase dehydrogenase huyết, tăng alkaline phosphatase huyết
Hiếm	Tăng amylase huyết

1 Viêm phổi được báo cáo là phổ biến nhất trên các bệnh nhân CML chuyển dạng và GIST.

2 Nhức đầu thì thường xuyên nhất trên các bệnh nhân GIST.

3 Tính theo bệnh nhân – năm, các biến cố về tim bao gồm suy tim sung huyết thì thường thấy nhiều hơn trên các bệnh nhân CML chuyển dạng so với CML mạn tính.

4 Đỏ bừng mặt gặp phổ biến ở bệnh nhân GIST và chảy máu (khối tụ máu, xuất huyết) gặp phổ biến ở những bệnh nhân GIST và CML chuyển dạng (CML-AP and CML-BC).

5 Tràn dịch màng phổi được báo cáo thường gặp nhiều hơn trên bệnh nhân GIST và CML chuyển dạng (CML-AP and CML-BC) so với bệnh nhân CML mạn tinh.

6+7 Đau bụng và xuất huyết tiêu hóa thường được quan sát thấy trên bệnh nhân GIST.

8 Một vài trường hợp tử vong do suy gan và hoại tử gan đã được báo cáo.

9 Đau cơ xương và các biến cố liên quan được báo cáo nhiều hơn trên bệnh nhân CML so với bệnh nhân GIST.

Các loại biến cố sau được báo cáo chủ yếu từ kinh nghiệm dùng imatinib hậu mãi. Điều này bao gồm báo cáo các trường hợp ngẫu nhiên cũng như các biến cố nghiêm trọng từ các nghiên cứu tiếp theo, các chương trình tiếp cận mở rộng, các nghiên cứu dược lý lâm sàng và các nghiên cứu thăm dò trong các chỉ định chưa được chấp thuận. Bởi vì các biến cố này được báo cáo từ một quần thể dân số không rõ, nên không thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của chúng hay việc thiết lập mối quan hệ nhân quan với dùng imatinib.

Bảng 4: Các biến cố bất lợi từ các nghiên cứu hậu mãi

Khối u lành tính, ác tính, không chuyên biệt (bao gồm các nang và u nhỏ)
Không được biết rõ	Xuất huyết/ hoại tử khối u
Rối loạn hệ miễn dịch
Không được biết rõ	Sốc phản vệ
Rối loạn hệ thần kinh
Không được biết rõ	Phù não
Rối loạn mắt
Không được biết rõ	Xuất huyết dịch kính
Rối loạn tim
Không được biết rõ	Viêm ngoài màng tim, chèn ép tim
Rối loạn mạch
Không được biết rõ	Huyết khối/ thuyên tắc mạch
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Không được biết rõ	Suy hô hấp cấp¹, bệnh phổi mô kẽ phổi
Rối loạn tiêu hóa
Không được biết rõ	Tắc ruột, thủng đường tiêu hóa, viêm túi thừa
Rối loạn da và mô dưới da
Không được biết rõ	Hội chứng vết ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay và chân
Không được biết rõ	Dày sừng dạng liken, liken phẳng
Không được biết rõ	Hoại tử biểu bì nhiễm độc
Không được biết rõ	Hội chứng phát ban toàn thân và bạch cầu ái toan (DRESS)
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Không được biết rõ	Hoại tử vô mạch/ xương hông
Không được biết rõ	Chậm phát triển ở trẻ em

1 Các trường hợp tử vong được báo cáo trên các bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển, nhiễm trùng nghiêm trọng, giảm bạch cầu trung tính nặng và những bệnh phối hợp nghiêm trọng.

Các bất thường về xét nghiệm

Huyết học

Giảm tế bào máu do CML, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu là phát hiện thường thấy trong tất cả các nghiên cứu, với tần suất cao hơn ở những liều ≥ 750 mg (nghiên cứu giai đoạn I). Tuy nhiên, sự giảm các tế bào máu cũng phụ thuộc một cách rõ ràng vào giai đoạn của bệnh, tần suất đối với giảm bạch cầu trung tính độ 3 và 4 (ANC < 1,0 x 10⁹/L) và giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 50 x 10⁹/L) thì cao gấp 4-6 lần trong giai đoạn tiến triển và cơn nguyên bào (lần lượt ứng 59 - 64% và 44 - 63% cho giảm bạch cầu trung tính và tiểu cầu) khi so sánh với giai đoạn mới chuẩn đoán trên bệnh nhân CML mạn tính (bạch cầu trung tính giảm 16.7% và tiểu cầu giảm 8,9%). Trên những bệnh nhân CML mới chẩn đoán, bạch cầu trung tính giảm độ 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/L) và giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 10 x 10⁹/L) được phát hiện lần lượt ở 3,6% và < 1% bệnh nhân. Thời gian trung vị của giảm bạch cầu trung tính thường từ 2 - 3 tuần và tiểu cầu thường 3 - 4 tuần.
Các biến cố này có thể thường được kiểm soát bằng giảm liều hay ngưng điều trị imatinib, nhưng trong vài trường hợp có thể dẫn đến ngừng hẳn việc điều trị. Ở những bệnh nhi CML, độc tính thường gặp nhất là giảm tế bào máu độ 3 hoặc 4 liên quan đến giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Các biến cố này thường xuất hiện trong vài tháng đầu điều trị.
Trong nghiên cứu trên những bệnh nhân GIST không thể phẫu thuật và/hoặc di căn, thiếu máu độ 3 và 4 được ghi nhận lần lượt ở 5,4% và 0,7% bệnh nhân, và có thể liên quan đến chảy máu đường tiêu hóa hoặc bên trong khối u ít nhất ở một số trong các bệnh nhân này. Giảm bạch cầu trung tính độ 3 và độ 4 lần lượt ở 7,5% và 2,7% bệnh nhân; và giảm tiểu cầu độ 3 là ở 0,7% bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào có giảm tiểu cầu độ 4. Giảm bạch cầu (WBC) và bạch cầu trung tính chủ yếu xuất hiện trong 6 tuần đầu điều trị, sau đó các trị số giữ tương đối ổn định.

Sinh hóa

Đã ghi nhận sự tăng nghiêm trọng transaminase (<5%) hoặc bilirubin (<1%) ở các bệnh nhân CML và thường được kiểm soát bằng cách giảm liều hoặc ngừng điều trị (thời gian trung vị của các giai đoạn này khoảng 1 tuần). Việc điều trị bị ngừng hoàn toàn do các xét nghiệm gan bất thường thì ít hơn trên 1% bệnh nhân CML. Trên các bệnh nhân GIST (nghiên cứu B2222), đã ghi nhận tăng ALT (alanine aminotransferase) độ 3 hoặc độ 4 là 6,8% và tăng AST (aspartate aminotransferase) độ 3 hoặc độ 4 là 4.8%. Tăng bilirubin ít hơn 3%.
Đã có trường hợp viêm gan hủy tế bào, viêm gan ứ mật và suy gan, một số dẫn đến tử vong, bao gồm cả trường hợp có 1 bệnh nhân dùng paracetamol liều cao.
Thông báo cho bác sỹ bất kỳ tác dụng không mong muốn nào gặp phải trong quá trình dùng thuốc.

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

Khi sử dụng đồng thời imatinib với các thuốc khác, có thể có tiềm ẩn sự tương tác thuốc. Thận trọng khi uống chung imatinib với các chất ức chế protease, thuốc kháng nấm azole, các thuốc nhóm macrolid, cơ chất CYP3A4 với cửa sổ điều trị hẹp (như cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, dihydroergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, quinidine) hay warfarin và các dẫn chất coumarin khác.
Dùng đồng thời imatinib và các thuốc gây thúc đẩy hoạt động của CYP3A4 (như dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital hay Hypericum perforatum, được biết như dược liệu St. John's Wort) có thể có thể giảm sự tồn lưu imatinib, gia tăng nguy cơ thất bại điều trị. Do vậy, sử dụng đồng thời các chất gây thúc đẩy CYP3A4 mạnh và imatinib nên được tránh.

Suy giáp

Các trường hợp suy giáp đã được báo cáo trên lâm sàng ở bệnh nhân cắt tuyến giáp đang điều trị levothyroxine thay thế trong suốt điều trị bằng imatinib. Cần theo dõi hormon kích thích tuyến giáp (TSH) trên các bệnh nhân này.

Nhiễm độc gan

Imatinib chuyển hóa chủ yếu tại gan, và chỉ 13% bài tiết qua thận. Trên bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan (nhẹ, trung bình, hoặc nặng), cần được theo dõi chặt công thức máu ngoại vi và men gan. Cũng lưu ý các bệnh nhân GIST có thể có di căn gan có thể dẫn đến suy gan.
Các trường hợp tổn thương gan bao gồm suy gan và hoại tử gan đã được quan sát do imatinib. Khi dùng imatinib với phác đồ hóa trị liều cao, đã phát hiện thấy có sự gia tăng các phản ứng trên gan nghiêm trọng. Cần theo dõi chặt chẽ chức năng gan trong trường hợp imatinib dùng chung với hóa trị liệu đã biết là có liên quan đến sự rối loạn chức năng gan.

Ứ dịch

Đã được báo cáo ứ dịch nặng (tràn dịch màng phổi, phù, phù phổi, cổ trướng, và phù bề mặt) trên khoảng 2,5% bệnh nhân CML mới được chuẩn đoán dùng thuốc imatinib. Do vậy, bệnh nhân nên được kiểm tra cân nặng đều đặn. Sự gia tăng cân nặng nhanh chóng không mong muốn nên được kiểm tra cẩn thận và nếu cần phải có sự chăm sóc hỗ trợ thích hợp và đánh giá điều trị phải được thực hiện. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ biến cố này tăng lên ở bệnh nhân cao tuổi và có tiền sử bệnh tim. Do vậy, phải thận trọng trên các đối tượng rối loạn chức năng tim.

Bệnh nhân bị bệnh tim

Bệnh nhân bị bệnh tim. có yếu tố nguy cơ suy tim hay tiền sử suy thận nên được theo dõi chặt chẽ, và bất cứ bệnh nhân nào có dấu hiệu hay triệu chứng của suy tim hay suy thận nên được đánh giá và điều trị.
Ở những bệnh nhân bị hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) với sự thâm nhiễm ẩn của tế bào HES trong cơ tim, các trường hợp riêng lẻ của sốc tim/ rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến sự mất hạt tế bào HES khi khởi đầu điều trị bằng imatinib. Tình trạng này được báo cáo là phục hồi khi điều trị với steroid toàn thân, các biện pháp hỗ trợ tuần hoàn và ngưng điều trị tạm thời với imatinib. Do các biến cố bất lợi về tim được báo cáo không thường xuyên với imatinib, một đánh giá cẩn thận về lợi ích/ nguy cơ nên được cân nhắc trên nhóm đối tượng HES/CEL trước khi bắt đầu điều trị. Bệnh loạn sản tủy/ tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) với sự sắp xếp lại gen PDGFR có thể kết hợp với các mức bạch cầu ái toan cao. Trước khi imatinib được dùng, thực hiện điện tâm đồ và xác định troponin huyết thanh bởi chuyên gia tim học nên được xem xét trên các bệnh nhân bị HES/CEL, MDS/MPD có kết hợp với các mức bạch cầu ái toan cao. Nếu có bất thường, nên xem xét việc dùng dự phòng steroid toàn thân (1 - 2 mg/kg) trong 1 - 2 tuần đồng thời với imatinib khi bắt đầu điều trị.

Xuất huyết tiêu hóa

Trong nghiên cứu trên các bệnh nhân GIST không thể phẫu thuật và/hoặc di căn, xuất huyết trên cả dạ dày ruột và bên trong khối u được ghi nhận. Dựa trên các dữ liệu có sẵn, không có các yếu tố liên quan (như kích thước khối u, vị trí khối u, rối loạn đông máu) được xác định trên các bệnh nhân bị GIST có nguy cơ xuất huyết cao hơn. Bởi vì gia tăng xu hướng chảy máu là một phần của tiến trình lâm sàng và tự nhiên của bệnh GIST, phải áp dụng các quy trình thực tiễn chuẩn để kiểm soát và quản lý xuất huyết trên tất cả các bệnh nhân.

Hội chứng phân giải khối

Do có thể xuất hiện hội chứng phân giải khối u (TLS), khuyến cáo điều chỉnh sự mất nước có ý nghĩa lâm sàng và điều trị nồng độ acid uric cao khi bắt đầu dùng imatinib.

Xét nghiệm

Công thức máu toàn phần phải được kiểm tra định kỳ trong suốt quá trình điều trị với imatinib. Ở những bệnh nhân CML được điều trị với imatinib được đánh giá có liên quan đến giảm bạch cầu trung tính và tiểu cầu. Tuy nhiên, giảm tế bào máu phụ thuộc giai đoạn của bệnh điều trị và thường xuất hiện nhiều hơn trên những bệnh nhân CML ở giai đoạn tiến triển hay cơn nguyên bào so với ở giai đoạn mạn tính. Việc điều trị với imatinib có thể bị ngừng hay liều lượng có thể giảm.
Chức năng gan (transaminase, bilirubin, alkaline phosphatase) phải được theo dõi đều đặn trên các bệnh nhân điều trị với imatinib.
Ở các bệnh nhân bị suy thận, sự tồn lưu của imatinib huyết tương cao hơn so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có thể đánh giá nồng độ acid alpha-glycoprotein (APG) huyết, một protein kết hợp với imatinib, trên các bệnh nhân này. Đối với các bệnh nhân suy thận nên dùng liều khởi đầu thấp nhất. Các bệnh nhân bị suy thận nặng nên được điều trị với sự cẩn trọng. Liều phải có thể giảm nếu bệnh nhân không dung nạp thuốc.

Trẻ em

Đã có vài trường hợp được báo cáo có sự chậm phát triển đối với trẻ em và thiếu niên khi dùng imatinib. Các ảnh hưởng lâu dài trong điều trị với imatinib dài ngày trên sự phát triển của trẻ em thì không được báo cáo. Do vậy, cần có sự theo dõi chặt chẽ sự phát triển của trẻ em điều trị với imatinib.

- Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai

Những đối tượng này nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị.

Phụ nữ mang thai

Dữ liệu giới hạn trong điều trị imatinib cho các phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên khả năng sinh sản và nguy cơ cho thai nhi chưa được nhận biết. Imatinib không nên dùng trong thai kỳ trừ phi thật cần thiết. Nếu sử dụng cho phụ nữ có thai, bệnh nhân nên được thông báo các nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Phụ nữ cho con bú

Thông tin giới hạn về sự phân bố của imatinib vào sữa mẹ. Các nghiên cứu trên 2 phụ nữ cho con bú cho thấy cả imatinib và chất chuyển hóa có hoạt tính của imatinib có thể phân bố vào sữa mẹ.
Tỷ lệ huyết tương sữa đã nghiên cứu trên một bệnh nhân được xác định là 0,5 cho imatinib và 0,9 cho chất chuyển hóa, điều này cho thấy sự phân bố của chất chuyển hóa vào sữa thì nhiều hơn. Xem xét nồng độ kết hợp của imatinib và chất chuyển hóa với lượng sữa tối đa trẻ bú vào hằng ngày cho thấy tổng số tồn lưu được mong đợi thì thấp ( khoảng 10% liều điều trị). Tuy nhiên, do các ảnh hưởng của sự tồn lưu liều thấp ở nhũ nhi cho imatinib thì chưa được nhận biết, không nên dùng imatinib cho phụ nữ cho con bú.

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân nên được khuyến cáo rằng họ có thể bị các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, nhìn mờ, hoặc ngủ gà trong khi dùng imatinib. Do vậy, nên cẩn trọng khi lái xe và vận hành máy.

- Tương tác thuốc

Các thuốc có thể gia tăng nồng độ imatinib huyết tương

Các chất ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 (như các chất ức chế protease như indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; các thuốc kháng nấm azole như ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole; các macrolid như erythromycin, clarithromycin và telithromycin) có thể làm giảm chuyển hóa và gia tăng nồng độ imatinib. Trên các đối tượng khỏe mạnh, có sự gia tăng đáng kể đối với sự tồn lưu imatinib (trung bình của Cmax và AUC của imatinib tăng lần lượt 26% và 40%) khi uống đồng thời với một liều đơn của ketoconazole (một chất ức chế CYP3A4). Cần thận trọng khi uống chung imatinib với các chất ức chế nhóm CYP3A4.

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ imatinib huyết tương

Các chất gây thúc đẩy hoạt động của CYP3A4 (như dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone hay Hypericum perforatum, cũng được biết như dược liệu St. John's Wort) có thể làm giảm một cách có ý nghĩa sự tồn lưu imatinib, dẫn đến gia tăng nguy cơ thất bại điều trị. Điều trị trước với nhiều liều của rifampicin 600 mg theo sau một liều đơn 400 mg Imatinib sẽ làm giảm Cmax và AUC_(0-∞) tối thiểu lần lượt 54% và 74% so với không cùng điều trị với rifampicin. Kết quả tương tự được quan sát trên bệnh nhân bị u thần kinh đệm ác tính được điều trị với imatinib khi đang uống các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme (EIAED) như carbamazepine, oxcarbazepine và phenytoin. AUC của imatinib huyết tương làm khoảng 73% so với các bệnh nhân không dùng các EIAED. Nên tránh dùng đồng thời với rifampicin hay các chất gây thúc đẩy CYP3A4 mạnh và imatinib.

Các thuốc có thể bị biến đổi nồng độ trong huyết tương bởi imatinib

Imatinib gia tăng Cmax và AUC trung bình của simvastatin (cơ chất CYP3A4) lần lượt gấp 2 và 3,5 lần, cho thấy sự ức chế CYP3A4 bởi imatinib. Do vậy, cần thận trọng khi dùng imatinib với các cơ chất CYP3A4 có cửa sổ điều trị hẹp (như cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus. ergotamine, dihydroergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel và quinidine). Imatinib có thể gia tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc chuyển hóa bởi CYP3A4 khác (như triazolobenzodiazepines, các chất ức chế kênh calci dihydropyridine, các chất ức chế hiện có HMG-CoA reductase, như các statin,...).
Do nhận biết được các nguy cơ gia tăng chảy máu khi dùng imatinib (như xuất huyết), bệnh nhân mắc chống đông máu nên sử dụng heparin phân tử thấp hay heparin chuẩn hóa thay cho các dẫn chất coumarin như warfarin.
Trên in vitro Imatinib ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6 ở nồng độ tương tự nồng độ tác dụng trên hoạt động của CYP3A4. Imatinib với liều 400 mg x 2 lần/ ngày có tác dụng ức chế trên chuyển hóa metoprolol qua trung gian CYP6A4, metoprolol có Cmax và AUC gia tăng khoảng 23% (90% CI [1.16-1.30]). Sự điều chỉnh liều dường như không cần thiết khi dùng chung imatinib với các cơ chất CYP2D6, tuy nhiên cần thận trọng đối với các cơ chất CYP2D6 có cửa sổ điều trị hẹp như metoprolol. Cần theo dõi lâm sàng ở những bệnh nhân đang điều trị với metoprolol.
Trên in vitro, imatinib ức chế paracetamol O-glucuronidation với Ki=58,5 micromol/l. Sự ức chế này không được quan sát trên in vivo khi dùng 400 mg imatinib và 1000 mg paracetamol. Liều cao hơn của imatinib và paracetamol chưa được nghiên cứu.
Do vậy cần thận trọng khi dùng đồng thời liều cao đối với imatinib và paracetamol.
Ở những bệnh nhân phẫu thuật tuyến giáp đang dùng levothyroxine, sự tồn lưu của levothyroxine có thể bị giảm khi dùng chung với imatinib. Cần thận trọng đối với trường hợp này. Tuy nhiên, cơ chế của sự tương tác hiện nay chưa được hiểu rõ.
Ở những bệnh nhân Ph+ ALL, đã có kinh nghiệm lâm sàng khi sử dụng imatinib chung với hóa trị liệu, nhưng sự tương tác thuốc -thuốc giữa imatinib và các thuốc ung thư thì chưa được nhận biết rõ. Các biến cố bất lợi của imatinib như nhiễm độc gan, ức chế tủy hay các phản ứng khác có thể gia tăng và được báo cáo khi sử dụng cùng với L-asparaginase có thể liên quan với sự gia tăng nhiễm độc gan.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng

Imatinib là một chất ức chế protein-tyrosine kinase, là chất ức chế mạnh hoạt tính của Ber-Abl tyrosine kinase (TK) cũng như một vài thụ thể TKs: Kit, thụ thể yếu tố tế bào gốc (SCF) mã hóa bởi c-Kit proto-oncogene, các thụ thể vùng discoidin (DDR1 và DDR2), thụ thể yếu tố kích thích khóm (CSF-1R) và các thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu alpha và beta (PDGFR-alpha và PDGFR-beta). Imatinib cũng có thể ức chế các tế bào gián tiếp bằng cách hoạt hóa các thụ thể kinase này.

Tác dụng dược học

Imatinib là một chất ức chế kinase protein-tyrosine, là chất ức chế mạnh Bcr-Abl tyrosine kinase ở cấp độ in vitro, trong tế bào và in vivo. Chất này ức chế chọn lọc sự tăng sinh và gây ra sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) trong dòng tế bào có Bcr-Abl dương tính cũng như đối với các tế bào bệnh bạch cầu mới của những bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) và trên các bệnh nhân bệnh bạch cầu nguyên bào lympho bào cấp tính (ALL).
Trên in vivo hợp chất này có tác dụng chống khối u như một tác nhân đơn lẻ trong mô hình động vật sử dụng các tế bào ung thư có Bcr-Abl dương tính.
Imatinib cũng là một chất ức chế thụ thể tyrosine kinase đối với các yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF), PDFF-R, và yếu tố tế bào gốc (SCF), c-Kit, và ức chế các tế bào qua trung gian PDGF và SCF. Trên in vitro, imatinib ức chế sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình trong tế bào u mô đệm đường tiêu hóa (GIST), thể hiện sự biến đổi kit hoạt động. Sự hoạt hóa cơ bản PDGF hay protein Abl tyrosine kinase như là hậu quả của sự kết hợp thành các protein khác nhau hoặc sự sản xuất các thành phần của PDGF cho thấy sự liên quan đến sinh bệnh học của MDS/MPD, HES/CEL và DFSP. Imatinib ức chế sự báo hiệu và tăng sinh các tế bào do rối loạn điều chỉnh hoạt động PDGFR và Abl kinase.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của imatinib khoảng 98%. Có sự khác biệt cao giữa các bệnh nhân về hệ số biến thiên dưới đường cong (AUC) nồng độ của imatinib huyết tương sau khi uống một liều. Khi dùng bữa có hàm lượng chất béo cao, tỷ lệ hấp thu của imatinib bị giảm thấp nhất (nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) giảm 11% và kéo dài thời gian đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương ( tmax) khoảng 1,5h), AUC giảm 7,4% so với không ăn hay ăn kiêng. Ảnh hưởng do phẫu thuật đường tiêu hóa trước đối với sự hấp thu thuốc chưa được nghiên cứu.

Phân bố

Tại nồng độ thử nghiệm lâm sàng, imatinib kết hợp với protein huyết tương khoảng 95% trên in vitro, chủ yếu với albumin và acid alpha glycoprotein, và một phần nhỏ với lipoprotein.

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa chính lưu thông ở người là dẫn chất piperazine N-demethylated, cũng thể hiện hoạt tính tương tự imatinib trên in vitro. AUC nồng độ của chất chuyển hóa này chỉ khoảng 16% AUC nồng độ của imatinib. Protein huyết tương kết hợp với chất chuyển hóa N-demethylate thì tương tự như với imatinib.
Imatinib và chất chuyển hóa N-demethyl chiếm khoảng 65% hoạt độ phóng xạ tuần hoàn (AUC_{(0 - 48)}). Hoạt độ phóng xạ tuần hoàn còn lại kết hợp với một lượng nhỏ chất chuyển hóa.
Trên in vitro kết quả cho thấy CYP3A4 là một enzym P450 chính ở người xúc tác cho sự chuyển hóa của imatinib. Trong số các thuốc có tác dụng tương tự (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V), chỉ có erythromycin (IC⁵⁰50 µM) và fluconazole (IC₅₀118 µM) thể hiện sự ức chế chuyển hóa imatinib có thể có sự liên quan lâm sàng.
Trên in vitro Imatinib thể hiện là một chất ức chế cạnh tranh của các cơ chất sinh học đối với CYP2C9, CYP2D6 và CYP3A4/5. Giá trị Ki trên vi thể gan người lần lượt là 27; 7,5 và 7,9 mol/l. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của imatinib trên bệnh nhân là 2 - 4 µmol/l, do vậy sự ức chế có thể xảy ra do CYP2D6 và/ hoặc chất chuyển hóa qua trung gian CYP3A4/5 của các thuốc được uống cùng lúc. Imatinib thì không cản trở sự sinh chuyển hóa của 5-fluorouracil, nhưng lại ức chế sự chuyển hóa paclitaxel do kết quả của sự ức chế chọn lọc đối với CYP2C8 (Ki = 34.7 µM). Giá trị Ki này cao hơn nồng độ huyết tương mong muốn của imatinib trên các bệnh nhân; do vậy không có sự tương tác xảy ra khi uống cùng lúc 5-fluorouracil hay paclitaxel với imatinib.

Thải trừ

Dựa trên sự phát hiện hợp chất sau khi dùng imatinib được đánh dấu bằng 14C, khoảng 81% liều dùng được tìm thấy trong vòng 7 ngày trong phân (68% liều) và trong nước tiểu (13% liều). Imatinib dạng không biến đổi chiếm khoảng 25% liều (5% trong nước tiểu, 20% trong phân), phần còn lại dưới dạng các chất chuyển hóa.

Dược động học trong huyết tương

Sau khi dùng thuốc đường uống ở nhóm người tình nguyện khỏe mạnh, thời gian bán hủy của thuốc (t1/2) khoảng 18 giờ cho thấy liều 1 lần/ngày là phù hợp. Tăng diện tích dưới đường cong trung bình tuyến tính với tăng liều và tỷ lệ với liều dùng trong khoảng 25 - 1000 mg i khi dùng đường uống. Không có sự thay đổi về động học của imatinib khi dùng liều lặp lại, và tích lũy thuốc gấp 1,5 - 2,5 lần ở trạng thái ổn định khi dùng liều 1 lần/ngày.

Dược động học ở bệnh nhân u mô đệm dạ dày ruột

Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân u mô đệm dạ dày ruột cao hơn 1,5 lần so với bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn khi dùng cùng một liều (400 mg mỗi ngày). Dựa trên phân tích dược động học sơ bộ trên nhóm dân số ở bệnh nhân u mô đệm dạ dày ruột, cho thấy có ba biến (albumin, số lượng bạch cầu và bilirubin) có mối quan hệ có ý nghĩa thống kê với dược động học của imatinib. Giảm giá trị của albumin gây ra giảm thanh thải thuốc (CL/f) và tăng số lượng bạch cầu dẫn đến giảm CL/f. Tuy nhiên, không cần phải điều chỉnh liều trong các trường hợp này. Ở những bệnh nhân này, nếu xuất hiện di căn ở gan có thể dẫn đến suy gan và giảm trao đổi chất.

Dược động học trên nhóm nghiên cứu

Dựa trên phân tích dược động học trên nhóm nghiên cứu, tuổi tác có ảnh hưởng nhẹ đến thể tích phân bố (tăng 12% ở bệnh nhân > 65 tuổi). Thay đổi này không được cho là có ý nghĩa lâm sàng. Thể trọng có ảnh hưởng đến hệ số thanh thải imatinib như trường hợp đối với một bệnh nhân cận nặng 50 kg, hệ số thanh thải trung bình sẽ là 8,5 L/giờ, trong khi một bệnh nhân cân nặng 100 kg thì hệ số thanh thải sẽ đến 11,8 L/giờ. Những thay đổi này không được xem là đủ để bảo đảm cho việc điều chỉnh liều dựa trên kg thể trọng. Không có ảnh hưởng của giới tính đối với động học của imatinib.

Dược động học ở trẻ em

Giống như ở người lớn, imatinib được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống đối với bệnh nhi ở cả 2 nghiên cứu giai đoạn I và giai đoạn II. Nồng độ thuốc trong máu khi dùng liều 260 mg/m2/ngày ở trẻ em tương đương khi dùng liều 400 mg ở người lớn, và liều 340 mg/m2/ngày ở trẻ em tương đương khi dùng liều 600 mg ở người lớn. Khi so sánh diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian AUC_(0-24) vào ngày thứ 8 và ngày thứ nhất với mức liều 340 mg/m2/ngày cho thấy sự tích lũy thuốc gấp 1,7 lần sau khi dùng liều lặp lại 1 lần/ngày.
Dựa trên phân tích gộp dược động học trên nhóm dân số ở bệnh nhi rối loạn huyết học (bệnh bạch cầu tủy mạn. bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia, hoặc rối loạn huyết học khác được điều trị với imatinib), thải trừ imatinib tăng khi diện tích bề mặt cơ thể (BSA) tăng. Sau khi điều chỉnh ảnh hưởng của BSA, các yếu tố như tuổi tác, trọng lượng cơ thể và chỉ số khối cơ thể không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng trên nồng độ imatinib. Các phân tích cho thấy nồng độ imatinib ở bệnh nhi dùng liều imatinib 260 mg/m2/ngày (không quá 400 mg x 1 lần/ngày) hoặc 340 mg/m2/ngày (không quá 600 mg x 1 lần/ngày) tương tự ở người lớn dùng imatinib 400 mg hoặc 600 mg x 1 lần/ngày.

Suy chức năng cơ quan

Một lượng đáng kể imatinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Mức tăng này gấp khoảng 1,5 - 2 lần, tương ứng với tăng 1,5 lần nồng độ acid glycoprotein trong huyết tương, một loại protein imatinib gắn kết mạnh. Hệ số thanh thải imatinib dạng tự do có lẽ giống nhau giữa bệnh nhân suy thận và bệnh nhân có chức năng thận bình thường, vì bài tiết qua thận chỉ là đường thải trừ thứ yếu đối với imatinib.
Mặc dù các kết quả phân tích dược động học cho thấy là có sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân, nồng độ trung bình imatinib không tăng ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan khi so sánh với bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Viên nang cứng.

- Bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ không quá 30 độ C, tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói

Hộp 6 vỉ x 10 viên nang cứng.

- Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.

Xem thêm

Toàn bộ thông tin dưới đây được Dược sĩ biên soạn lại dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng. Thông tin không thay đổi chỉ định dạng lại cho dễ đọc.

1. Thành phần

Hoạt chất: Mỗi viên nang chứa: Imatinib mesylate 119,47 mg tương đương Imatinib 100 mg.
Tá dược vừa đủ 1 viên: Crospovidone (polyplasdone XL 10), natri stearyl fumarat, vỏ nang cứng số 1.

2. Công dụng (Chỉ định)

Người lớn và trẻ em:

Bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) mới được chẩn đoán dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+), không xem xét với bệnh nhân đang điều trị cấy ghép tủy.
Bệnh bạch cầu tủy mạn (Ph+ CML), giai đoạn mạn tính sau khi đã thất bại với điều trị interferon- alpha hay trong giai đoạn tiến triển hay trong cơn nguyên bào/ bùng phát.
Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp mới được chẩn đoán dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+ ALL) được sử dụng hóa liệu pháp.

Người lớn:

Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia (+) tái phát hoặc kháng lại khi dùng đơn trị liệu.
Bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) liên quan sự sắp xếp lại gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR).
Bệnh tăng bạch cầu ái toan (HES) và/hoặc bạch cầu mạn tế bào ái toan (CEL) với sự sắp xếp lại gen FIP1L1-PDGFRα.
Bệnh u mô đệm dạ dày ruột (GIST) dương tính với Kit + (CD117) không thể cắt bỏ và/ hoặc đã di căn
Điều trị hỗ trợ trên các bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ ở GIST Kit+. Bệnh nhân có nguy cơ thấp hay rất thấp sự tái phát không khuyến cáo nhận điều trị hỗ trợ.
Bệnh u sarcom sợi lồi (DFSP) không thể cắt bỏ, tái phát và/hoặc đã di căn.

3. Cách dùng - Liều dùng

Cách dùng:

Nên uống thuốc trong bữa ăn, nuốt nguyên viên với nhiều nước.
Trường hợp quên uống thuốc, nên dùng ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian nhớ ra gần với liều tiếp theo, nên bỏ qua liều đã quên. Không uống gấp đôi liều trong trường hợp quên thuốc.

Liều dùng

Ung thư bạch cầu tủy mạn (CML) ở người lớn

Giai đoạn mạn: 400 mg/ngày; chỉ tiêu xác định giai đoạn mạn CML bao gồm: nguyên bào < 15% trong máu và tủy xương, bạch cầu ái kiềm trong máu ngoại vi < 20%, tiểu cầu > 100 x 10⁹/L.
Giai đoạn tiến triển: 600 mg/ngày; chỉ tiêu xác định giai đoạn tiến triển CML bao gồm: nguyên bào trong khoảng ≥ 15% và < 30% trong máu hay trong tủy xương, nguyên bào và tiền tủy bào ≥ 30% trong máu hay trong tủy xương (cung cấp < 30% nguyên bào), bạch cầu ái kiềm trong máu ngoại vi ≥ 20%, tiểu cầu <100 x 10⁹/L không liên quan đến điều trị.
Cơn nguyên bào bùng phát:

- 600 mg/ngày; cơn bùng phát được xác định khi nguyên bào ≥ 30% trong máu hay trong tủy xương hoặc bệnh ngoài tủy không phải phì đại gan lách.

Ung thư bạch cầu tủy mạn ở trẻ em

Liều dùng cho trẻ em dựa vào diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2). Liều dùng hằng ngày 340 mg/m2 cho CML giai đoạn mạn và tiến triển (không vượt quá tổng liều 800 mg); uống 1 lần trong ngày hay có thể chia thành 2 lần, 1 lần vào buổi sáng và 1 lần vào buổi chiều. Liều khuyến cáo hiện tại dựa trên một số lượng nhỏ bệnh nhi. Không có kinh nghiệm trên điều trị cho bệnh nhi < 2 tuổi.
Liều dùng hằng ngày gia tăng từ 340 mg/m2 đến 570 mg/m2 (không vượt quá tổng liều 800 mg) có thể được cân nhắc cho trẻ khi không xuất hiện các biến cố bất lợi nghiêm trọng và bệnh giảm bạch cầu nặng không liên quan yếu tố bạch cầu hoặc tình trạng giảm tiểu cầu trong các trường hợp sau: sự phát triển bệnh (tại bất cứ thời điểm nào); thất bại trong đáp ứng huyết học sau tối thiểu 3 tháng điều trị; thất bại trong đáp ứng di truyền học sau 12 tháng điều trị; hoặc mất khả năng đáp ứng huyết học và/hoặc di truyền học trước đây. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ các biến cố bất lợi tiềm ẩn xuất hiện ở liều cao khi gia tăng liều.

Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) ở người lớn:

600 mg/ngày.

Bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ ALL) ở trẻ em:

Liều dùng cho trẻ em dựa vào diện tích bề mặt cơ thể (mg/m2). Liều dùng cho đối tượng này là 340 mg/m2 hằng ngày (không vượt quá tổng liều 600 mg).

Bệnh loạn sản tủy/tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) ở người lớn:

400 mg/ ngày.

Bệnh tăng bạch cầu ái toan (HES) ở người lớn:

100 mg/ ngày.
Liều gia tăng từ 100 mg đến 400 mg có thể được xem xét khi không xuất hiện các biến cố bất lợi nếu các đánh giá có sự đáp ứng không đủ đối với điều trị. Việc điều trị nên được kéo dài liên tục nhắm đến lợi ích cho bệnh nhân.

Bệnh u mô đệm dạ dày ruột (GIST) ở người lớn:

Liều dùng 400 mg/ ngày cho đối tượng không thể phẫu thuật và/ hoặc đã di căn.
Liều dùng 400 mg/ngày cho điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật GIST. Thời gian điều trị trong thử nghiệm lâm sàng đối với chỉ định này là 36 tháng.

Bệnh u sarcom sợi lồi (DFSP) ở người lớn:

800 mg/ngày.

Điều chỉnh liều đối với các biến cố bất lợi:

Biến cố bất lợi không thuộc huyết học

Nếu xảy ra biến cố bất lợi không thuộc huyết học khi sử dụng imatinib, điều trị phải được ngưng lại đến khi các yếu tố được phục hồi. Sau đó, có thể tiếp tục điều trị dựa trên độ nặng ban đầu của biến cố bất lợi đã xảy ra.
Nếu lượng bilirubin > 3 lần giới hạn trên bình thường (IULN) hay lượng transaminase gan > 5 lần IULN phải ngừng điều trị với imatinib đến khi lượng bilirubin trở về mức < 1,5 lần IULN và lượng transaminase < 2,5 lần IULN. Khi đó nên giảm liều điều trị hằng ngày. Ở người lớn liều giảm từ 400 mg xuống 300 mg hay từ 600 mg xuống 400 mg hay từ 800 mg xuống 600 mg, và ở trẻ em giảm từ 340 mg/m2 xuống 260 mg/m2.

Biến cố bất lợi thuộc huyết học

Giảm liều hoặc ngừng điều trị đối với giảm bạch cầu trung tính và tiểu cầu nặng được khuyến cáo như biểu thị trong bảng sau:

Bảng 1: Điều chỉnh liều đối với giảm bạch cầu và tiểu cầu

HES/CEL (liều khởi đầu 100 mg)	ANC < 1,0 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L	1. Ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 75 x 10⁹/L. 2. Tiếp tục điều trị với imatinib với liều ban đầu (như trước khi có biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra).
CML giai đoạn mạn, MDS/MPD và GIST (liều khởi đầu 400 mg) HES/CEL (liều 400 mg)	ANC < 1,0 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L	1. Ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 75 x 10⁹/L. 2. Tiếp tục điều trị với imatinib với liều ban đầu (như trước khi có biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra). 3. Trường hợp biến cố bất lợi tiếp tục xuất hiện với ANC < 1,0 x 10⁹/L và/hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L lặp lại bước 1 và tiếp tục điều trị với imatinib giảm liều xuống 300mg.
CML ở trẻ em giai đoạn mạn (liều 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L	1. Ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 75 x 10⁹/L. 2. Tiếp tục điều trị với imatinib với liều ban đầu (như trước khi có biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra). 3. Trường hợp biến cố bất lợi tiếp tục xuất hiện với ANC < 1,0 x 10⁹/L và/hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L lặp lại bước 1 và tiếp tục điều trị với imatinib giảm liều xuống 260mg/m2.
CML giai đoạn tiến triển và cơn nguyên bào và Ph+ ALL (liều khởi đầu 600 mg)	^aANC < 0,5 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 10 x 10⁹/L	1. Kiểm tra liệu giảm tế bào máu có liên quan đến bệnh bạch cầu hay không (chọc dò hoặc sinh thiết tủy). 2. Nếu giảm tế bào máu không liên quan bệnh bạch cầu, giảm liều imatinib xuống 400 mg. 3. Nếu giảm tế bào máu liên tục trong 2 tuần, giảm tiếp liều imatinib xuống 300 mg. 4. Nếu giảm tế bào máu kéo dài trong 4 tuần và vẫn không liên quan đến bệnh bạch cầu, ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 20 x 10⁹/L, khi đó tiếp tục điều trị với liều 300mg.
CML trẻ em ở giai đoạn tiến triển và cơn nguyên bào (liều khởi đầu 340mg/m2)	^aANC < 0,5 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 10 x 10⁹/L	1. Kiểm tra liệu giảm tế bào máu có liên quan đến bệnh bạch cầu hay không (chọc dò hoặc sinh thiết tủy). 2. Nếu giảm tế bào máu không liên quan bệnh bạch cầu, giảm liều imatinib xuống 260 mg/m2. 3. Nếu giảm tế bào máu liên tục trong 2 tuần, giảm tiếp liều imatinib xuống 200 mg/m2. 4. Nếu giảm tế bào máu kéo dài trong 4 tuần và vẫn không liên quan đến bệnh bạch cầu, ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 20 x 10⁹/L, khi đó tiếp tục điều trị với liều 200mg/m2.
DFSP (liều 800mg)	ANC < 1,0 x 10⁹/L và hoặc tiểu cầu < 50 x 10⁹/L	1. Ngừng Imatinib đến khi ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L và tiểu cầu ≥ 75 x 10⁹/L 2. Tiếp tục điềutrị với Imatinib với liều 600 mg. 3. Trong trường hợp biến cố bất lợi xuất hiện lại với ANC < 1,0 x 10⁹/L và/hoặc tiểu cầu <50 x 10⁹/L, lặp lại bước 1 và tiếp tục điều trị với Imatinib với liều giảm xuống 400 mg.
ANC = số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (Absolute Neutrophil Count )
^axảy ra sau tối thiểu 1 tháng điều trị

Đối tượng đặc biệt

Trẻ em:

Không có kinh nghiệm dùng thuốc trên bệnh nhi CML dưới 2 tuổi và Ph+ALL dưới 1 tuổi. Kinh nghiệm dùng thuốc giới hạn trên trẻ em bệnh MDS/MPD, DFSP, GIST và HES/CEL.
Độ an toàn và hiệu quả của imatinib trên trẻ em bệnh MDS/MPD, DFSP, GIST và HES/CEL dưới 18 tuổi chưa được thiết lập trong các thử nghiệm lâm sàng.

Suy gan:

Bảng 2: Phân loại rối loạn chức năng gan

Rối loạn chức năng gan	Xét nghiệm kiểm tra chức năng gan
Nhẹ	Bilirubin toàn phần = 1,5 ULN AST > ULN (có thể bình thường hay < ULN nếu bilirubin toàn phần > ULN)
Trung bình	Bilirubin toàn phần > 1,5 - 3,0 ULN AST: bất kỳ
Nặng	Bilirubin toàn phần > 3 - 10 ULN AST: bất kỳ

ULN = giới hạn trên của mức bình thường (upper limit of normal for the institution)

AST = aspartate aminotransferase

Rối loạn chức năng thận:

Bệnh nhân cao tuổi:

- Quá liều

Ở người lớn:

1200 - 1600 mg (khoảng thời gian thay đổi từ 1 đến 10 ngày): Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nổi ban, ban đỏ, phù, sưng tấy, mệt mỏi, co cứng cơ, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, đau bụng, nhức đầu, giảm ngon miệng.
1800 - 3200 mg (tương đương với liều 3200 mg/ ngày trong 6 ngày): yếu ớt, đau cơ, tăng creatine phosphokinase, tăng bilirubin và đau dạ dày ruột.
6400 mg (liều đơn): có 1 trường hợp báo cáo trong y văn được ghi nhận có buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng mặt, giảm bạch cầu trung tính, và tăng transaminase.
8 - 10 g (liều đơn): nôn ói và đau dạ dày ruột được báo cáo.

Ở trẻ em:

Một bé trai 3 tuổi dùng liều duy nhất 400 mg được ghi nhận bị nôn ói, tiêu chảy và chán ăn; và một bé trai 3 tuổi khác dùng liều duy nhất 980mg thì thấy có giảm bạch cầu và tiêu chảy.
Khi quá liều bệnh nhân nên được quan sát và dùng các điều trị triệu chứng thích hợp.

4. Chống chỉ định

Không dùng thuốc trong trường hợp quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Trẻ em dưới 2 tuổi.

5. Tác dụng phụ

Ở những bệnh nhân vào giai đoạn tiến triển của sự di căn có thể có các điều kiện phá hủy thuốc rất lớn, là nguyên nhân của các biến cố bất lợi, rất khó đánh giá do sự đa dạng của các triệu chứng liên quan đến bệnh sẵn có, sự tiến triển của bệnh và việc dùng đồng thời một lượng lớn các thuốc điều trị.
Các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân CML, ngưng dùng thuốc do biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ở 2,4% các bệnh nhân mới được chẩn đoán, 4% bệnh nhân ở giai đoạn mạn muộn sau thất bại trong điều trị interferon, 4% bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển sau thất bại trong điều trị interferon và 5% bệnh nhân trong cơn nguyên bào sau thất bại trong điều trị interferon. Thuốc nghiên cứu bị ngưng sử dụng do các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ở 4% bệnh nhân GIST.
Các biến cố bất lợi thì tương tự ở tất cả các chỉ định dùng thuốc và có 2 trường hợp ngoại lệ. Có sự ức chế tủy nhiều hơn trên bệnh nhân CML so với bệnh nhân GIST, cũng có thể do loại bệnh đang mang. Trong nghiên cứu trên các bệnh nhân GIST không thể phẫu thuật và/hoặc di căn, 7 bệnh nhân (5%) có chảy máu tiêu hóa cấp 3/4 (3 bệnh nhân), chảy máu không khối u (3 bệnh nhân) hay cả hai biến cố bất lợi này (1 bệnh nhân). Vị trí khối u tiêu hóa có thể có nguồn gốc chảy máu tiêu hóa (xem phần thận trọng và cảnh báo). Chảy máu tiêu hóa và khối u có thể rất nghiêm trọng và thỉnh thoảng dẫn đến tử vong. Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo thường xuyên nhất (≥ 10%) là buồn nôn nhẹ, nôn, tiêu chảy, đau bụng, mệt mỏi, đau cơ, vọp bẻ và ban. Phù nề bề mặt là phản ứng thông thường được quan sát thấy trong tất cả các nghiên cứu và ban đầu được mô tả như là phù ở ngoài mắt và chi dưới. Tuy nhiên, phù nề nặng thì rất hiếm xảy ra và có thể kiểm soát bằng các thuốc lợi tiểu, hoặc các điều trị hỗ trợ khác, hay giảm liều của imatinib.
Khi dùng kết hợp imatinib với các hóa chất ung thư liều cao trên bệnh nhân Ph+ ALL, đã có ghi nhận nhiễm độc gan thoáng qua khi đánh giá nồng độ transaminase và tăng bilirubin huyết. Xem xét trên các dữ liệu an toàn có sẵn, các biến cố bất lợi báo cáo trên các bệnh nhi thì phù hợp với các biến cố bất lợi đã được biết trên bệnh nhân trưởng thành bị Ph+ ALL. Dữ liệu an toàn cho bệnh nhi Ph+ ALL thì rất giới hạn mặc dù không có mối liên quan về độ an toàn mới được xác định.
Các phản ứng ngoại ý khác như tràn dịch màng phổi, cổ trướng, phù phổi và tăng cân nhanh có hoặc không có phù ngoài da, có thể được mô tả như sự “tích tụ dịch”. Các phản ứng này có thể thường được kiểm soát bằng cách ngừng dùng imatinib tạm thời và dùng với thuốc lợi tiểu và các điều trị hỗ trợ khác. Tuy nhiên, một vài phản ứng có thể nghiêm trọng và đe dọa đến tính mạng và một vài bệnh nhân trong giai đoạn cơn nguyên bào đã qua đời với tiền sử lâm sàng phức tạp như tràn dịch màng phổi, suy tim xung huyết và suy thận. Không có độ an toàn chuyên biệt trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhi.

Các biến cố bất lợi

Các biến cố bất lợi được thống kê trên nhiều hơn một trường hợp riêng lẻ, theo phân loại hệ thống cơ quan và theo tần suất. Phân loại tần suất được xác định như sau: rất thường xuyên (≥ 1/10), thường xuyên (≥ 1/100 đến < 1/10), không thường xuyên (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm (< 1/10.000), không được biết rõ (không thể được đánh giá từ các dữ liệu có sẵn).
Trong mỗi nhóm phân loại theo tần suất, tác dụng ngoại ý được thể hiện lần lượt với các phản ứng có tần suất giảm dần.
Biến cố bất lợi và các tần suất được báo cáo trong bảng 3 theo các nghiên cứu đã được đăng ký.

Bảng 3: Các biến cố bất lợi trong các thử nghiệm lâm sàng

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng
Không thường xuyên	Bệnh Zona (Herpes zoster), herpes simplex, viêm mũi họng, viêm phổi¹, viêm xoang, viêm mô tế bào, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, cúm, nhiễm khuẩn đường tiểu, viêm dạ dày ruột, nhiễm khuẩn huyết.
Hiếm	Nhiễm nấm
Khối u lành, ác tính và không chuyên biệt (bao gồm các nang và polyp)
Hiếm	Hội chứng phân giải mô
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Rất thường xuyên	Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu
Thường xuyên	Giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu trung tính có sốt
Không thường xuyên	Tăng tiểu cầu. giảm tế bào lympho, suy tủy xương, tăng bạch cầu ái toan, bệnh hạch bạch huyết
Hiếm	Thiếu máu tan huyết
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Thường xuyên	Mất ngủ
Không thường xuyên	Giảm kali huyết, tăng cảm giác thèm ăn, giảm phosphat huyết, giảm cảm giác thèm ăn, mất nước, gút, tăng acid uric huyết, tăng calci huyết, tăng đường huyết, giảm natri huyết.
Hiếm	Tăng kali huyết, giảm magie huyết
Rối loạn tâm thần
Thường xuyên	Mất ngủ
Không thường xuyên	Trầm cảm, giảm dục năng, lo lắng
Hiếm	Lú lẫn
Rối loạn hệ thần kinh
Rất thường xuyên	Nhức đầu²
Thường xuyên	Chóng mặt, dị cảm, rối loạn vị giác, giảm cảm giác
Không thường xuyên	Đau nửa đầu, ngủ gật, ngất, bệnh thần kinh ngoại biên, suy giảm trí nhớ, đau thần kinh tọa, chứng chân không yên, rung, xuất huyết não
Hiếm	Tăng áp lực nội sọ, co giật, viêm thần kinh thị giác
Rối loạn ở mắt
Thường xuyên	Phù mí mắt, tăng tiết nước mắt, xuất huyết kết mạc, viêm kết mạc, mắt khô, nhìn mờ
Không thường xuyên	Kích ứng mắt, đau mắt, phù mắt, xuất huyết võng mạc, viêm mí mắt, phù hoàng điểm
Hiếm	Đục thủy tinh thể, glaucoma, phù gai thị
Rối loạn tai và tai trong
Không thường xuyên	Chóng mặt, ù tai, mất thính giác
Rối loạn tim
Không thường xuyên	Đánh trống ngực, tim đập nhanh, suy tim xung huyết³, phù phổi
Hiếm	Loạn nhịp tim, rung tâm nhĩ, ngưng tim, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, tràn dịch ngoài màng tim
Rối loạn mạch⁴
Thường xuyên	Đỏ bừng mặt, xuất huyết
Không thường xuyên	Tăng huyết áp, khối tụ máu, tụ máu dưới màng cứng, lạnh ngoài da, hạ huyết áp, hiện tượng Raynaud's
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Thường xuyên	Khó thở, chảy máu cam, ho
Không thường xuyên	Tràn dịch màng phổi⁵, đau hầu họng, viêm họng
Hiếm	Đau kiểu viêm màng phổi, xơ phổi, tăng áp phổi, xuất huyết phổi
Rối loạn tiêu hóa
Rất thường xuyên	Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, khó tiêu, đau bụng⁶
Thường xuyên	Đầy hơi, chướng bụng, trào ngược dạ dày thực quản, táo bón, khô miệng, viêm dạ dày
Không thường xuyên	Viêm miệng, loét miệng, xuất huyết tiêu hóa⁷, ợ hơi, phân đen, viêm thực quản, cổ trướng, loét dạ dày, nôn ra máu, khó nuốt, viêm tụy
Hiếm	Viêm kết tràng, tắc ruột, bệnh đường ruột
Rối loạn gan - mật
Thường xuyên	Tăng men gan
Không thường xuyên	Tăng bilirubin huyết, viêm gan, vàng da
Hiếm	Suy gan⁸, hoại tử gan
Rối loạn da và mô dưới da
Rất thường xuyên	Phù quanh mắt, viêm da/eczema/ban
Thường xuyên	Nổi mụn mủ, phù mặt, khô da, ban đỏ, rụng tóc, đổ mồ hôi về đêm, phản ứng nhạy cảm ánh sáng
Không thường xuyên	Ban mụn mủ, thâm tím, tăng tiết mồ hôi, nổi mề đay, bầm máu, dễ bị thâm tím, ít lông, giảm sắc tố da, viêm da tróc vảy, viêm nang lông, gãy móng, đốm xuất huyết, tăng sắc tố da, ban bóng nước
Hiếm	Bệnh da cấp có nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính có sốt (hội chứng Sweet's), móng bạc màu, phù thần kinh mạch, ban mụn nước, hội chứng Stevens-Johnson, phát ban dạng mủ toàn thân cấp (AGEP)
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Rất thường xuyên	Co thắt cơ và vọt bẻ, đau cơ xương như đau cơ, đau khớp, đau xương⁹
Thường xuyên	Sưng khớp
Không thường xuyên	Cứng khớp và cơ
Hiếm	Yếu cơ, viêm khớp, bệnh cơ
Rối loạn thận và tiết niệu
Không thường xuyên	Đau thận. huyết niệu. suy thận cấp, tăng số lần tiểu
Rối loạn hệ sinh sản và vú
Không thường xuyên	Chứng vú to ở đàn ông, rối loạn cương dương, rong kinh, kinh nguyệt không đều, rối loạn chức năng sinh sản, đau núm vú, vú to ra, phù bìu
Hiếm	Xuất huyết trong các thể nang buồng trứng
Rối loạn chung và tình trạng tại chỗ dùng thuốc
Rất thường xuyên	Ứ dịch và phù, mệt mỏi
Thường xuyên	Suy nhược, sốt, phù toàn thân, ớn lạnh, khó chịu
Không thường xuyên	Đau ngực, khó chịu
Kiểm tra
Rất thường xuyên	Tăng cân
Thường xuyên	Giảm cân
Không thường xuyên	Tăng creatinine huyết, tăng creatine phosphokinase, tăng lactase dehydrogenase huyết, tăng alkaline phosphatase huyết
Hiếm	Tăng amylase huyết

1 Viêm phổi được báo cáo là phổ biến nhất trên các bệnh nhân CML chuyển dạng và GIST.

2 Nhức đầu thì thường xuyên nhất trên các bệnh nhân GIST.

3 Tính theo bệnh nhân – năm, các biến cố về tim bao gồm suy tim sung huyết thì thường thấy nhiều hơn trên các bệnh nhân CML chuyển dạng so với CML mạn tính.

5 Tràn dịch màng phổi được báo cáo thường gặp nhiều hơn trên bệnh nhân GIST và CML chuyển dạng (CML-AP and CML-BC) so với bệnh nhân CML mạn tinh.

6+7 Đau bụng và xuất huyết tiêu hóa thường được quan sát thấy trên bệnh nhân GIST.

8 Một vài trường hợp tử vong do suy gan và hoại tử gan đã được báo cáo.

9 Đau cơ xương và các biến cố liên quan được báo cáo nhiều hơn trên bệnh nhân CML so với bệnh nhân GIST.

Các loại biến cố sau được báo cáo chủ yếu từ kinh nghiệm dùng imatinib hậu mãi. Điều này bao gồm báo cáo các trường hợp ngẫu nhiên cũng như các biến cố nghiêm trọng từ các nghiên cứu tiếp theo, các chương trình tiếp cận mở rộng, các nghiên cứu dược lý lâm sàng và các nghiên cứu thăm dò trong các chỉ định chưa được chấp thuận. Bởi vì các biến cố này được báo cáo từ một quần thể dân số không rõ, nên không thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của chúng hay việc thiết lập mối quan hệ nhân quan với dùng imatinib.

Bảng 4: Các biến cố bất lợi từ các nghiên cứu hậu mãi

Khối u lành tính, ác tính, không chuyên biệt (bao gồm các nang và u nhỏ)
Không được biết rõ	Xuất huyết/ hoại tử khối u
Rối loạn hệ miễn dịch
Không được biết rõ	Sốc phản vệ
Rối loạn hệ thần kinh
Không được biết rõ	Phù não
Rối loạn mắt
Không được biết rõ	Xuất huyết dịch kính
Rối loạn tim
Không được biết rõ	Viêm ngoài màng tim, chèn ép tim
Rối loạn mạch
Không được biết rõ	Huyết khối/ thuyên tắc mạch
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Không được biết rõ	Suy hô hấp cấp¹, bệnh phổi mô kẽ phổi
Rối loạn tiêu hóa
Không được biết rõ	Tắc ruột, thủng đường tiêu hóa, viêm túi thừa
Rối loạn da và mô dưới da
Không được biết rõ	Hội chứng vết ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay và chân
Không được biết rõ	Dày sừng dạng liken, liken phẳng
Không được biết rõ	Hoại tử biểu bì nhiễm độc
Không được biết rõ	Hội chứng phát ban toàn thân và bạch cầu ái toan (DRESS)
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Không được biết rõ	Hoại tử vô mạch/ xương hông
Không được biết rõ	Chậm phát triển ở trẻ em

Các bất thường về xét nghiệm

Huyết học

Giảm tế bào máu do CML, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu là phát hiện thường thấy trong tất cả các nghiên cứu, với tần suất cao hơn ở những liều ≥ 750 mg (nghiên cứu giai đoạn I). Tuy nhiên, sự giảm các tế bào máu cũng phụ thuộc một cách rõ ràng vào giai đoạn của bệnh, tần suất đối với giảm bạch cầu trung tính độ 3 và 4 (ANC < 1,0 x 10⁹/L) và giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 50 x 10⁹/L) thì cao gấp 4-6 lần trong giai đoạn tiến triển và cơn nguyên bào (lần lượt ứng 59 - 64% và 44 - 63% cho giảm bạch cầu trung tính và tiểu cầu) khi so sánh với giai đoạn mới chuẩn đoán trên bệnh nhân CML mạn tính (bạch cầu trung tính giảm 16.7% và tiểu cầu giảm 8,9%). Trên những bệnh nhân CML mới chẩn đoán, bạch cầu trung tính giảm độ 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/L) và giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 10 x 10⁹/L) được phát hiện lần lượt ở 3,6% và < 1% bệnh nhân. Thời gian trung vị của giảm bạch cầu trung tính thường từ 2 - 3 tuần và tiểu cầu thường 3 - 4 tuần.
Các biến cố này có thể thường được kiểm soát bằng giảm liều hay ngưng điều trị imatinib, nhưng trong vài trường hợp có thể dẫn đến ngừng hẳn việc điều trị. Ở những bệnh nhi CML, độc tính thường gặp nhất là giảm tế bào máu độ 3 hoặc 4 liên quan đến giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Các biến cố này thường xuất hiện trong vài tháng đầu điều trị.
Trong nghiên cứu trên những bệnh nhân GIST không thể phẫu thuật và/hoặc di căn, thiếu máu độ 3 và 4 được ghi nhận lần lượt ở 5,4% và 0,7% bệnh nhân, và có thể liên quan đến chảy máu đường tiêu hóa hoặc bên trong khối u ít nhất ở một số trong các bệnh nhân này. Giảm bạch cầu trung tính độ 3 và độ 4 lần lượt ở 7,5% và 2,7% bệnh nhân; và giảm tiểu cầu độ 3 là ở 0,7% bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào có giảm tiểu cầu độ 4. Giảm bạch cầu (WBC) và bạch cầu trung tính chủ yếu xuất hiện trong 6 tuần đầu điều trị, sau đó các trị số giữ tương đối ổn định.

Sinh hóa

Đã ghi nhận sự tăng nghiêm trọng transaminase (<5%) hoặc bilirubin (<1%) ở các bệnh nhân CML và thường được kiểm soát bằng cách giảm liều hoặc ngừng điều trị (thời gian trung vị của các giai đoạn này khoảng 1 tuần). Việc điều trị bị ngừng hoàn toàn do các xét nghiệm gan bất thường thì ít hơn trên 1% bệnh nhân CML. Trên các bệnh nhân GIST (nghiên cứu B2222), đã ghi nhận tăng ALT (alanine aminotransferase) độ 3 hoặc độ 4 là 6,8% và tăng AST (aspartate aminotransferase) độ 3 hoặc độ 4 là 4.8%. Tăng bilirubin ít hơn 3%.
Đã có trường hợp viêm gan hủy tế bào, viêm gan ứ mật và suy gan, một số dẫn đến tử vong, bao gồm cả trường hợp có 1 bệnh nhân dùng paracetamol liều cao.
Thông báo cho bác sỹ bất kỳ tác dụng không mong muốn nào gặp phải trong quá trình dùng thuốc.

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

Khi sử dụng đồng thời imatinib với các thuốc khác, có thể có tiềm ẩn sự tương tác thuốc. Thận trọng khi uống chung imatinib với các chất ức chế protease, thuốc kháng nấm azole, các thuốc nhóm macrolid, cơ chất CYP3A4 với cửa sổ điều trị hẹp (như cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, dihydroergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, quinidine) hay warfarin và các dẫn chất coumarin khác.
Dùng đồng thời imatinib và các thuốc gây thúc đẩy hoạt động của CYP3A4 (như dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital hay Hypericum perforatum, được biết như dược liệu St. John's Wort) có thể có thể giảm sự tồn lưu imatinib, gia tăng nguy cơ thất bại điều trị. Do vậy, sử dụng đồng thời các chất gây thúc đẩy CYP3A4 mạnh và imatinib nên được tránh.

Suy giáp

Nhiễm độc gan

Imatinib chuyển hóa chủ yếu tại gan, và chỉ 13% bài tiết qua thận. Trên bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan (nhẹ, trung bình, hoặc nặng), cần được theo dõi chặt công thức máu ngoại vi và men gan. Cũng lưu ý các bệnh nhân GIST có thể có di căn gan có thể dẫn đến suy gan.
Các trường hợp tổn thương gan bao gồm suy gan và hoại tử gan đã được quan sát do imatinib. Khi dùng imatinib với phác đồ hóa trị liều cao, đã phát hiện thấy có sự gia tăng các phản ứng trên gan nghiêm trọng. Cần theo dõi chặt chẽ chức năng gan trong trường hợp imatinib dùng chung với hóa trị liệu đã biết là có liên quan đến sự rối loạn chức năng gan.

Ứ dịch

Bệnh nhân bị bệnh tim

Bệnh nhân bị bệnh tim. có yếu tố nguy cơ suy tim hay tiền sử suy thận nên được theo dõi chặt chẽ, và bất cứ bệnh nhân nào có dấu hiệu hay triệu chứng của suy tim hay suy thận nên được đánh giá và điều trị.
Ở những bệnh nhân bị hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) với sự thâm nhiễm ẩn của tế bào HES trong cơ tim, các trường hợp riêng lẻ của sốc tim/ rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến sự mất hạt tế bào HES khi khởi đầu điều trị bằng imatinib. Tình trạng này được báo cáo là phục hồi khi điều trị với steroid toàn thân, các biện pháp hỗ trợ tuần hoàn và ngưng điều trị tạm thời với imatinib. Do các biến cố bất lợi về tim được báo cáo không thường xuyên với imatinib, một đánh giá cẩn thận về lợi ích/ nguy cơ nên được cân nhắc trên nhóm đối tượng HES/CEL trước khi bắt đầu điều trị. Bệnh loạn sản tủy/ tăng sinh tủy xương (MDS/MPD) với sự sắp xếp lại gen PDGFR có thể kết hợp với các mức bạch cầu ái toan cao. Trước khi imatinib được dùng, thực hiện điện tâm đồ và xác định troponin huyết thanh bởi chuyên gia tim học nên được xem xét trên các bệnh nhân bị HES/CEL, MDS/MPD có kết hợp với các mức bạch cầu ái toan cao. Nếu có bất thường, nên xem xét việc dùng dự phòng steroid toàn thân (1 - 2 mg/kg) trong 1 - 2 tuần đồng thời với imatinib khi bắt đầu điều trị.

Xuất huyết tiêu hóa

Hội chứng phân giải khối

Xét nghiệm

Công thức máu toàn phần phải được kiểm tra định kỳ trong suốt quá trình điều trị với imatinib. Ở những bệnh nhân CML được điều trị với imatinib được đánh giá có liên quan đến giảm bạch cầu trung tính và tiểu cầu. Tuy nhiên, giảm tế bào máu phụ thuộc giai đoạn của bệnh điều trị và thường xuất hiện nhiều hơn trên những bệnh nhân CML ở giai đoạn tiến triển hay cơn nguyên bào so với ở giai đoạn mạn tính. Việc điều trị với imatinib có thể bị ngừng hay liều lượng có thể giảm.
Chức năng gan (transaminase, bilirubin, alkaline phosphatase) phải được theo dõi đều đặn trên các bệnh nhân điều trị với imatinib.
Ở các bệnh nhân bị suy thận, sự tồn lưu của imatinib huyết tương cao hơn so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có thể đánh giá nồng độ acid alpha-glycoprotein (APG) huyết, một protein kết hợp với imatinib, trên các bệnh nhân này. Đối với các bệnh nhân suy thận nên dùng liều khởi đầu thấp nhất. Các bệnh nhân bị suy thận nặng nên được điều trị với sự cẩn trọng. Liều phải có thể giảm nếu bệnh nhân không dung nạp thuốc.

Trẻ em

- Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai

Những đối tượng này nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị.

Phụ nữ mang thai

Phụ nữ cho con bú

Thông tin giới hạn về sự phân bố của imatinib vào sữa mẹ. Các nghiên cứu trên 2 phụ nữ cho con bú cho thấy cả imatinib và chất chuyển hóa có hoạt tính của imatinib có thể phân bố vào sữa mẹ.
Tỷ lệ huyết tương sữa đã nghiên cứu trên một bệnh nhân được xác định là 0,5 cho imatinib và 0,9 cho chất chuyển hóa, điều này cho thấy sự phân bố của chất chuyển hóa vào sữa thì nhiều hơn. Xem xét nồng độ kết hợp của imatinib và chất chuyển hóa với lượng sữa tối đa trẻ bú vào hằng ngày cho thấy tổng số tồn lưu được mong đợi thì thấp ( khoảng 10% liều điều trị). Tuy nhiên, do các ảnh hưởng của sự tồn lưu liều thấp ở nhũ nhi cho imatinib thì chưa được nhận biết, không nên dùng imatinib cho phụ nữ cho con bú.

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

- Tương tác thuốc

Các thuốc có thể gia tăng nồng độ imatinib huyết tương

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ imatinib huyết tương

Các thuốc có thể bị biến đổi nồng độ trong huyết tương bởi imatinib

Imatinib gia tăng Cmax và AUC trung bình của simvastatin (cơ chất CYP3A4) lần lượt gấp 2 và 3,5 lần, cho thấy sự ức chế CYP3A4 bởi imatinib. Do vậy, cần thận trọng khi dùng imatinib với các cơ chất CYP3A4 có cửa sổ điều trị hẹp (như cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus. ergotamine, dihydroergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel và quinidine). Imatinib có thể gia tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc chuyển hóa bởi CYP3A4 khác (như triazolobenzodiazepines, các chất ức chế kênh calci dihydropyridine, các chất ức chế hiện có HMG-CoA reductase, như các statin,...).
Do nhận biết được các nguy cơ gia tăng chảy máu khi dùng imatinib (như xuất huyết), bệnh nhân mắc chống đông máu nên sử dụng heparin phân tử thấp hay heparin chuẩn hóa thay cho các dẫn chất coumarin như warfarin.
Trên in vitro Imatinib ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6 ở nồng độ tương tự nồng độ tác dụng trên hoạt động của CYP3A4. Imatinib với liều 400 mg x 2 lần/ ngày có tác dụng ức chế trên chuyển hóa metoprolol qua trung gian CYP6A4, metoprolol có Cmax và AUC gia tăng khoảng 23% (90% CI [1.16-1.30]). Sự điều chỉnh liều dường như không cần thiết khi dùng chung imatinib với các cơ chất CYP2D6, tuy nhiên cần thận trọng đối với các cơ chất CYP2D6 có cửa sổ điều trị hẹp như metoprolol. Cần theo dõi lâm sàng ở những bệnh nhân đang điều trị với metoprolol.
Trên in vitro, imatinib ức chế paracetamol O-glucuronidation với Ki=58,5 micromol/l. Sự ức chế này không được quan sát trên in vivo khi dùng 400 mg imatinib và 1000 mg paracetamol. Liều cao hơn của imatinib và paracetamol chưa được nghiên cứu.
Do vậy cần thận trọng khi dùng đồng thời liều cao đối với imatinib và paracetamol.
Ở những bệnh nhân phẫu thuật tuyến giáp đang dùng levothyroxine, sự tồn lưu của levothyroxine có thể bị giảm khi dùng chung với imatinib. Cần thận trọng đối với trường hợp này. Tuy nhiên, cơ chế của sự tương tác hiện nay chưa được hiểu rõ.
Ở những bệnh nhân Ph+ ALL, đã có kinh nghiệm lâm sàng khi sử dụng imatinib chung với hóa trị liệu, nhưng sự tương tác thuốc -thuốc giữa imatinib và các thuốc ung thư thì chưa được nhận biết rõ. Các biến cố bất lợi của imatinib như nhiễm độc gan, ức chế tủy hay các phản ứng khác có thể gia tăng và được báo cáo khi sử dụng cùng với L-asparaginase có thể liên quan với sự gia tăng nhiễm độc gan.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác dụng

Tác dụng dược học

Imatinib là một chất ức chế kinase protein-tyrosine, là chất ức chế mạnh Bcr-Abl tyrosine kinase ở cấp độ in vitro, trong tế bào và in vivo. Chất này ức chế chọn lọc sự tăng sinh và gây ra sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) trong dòng tế bào có Bcr-Abl dương tính cũng như đối với các tế bào bệnh bạch cầu mới của những bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) và trên các bệnh nhân bệnh bạch cầu nguyên bào lympho bào cấp tính (ALL).
Trên in vivo hợp chất này có tác dụng chống khối u như một tác nhân đơn lẻ trong mô hình động vật sử dụng các tế bào ung thư có Bcr-Abl dương tính.
Imatinib cũng là một chất ức chế thụ thể tyrosine kinase đối với các yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF), PDFF-R, và yếu tố tế bào gốc (SCF), c-Kit, và ức chế các tế bào qua trung gian PDGF và SCF. Trên in vitro, imatinib ức chế sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình trong tế bào u mô đệm đường tiêu hóa (GIST), thể hiện sự biến đổi kit hoạt động. Sự hoạt hóa cơ bản PDGF hay protein Abl tyrosine kinase như là hậu quả của sự kết hợp thành các protein khác nhau hoặc sự sản xuất các thành phần của PDGF cho thấy sự liên quan đến sinh bệnh học của MDS/MPD, HES/CEL và DFSP. Imatinib ức chế sự báo hiệu và tăng sinh các tế bào do rối loạn điều chỉnh hoạt động PDGFR và Abl kinase.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Phân bố

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa chính lưu thông ở người là dẫn chất piperazine N-demethylated, cũng thể hiện hoạt tính tương tự imatinib trên in vitro. AUC nồng độ của chất chuyển hóa này chỉ khoảng 16% AUC nồng độ của imatinib. Protein huyết tương kết hợp với chất chuyển hóa N-demethylate thì tương tự như với imatinib.
Imatinib và chất chuyển hóa N-demethyl chiếm khoảng 65% hoạt độ phóng xạ tuần hoàn (AUC_{(0 - 48)}). Hoạt độ phóng xạ tuần hoàn còn lại kết hợp với một lượng nhỏ chất chuyển hóa.
Trên in vitro kết quả cho thấy CYP3A4 là một enzym P450 chính ở người xúc tác cho sự chuyển hóa của imatinib. Trong số các thuốc có tác dụng tương tự (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V), chỉ có erythromycin (IC⁵⁰50 µM) và fluconazole (IC₅₀118 µM) thể hiện sự ức chế chuyển hóa imatinib có thể có sự liên quan lâm sàng.
Trên in vitro Imatinib thể hiện là một chất ức chế cạnh tranh của các cơ chất sinh học đối với CYP2C9, CYP2D6 và CYP3A4/5. Giá trị Ki trên vi thể gan người lần lượt là 27; 7,5 và 7,9 mol/l. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của imatinib trên bệnh nhân là 2 - 4 µmol/l, do vậy sự ức chế có thể xảy ra do CYP2D6 và/ hoặc chất chuyển hóa qua trung gian CYP3A4/5 của các thuốc được uống cùng lúc. Imatinib thì không cản trở sự sinh chuyển hóa của 5-fluorouracil, nhưng lại ức chế sự chuyển hóa paclitaxel do kết quả của sự ức chế chọn lọc đối với CYP2C8 (Ki = 34.7 µM). Giá trị Ki này cao hơn nồng độ huyết tương mong muốn của imatinib trên các bệnh nhân; do vậy không có sự tương tác xảy ra khi uống cùng lúc 5-fluorouracil hay paclitaxel với imatinib.

Thải trừ

Dược động học trong huyết tương

Dược động học ở bệnh nhân u mô đệm dạ dày ruột

Dược động học trên nhóm nghiên cứu

Dược động học ở trẻ em

Giống như ở người lớn, imatinib được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống đối với bệnh nhi ở cả 2 nghiên cứu giai đoạn I và giai đoạn II. Nồng độ thuốc trong máu khi dùng liều 260 mg/m2/ngày ở trẻ em tương đương khi dùng liều 400 mg ở người lớn, và liều 340 mg/m2/ngày ở trẻ em tương đương khi dùng liều 600 mg ở người lớn. Khi so sánh diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian AUC_(0-24) vào ngày thứ 8 và ngày thứ nhất với mức liều 340 mg/m2/ngày cho thấy sự tích lũy thuốc gấp 1,7 lần sau khi dùng liều lặp lại 1 lần/ngày.
Dựa trên phân tích gộp dược động học trên nhóm dân số ở bệnh nhi rối loạn huyết học (bệnh bạch cầu tủy mạn. bệnh bạch cầu nguyên bào lymphô cấp dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia, hoặc rối loạn huyết học khác được điều trị với imatinib), thải trừ imatinib tăng khi diện tích bề mặt cơ thể (BSA) tăng. Sau khi điều chỉnh ảnh hưởng của BSA, các yếu tố như tuổi tác, trọng lượng cơ thể và chỉ số khối cơ thể không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng trên nồng độ imatinib. Các phân tích cho thấy nồng độ imatinib ở bệnh nhi dùng liều imatinib 260 mg/m2/ngày (không quá 400 mg x 1 lần/ngày) hoặc 340 mg/m2/ngày (không quá 600 mg x 1 lần/ngày) tương tự ở người lớn dùng imatinib 400 mg hoặc 600 mg x 1 lần/ngày.

Suy chức năng cơ quan

Một lượng đáng kể imatinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình cao hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Mức tăng này gấp khoảng 1,5 - 2 lần, tương ứng với tăng 1,5 lần nồng độ acid glycoprotein trong huyết tương, một loại protein imatinib gắn kết mạnh. Hệ số thanh thải imatinib dạng tự do có lẽ giống nhau giữa bệnh nhân suy thận và bệnh nhân có chức năng thận bình thường, vì bài tiết qua thận chỉ là đường thải trừ thứ yếu đối với imatinib.
Mặc dù các kết quả phân tích dược động học cho thấy là có sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân, nồng độ trung bình imatinib không tăng ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan khi so sánh với bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Viên nang cứng.

- Bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ không quá 30 độ C, tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói

Hộp 6 vỉ x 10 viên nang cứng.

- Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.

Số giấy phép lưu hành (GPLH)	890114446523 - Sao chép Đã copy! (SĐK cũ: VN3-122-19)
Ngày hết hạn SĐK	27/10/2028
Tên thuốc	Redivec
Thông tin hồ sơ gia hạn	Mã hồ sơ gia hạn: 77872/TT90 Ngày tiếp nhận hồ sơ gia hạn: 21/02/2022
Hoạt chất	Imatinib (dưới dạng Imatinib mesylate) 100mg
Số quyết định	796/QĐ-QLD
Năm cấp	27/10/2023
Đợt cấp	117
Dạng bào chế	Viên nang cứng
Quy cách đóng gói	Hộp 6 vỉ alu-alu x 10 viên; Hộp 6 vỉ PVC-Aclar x 10 viên
Tiêu chuẩn	NSX
Tuổi thọ	36
Thông tin công ty đăng ký	Công ty: Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. Nước: India Địa chỉ: 8-2-337, Road No. 3, Banjara Hills, Hyderabad, Telangana- 500034
Thông tin công ty sản xuất	Công ty: Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. Nước: India Địa chỉ: Formulation Unit -VII, Plot No. P1 to P9, Phase-III, VSEZ, Duvvada, Visakhapatnam District 530046, Andhra Pradesh
Tài liệu công bố thay đổi bổ sung	Xem chi tiết

Redivec 100mg điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn (6 vỉ x 10 viên)

THÔNG TIN SẢN PHẨM

1. Thành phần

2. Công dụng (Chỉ định)

3. Cách dùng - Liều dùng

- Quá liều

4. Chống chỉ định

5. Tác dụng phụ

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

- Thai kỳ và cho con bú

- Tương tác thuốc

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

- Bảo quản

- Quy cách đóng gói

- Hạn dùng

- Nhà sản xuất

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.

Dược sĩ Đại học Mai Đức Phúc

Imatinib Teva 100mg dùng trong điều trị ung thư bạch cầu tuỷ mạn

Imatinib Teva 400mg dùng trong điều trị ung thư bạch cầu tuỷ mạn

Redivec 100mg điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn (6 vỉ x 10 viên)

THÔNG TIN SẢN PHẨM

1. Thành phần

2. Công dụng (Chỉ định)

3. Cách dùng - Liều dùng

- Quá liều

4. Chống chỉ định

5. Tác dụng phụ

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

- Thai kỳ và cho con bú

- Tương tác thuốc

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

- Bảo quản

- Quy cách đóng gói

- Hạn dùng

- Nhà sản xuất

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.

Dược sĩ Đại học Mai Đức Phúc

Bạn chưa đồng ý với Chính sách xử lý dữ liệu cá nhân của Nhà Thuốc An Khang

Imatinib Teva 100mg dùng trong điều trị ung thư bạch cầu tuỷ mạn

Imatinib Teva 400mg dùng trong điều trị ung thư bạch cầu tuỷ mạn

THÔNG TIN SẢN PHẨM

1. Thành phần

2. Công dụng (Chỉ định)

3. Cách dùng - Liều dùng

- Quá liều

4. Chống chỉ định

5. Tác dụng phụ

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

- Thai kỳ và cho con bú

- Tương tác thuốc

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

- Bảo quản

- Quy cách đóng gói

- Hạn dùng

- Nhà sản xuất

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.

Dược sĩ Đại học Mai Đức Phúc

SẢN PHẨM ĐƯỢC ĐĂNG KÝ TẠI BỘ Y TẾ CỤC QUẢN LÝ DƯỢC

Thông tin đăng ký từ Bộ Y tế Cục Quản lý Dược như sau:

Hướng dẫn tra cứu thông tin số đăng ký và mẫu nhãn thuốc đã được cấp phép trên trang web của Bộ Y tế Cục Quản lý Dược

Bước 1: Sao chép và truy cập website

Bước 2: Tra cứu

Bước 3: Kiểm tra thông tin đối chiếu