| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
- Lọ chứa 100 mg bendamustine hydrochloride (tương đương với 90,8 mg bendamustine). 1 mL dung dịch đậm đặc chứa 2,5 mg bendamustine hydrochloride khi được hoàn nguyên theo Hướng dẫn sử dụng và xử lý.
- Thành phần tá dược: Mannitol.
2. Công dụng (Chỉ định)
- Bệnh bạch cầu lympho mạn: Điều trị bước một cho bệnh bạch cầu lympho mạn (giai đoạn B hoặc C theo Binet) ở bệnh nhân không thích hợp hóa trị phối hợp với fludarabine.
- U lympho không Hodgkin: U lympho không Hodgkin thể diễn tiến chậm ở bệnh nhân bệnh tiến triển sau điều trị với rituximab hoặc hóa trị phối hợp với rituximab.
- Đa u tủy: Điều trị bước một cho đa u tủy (phân loại Durie-Salmon giai đoạn II có tiến triển hay giai đoạn III) phối hợp với prednisone ở bệnh nhân trên 65 tuổi mà không thích hợp ghép tế bào gốc tự thân và bệnh nhân có bệnh lý thần kinh trên lâm sàng vào thời điểm chẩn đoán mà không thể sử dụng điều trị có bortezomib hay thalidomide.
3. Cách dùng - Liều dùng
- Cách dùng
- Dung dịch pha chế được truyền tĩnh mạch trong 30 - 60 phút.
- Lọ thuốc chỉ sử dụng một lần duy nhất.
- Liều dùng
Bệnh bạch cầu lympho mạn:
Bendamustine hydrochloride 100 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 tuần, tối đa 6 chu kỳ.
U lympho không Hodgkin:
Bendamustine hydrochloride 120 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 3 tuần, trong ít nhất 6 đến 8 chu kỳ (tối đa 8 chu kỳ).
Đa u tủy:
Bendamustine hydrochloride 120 - 150 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, vào ngày 1 và ngày 2, phối hợp với prednisone 60 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể tiêm tĩnh mạch hay uống từ ngày 1 đến ngày 4 của các chu kỳ, mỗi chu kỳ 4 tuần, trong ít nhất 3 chu kỳ.
Nên trì hoãn hay ngừng điều trị nếu số lượng bạch cầu giảm còn 3000/μL và/hoặc số lượng tiểu cầu giảm còn < 75000/μL. Có thể tiếp tục điều trị sau khi số lượng bạch cầu tăng đến > 4000/μL và số lượng tiểu cầu tăng đến > 100000/μL.
Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thấp nhất đo được sau 14-20 ngày, phục hồi sau 3-5 tuần. Khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ công thức máu trong khoảng thời gian nghỉ không điều trị (xem Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
Trong trường hợp độc tính không thuộc huyết học, việc giảm liều phải dựa trên mức độ độc tính xấu nhất theo Tiêu chuẩn độc tính thường gặp (CTC) của chu kỳ trước. Khuyến cáo giảm 50% liều dùng trong trường hợp độc tính mức độ 3 theo CTC. Khuyến cáo ngừng điều trị trong trường hợp độc tính mức độ 4 theo CTC.
Nếu cần điều chỉnh liều cho một bệnh nhân thì liều đã giảm được tính riêng cho bệnh nhân đó phải được dùng vào ngày 1 và ngày 2 của chu kỳ điều trị tương ứng.
Xem hướng dẫn chuẩn bị và sử dụng thuốc trong mục Hướng dẫn sử dụng và xử lý.
Suy gan
- Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin huyết thanh < 1,2 mg/dL). Khuyến cáo giảm 30% liều dùng ở bệnh nhân suy gan trung bình (bilirubin huyết thanh 1,2 – 3,0 mg/dL).
- Không có sẵn dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin huyết thanh > 3,0 mg/dL) (xem Chống chỉ định).
Suy thận
Dựa trên dữ liệu dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine > 10 mL/phút. Kinh nghiệm ở bệnh nhân suy thận nặng còn hạn chế.
Bệnh nhân nhi
Tính an toàn và hiệu quả của bendamustine trên bệnh nhân nhi chưa được xác lập do dữ liệu còn hạn chế.
Bệnh nhân cao tuổi
Không có bằng chứng cho thấy cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (xem Đặc tính dược động học).
Hướng dẫn sử dụng và xử lý
- Khi chuẩn bị RIBOMUSTIN, nên tránh hít vào, tiếp xúc với da hoặc niêm mạc (mang găng tay và quần áo bảo hộ!). Phần cơ thể bị nhiễm thuốc nên được rửa cẩn thận bằng nước và xà phòng, nên rửa mắt với nước muối sinh lý. Khuyến cáo nếu có thể nên pha chế trên những bàn làm việc an toàn đặc biệt (dẫn lưu kiểu tấm – laminar flow) không thấm nước, nền hấp thu hoàn toàn. Phụ nữ có thai tránh không thao tác xử lý các chất kìm hãm tế bào.
- Bột pha dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền tĩnh mạch phải được hoàn nguyên với nước pha tiêm, pha loãng với dung dịch pha tiêm NaCl 9 mg/mL (0,9%), sau đó sử dụng bằng cách truyền tĩnh mạch. Sử dụng kỹ thuật vô trùng.
Hoàn nguyên thuốc
- Hoàn nguyên mỗi lọ RIBOMUSTIN chứa 100 mg bendamustine hydrochloride trong 40 mL nước pha tiêm bằng cách lắc lọ.
- Mỗi mL dung dịch đã hoàn nguyên chứa 2,5 mg bendamustine hydrochloride và là dung dịch không màu, trong suốt.
Pha loãng
- Ngay khi thu được dung dịch trong suốt (thường sau 5-10 phút) pha loãng ngay toàn bộ liều khuyến cáo của RIBOMUSTIN với dung dịch NaCl 0,9% để được thể tích cuối cùng khoảng 500 mL.
- RIBOMUSTIN phải được pha loãng với dung dịch NaCl 0,9% và không được phép pha với bất kỳ dung dịch tiêm truyền nào khác.
- Quá liều
- Sau khi truyền bendamustine trong 30 phút một lần mỗi 3 tuần, liều dung nạp tối đa của thuốc là 280 mg/m2. Biến cố trên tim mức độ 2 theo CTC tương ứng với thay đổi ECG biểu hiện thiếu máu cơ tim được xem là đến giới hạn liều.
- Trong một nghiên cứu tiếp theo với bendamustine truyền trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 2 mỗi 3 tuần, liều dung nạp tối đa của thuốc là 180 mg/m2. Độc tính giới hạn liều là giảm tiểu cầu độ 4. Độc tính trên tim thì không giới hạn liều theo lịch trình này.
Biện pháp xử trí
- Không có chất đối kháng đặc hiệu. Có thể thực hiện ghép tủy xương và truyền các chế phẩm máu (tiểu cầu, hồng cầu lắng) hoặc sử dụng các yếu tố tăng trưởng tạo huyết như là những biện pháp xử trí hiệu quả để kiểm soát tác dụng phụ về huyết học.
- Bendamustine hydrochloride và các chất chuyển hóa bị thẩm tách với mức độ nhỏ.
4. Chống chỉ định
- Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào (xem Thành phần tá dược).
- Đang cho con bú.
- Suy gan nặng (bilirubin huyết thanh > 3,0 mg/dL).
- Vàng da.
- Suy tủy xương nặng và thay đổi số lượng tế bào máu nghiêm trọng (bạch cầu giảm còn < 3000 /μL và/ hoặc tiểu cầu giảm còn < 75000/μL).
- Trải qua đại phẫu dưới 30 ngày trước khi bắt đầu điều trị.
- Nhiễm trùng, đặc biệt đi kèm giảm bạch cầu.
- Đang chủng ngừa bệnh sốt vàng.
5. Tác dụng phụ
Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất khi sử dụng bendamustine hydrochloride là phản ứng bất lợi về huyết học (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), độc tính trên da (phản ứng dị ứng), triệu chứng toàn thân (sốt), triệu chứng đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn).
Bảng dưới đây cung cấp dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với bendamustine hydrochloride.
| Phân loại hệ thống cơ quan theo MedDRA | Rất thường gặp ≥1/10 | Thường gặp ≥1/100 đến <1/10 | Ít gặp ≥1/1000 đến < 1/100 |
Hiếm gặp ≥1/10000 đến <1/1000 |
Rất hiếm gặp <1/10000 | Không biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn) |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Nhiễm trùng không đặc hiệu | Nhiễm trùng huyết | Viêm phổi nguyên phát không điển hình | |||
| U lành, u ác | Hội chứng ly giải khối u | |||||
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Giảm bạch cầu không đặc hiệu, Giảm tiểu cầu | Xuất huyết, Thiếu máu, Giảm bạch cầu trung tính | Tán huyết | |||
| Rối loạn hệ miễn dịch | Quá mẫn không đặc hiệu | Phản ứng phản vệ, Phản ứng dạng phản vệ |
Sốc phản vệ | |||
| Rối loạn hệ thần kinh | Mất ngủ | Ngủ gà, Mất tiếng |
Loạn vị giác, Loạn cảm giác, Bệnh thần kinh cảm giác ngoại vi, Hội chứng kháng tiết acetylcholine, Rối loạn thần kinh, Mất điều hòa vận động, Viêm não |
|||
| Rối loạn tim | Rối loạn chức năng tim, như đánh trống ngực, đau thắt ngực, Rung nhĩ |
Tràn dịch màng tim | Nhịp tim nhanh, Nhồi máu cơ tim, Suy tim |
|||
| Rối loạn mạch máu | Hạ huyết áp | Suy tuần hoàn cấp | Viêm tĩnh mạch | |||
| Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất | Rối loạn chức năng phổi | Xơ phổi | ||||
| Rối loạn tiêu hóa | Buồn nôn, Nôn | Tiêu chảy, Táo bón, Viêm miệng |
Viêm thực quản xuất huyết, Xuất huyết tiêu hóa |
|||
| Rối loạn da và mô dưới da | Rụng tóc, Các rối loạn da không đặc hiệu |
Ban đỏ, Viêm da, Ngứa, Ban sần-dát, Tăng tiết mồ hôi |
||||
| Rối loạn hệ sinh sản và vú | Vô kinh | Vô sinh | ||||
| Rối loạn toàn thân và tình trạng nơi truyền | Viêm niêm mạc, Mệt mỏi, Sốt |
Đau, Ớn lạnh, Mất nước, Chán ăn |
Suy đa cơ quan | |||
| Các thông số xét nghiệm | Giảm haemoglobin, Tăng creatinine, Tăng urê |
Tăng AST, Tăng ALT, Tăng alkaline phosphatase, Tăng bilirubin, Giảm kali máu |
- Một số ít trường hợp có hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc đã được báo cáo ở các bệnh nhân trong đó một số bệnh nhân sử dụng bendamustine kết hợp với allopurinol hay kết hợp với allopurinol và rituximab. Ngoài ra, một vài trường hợp tái hoạt động viêm gan B dẫn đến suy gan được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với bendamustine. Giảm tế bào máu, đau đầu, chóng mặt, nhiễm trùng cơ hội (như herpes zoster, cytomegalovirus, pneumocystis jirovecii pneumonia), suy tủy xương, suy gan, suy thận, phản ứng thuốc với chứng tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân (trị liệu kết hợp với rituximab) được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với bendamustine.
- Tỷ lệ CD4/CD8 có thể giảm. Cũng gặp giảm số lượng tế bào lympho. Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, có thể tăng nguy cơ nhiễm trùng (như với herpes zoster).
- Đã có những báo cáo riêng lẻ về hoại tử sau khi vô tình truyền thuốc ra ngoài mạch máu, hội chứng ly giải khối u và sốc phản vệ.
- Nguy cơ về hội chứng loạn sản tủy và ung thư bạch cầu dạng tủy cấp tính tăng ở những bệnh nhân điều trị với các thuốc nhóm alkyl (bao gồm bendamustine). Ung thư thứ phát có thể phát triển vài năm sau khi ngừng hóa liệu pháp.
- Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.
6. Lưu ý |
- Thận trọng khi sử dụngSuy tủy
Nhiễm trùng Nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng gây tử vong, bao gồm nhiễm trùng huyết gây tử vong đã xảy ra khi điều trị với bendamustine. Các nhiễm trùng này bao gồm nhiễm trùng do vi khuẩn (viêm phổi) và nhiễm trùng cơ hội như Pneumocystis Jirovecii Pneumonia (PJP), Varicella Zoster Virus (VZV) và Cytomegalovirus (CMV). Đã có báo cáo các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML) bao gồm cả các trường hợp tử vong sau khi sử dụng bendamustine hydrochloride chủ yếu khi kết hợp với rituximab hoặc obinutuzumab. Bệnh nhân giảm lympho bào và số lượng tế bào T CD4 (+) thấp sau khi điều trị với bendamustine hydrochloride dễ mắc nhiễm trùng (cơ hội). Trong trường hợp số lượng tế bào T CD4 (+) thấp (< 200/μL) cần lưu ý dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP). Tất cả bệnh nhân cần được kiểm tra về các dấu hiệu và triệu chứng hô hấp trong suốt quá trình điều trị. Cân nhắc ngừng điều trị với bendamustine hydrochloride nếu có các dấu hiệu nhiễm trùng (cơ hội). Cân nhắc PML trong chẩn đoán phân biệt trên bệnh nhân với dấu hiệu hoặc triệu chứng mới hoặc trở nên xấu hơn về thần kinh, nhận thức hoặc hành động. Nếu nghi ngờ PML nên có các đánh giá phù hợp và ngừng điều trị cho đến khi loại trừ PML. Phản ứng trên da Một số phản ứng trên da đã được báo cáo. Các biến cố này bao gồm phát ban, phản ứng độc trên da và phát ban da dạng bóng nước. Đã có báo cáo về các trường hợp bị hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), một số trường hợp tử vong. Một số trường hợp bị hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc đã xảy ra khi bendamustine hydrochloride được chỉ định đồng thời với allopurinol hoặc khi bendamustine hydrochloride được kết hợp với các thuốc chống ung thư khác. Đã có báo cáo về các trường hợp phản ứng thuốc với chứng tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân (DRESS) khi dùng phối hợp bendamustine hydrochloride với rituximab. Khi xuất hiện phản ứng trên da, nếu tiếp tục điều trị thì các phản ứng này có thể tiến triển và nặng lên; vì thế cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có phản ứng da. Nếu phản ứng da nghiêm trọng hoặc tiến triển, nên tạm dừng hay ngừng điều trị RIBOMUSTIN. Đối với những phản ứng trên da nghiêm trọng mà nghi ngờ có liên quan với bendamustine hydrochloride thì nên ngừng điều trị. Bệnh nhân có các rối loạn tim
Buồn nôn, nôn Có thể dùng thuốc chống nôn để điều trị các triệu chứng buồn nôn và nôn. Hội chứng ly giải khối u Đã có báo cáo về hội chứng ly giải khối u liên quan đến điều trị với RIBOMUSTIN ở những bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng. Hội chứng này có khuynh hướng xảy ra trong vòng 48 giờ của liều RIBOMUSTIN đầu tiên và nếu không can thiệp có thể dẫn đến suy thận cấp và tử vong. Các biện pháp dự phòng bao gồm tình trạng dịch đầy đủ, theo dõi chặt chẽ sinh hóa máu, đặc biệt là nồng độ kali và acid uric. Có thể cân nhắc sử dụng allopurinol trong 1 đến 2 tuần đầu tiên điều trị với RIBOMUSTIN nhưng không nhất thiết là một điều trị tiêu chuẩn. Sốc phản vệ
Ngừa thai
Thoát mạch Nên ngừng ngay lập tức nếu truyền thuốc ra ngoài mạch. Nên lấy kim ra sau khi đã hút ra một ít. Sau đó nên chườm lạnh vùng mô bị tổn thương. Để cao cánh tay. Chưa thấy lợi ích rõ ràng với điều trị hỗ trợ như sử dụng corticosteroid. Ung thư da không phải tế bào hắc tố Tăng nguy mắc ung thư da không phải tế bào hắc tố (ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư biểu mô tế bào vảy) được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị với các liệu pháp chứa bendamustine trong các nghiên lâm sàng. Khuyến cáo kiểm tra da định kỳ đối với tất cả các bệnh nhân, đặc biệt là những người có yếu tố nguy cơ bị ung thư da. Bệnh ác tính khác Đã có báo cáo về các khối u thứ phát, bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy, các rối loạn tăng sinh tủy, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và ung thư biểu mô phế quản. Chưa xác định được mối liên quan với điều trị bendamustine. Tái hoạt động viêm gan B Đã có báo cáo về tái hoạt động viêm gan B ở bệnh nhân mang virus viêm gan B mạn tính sau khi những bệnh nhân này dùng bendamustine hydrochloride. Một số trường hợp dẫn đến suy gan cấp tính hoặc tử vong. Bệnh nhân cần được kiểm tra nhiễm virus viêm gan B trước khi bắt đầu điều trị với bendamustine hydrochloride. Những người đã mang virus viêm gan B mà cần điều trị với bendamustine hydrochloride phải được kiểm soát chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm virus viêm gan B hoạt động trong suốt trị liệu và trong vài tháng sau khi ngừng điều trị. Xem Tác dụng không mong muốn của thuốc. - Thai kỳ và cho con búPhụ nữ có thai
Phụ nữ cho con bú Chưa rõ bendamustine có đi qua sữa mẹ hay không, vì thế chống chỉ định RIBOMUSTIN khi đang cho con bú (xem Chống chỉ định). Phải ngừng cho con bú trong quá trình điều trị với RIBOMUSTIN. Khả năng sinh sản Nam giới được điều trị với bendamustine nên được khuyên không có con trong khi điều trị và 6 tháng sau khi kết thúc điều trị. Nên tư vấn bảo quản tinh trùng trước điều trị bởi vì có thể xảy ra vô sinh không phục hồi khi điều trị với RIBOMUSTIN. - Khả năng lái xe và vận hành máy mócChưa tiến hành các nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, mất điều hòa vận động, bệnh lý thần kinh ngoại vi và ngủ gà đã được báo cáo khi điều trị với RIBOMUSTIN (xem Tác dụng không mong muốn). Nên hướng dẫn bệnh nhân tránh những công việc mang tính nguy hiểm như lái xe và vận hành máy móc nếu họ có những triệu chứng nêu trên. - Tương tác thuốc
Tính tương kỵ Không nên trộn thuốc này với các thuốc khác ngoại trừ những thuốc được đề cập trong Hướng dẫn sử dụng và xử lý. |
7. Dược lý
- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
- Nhóm dược lý điều trị: thuốc chống ung thư, nhóm alkyl, mã ATC: L01AA09.
- Bendamustine là thuốc nhóm alkyl chống khối u với hoạt tính độc đáo ở chỗ có chứa vòng benzimidazole giống purine. Tác động chống ung thư và gây độc tế bào của bendamustine chủ yếu dựa trên gắn kết chéo của các sợi DNA đơn và kép bằng alkyl hóa. Kết quả là chức năng liên kết kiểu ma trận của DNA, tổng hợp và sửa chữa DNA bị hỏng. Bendamustine có hoạt tính chống lại cả hai loại tế bào: tế bào đang phân chia và tế bào không hoạt động.
- Cơ chế hoạt động chính xác của bendamustine vẫn còn chưa rõ.
- Tác dụng chống khối u của bendamustine hydrochloride được chứng minh trong một số nghiên cứu in-vitro trên nhiều dòng tế bào khối u khác nhau ở người (ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ, ung thư biểu mô buồng trứng và các bệnh bạch cầu khác) và in-vivo trên nhiều kiểu khối u thực nghiệm khác nhau có nguồn gốc từ chuột nhắt, chuột cống và người (ung thư hắc tố, ung thư vú, ung thư mô mềm, u lympho, bệnh bạch cầu và ung thư phổi tế bào nhỏ).
- Bendamustine hydrochloride cho thấy hoạt tính trên những dòng tế bào khối u ở người khác với những thuốc nhóm alkyl khác. Hoạt chất của thuốc cho thấy không có hay có rất ít đề kháng chéo với các dòng tế bào khối u ở người với các cơ chế đề kháng khác nhau ít nhất một phần do sự tương tác với DNA tương đối bền vững. Hơn nữa, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự kháng chéo hoàn toàn của bendamustine với anthracycline, các thuốc nhóm alkyl hay rituximab. Tuy nhiên, số bệnh nhân được đánh giá còn ít.
Bệnh bạch cầu lympho mạn (Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL)
- Chỉ định dùng cho CLL được hỗ trợ bởi một nghiên cứu nhãn mở, đơn lẻ so sánh bendamustine và chlorambucil. Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, tiền cứu bao gồm 319 bệnh nhân CLL chưa điều trị trước đó, giai đoạn B hay C theo Binet và có chỉ định điều trị. Điều trị bước một với bendamustine hydrochloride 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 2 (BEN) được so sánh với chlorambucil 0,8 mg/kg vào ngày 1 và ngày 15 (CLB) trong 6 chu kỳ cho cả hai nhóm. Bệnh nhân dùng allopurinol với mục đích phòng ngừa hội chứng ly giải khối u.
- Bệnh nhân được điều trị BEN có trung vị sống còn không tiến triển bệnh dài hơn đáng kể so với điều trị CLB (21,5 tháng so với 8,3 tháng, p < 0,0001 trong theo dõi gần nhất). Sống còn toàn bộ không khác biệt có ý nghĩa thống kê (trung vị không đạt được). Trung vị thời gian lui bệnh là 19 tháng với BEN và 6 tháng với CLB (p < 0,0001). Đánh giá tính an toàn trên cả hai nhóm điều trị không thấy bất kỳ phản ứng bất lợi nào xét về bản chất và tần suất. 34% bệnh nhân với BEN được giảm liều. Ngừng điều trị với BEN ở 3,9% bệnh nhân do phản ứng dị ứng.
U lympho không Hodgkin thể diễn tiến chậm (Indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma- iNHL)
- Chỉ định cho u lympho không Hodgkin thể diễn tiến chậm (iNHL) dựa trên hai thử nghiệm pha II không có đối chứng.
- Trong một nghiên cứu then chốt, tiền cứu, đa trung tâm, nhãn mở, trên 100 bệnh nhân iNHL tế bào B kháng rituximab đơn trị hoặc phối hợp đã được đơn trị liệu với BEN. Bệnh nhân đã nhận trung vị 3 đợt hóa trị hay thuốc sinh học trước đó. Trung vị số đợt điều trị có rituximab trước đó là 2. Bệnh nhân không đáp ứng hay tiến triển bệnh trong vòng 6 tháng sau điều trị rituximab. Liều của BEN là 120 mg/m2 truyền tĩnh mạch, vào ngày 1 và ngày 2 trong tối thiểu 6 chu kỳ. Thời gian điều trị phụ thuộc vào đáp ứng (kế hoạch là 6 chu kỳ). Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 75% bao gồm 17% đáp ứng hoàn toàn (đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng hoàn toàn không xác định) và 58% đáp ứng một phần, được đánh giá bởi một ủy ban xem xét độc lập. Trung vị thời gian lui bệnh là 40 tuần. Nhìn chung BEN được dung nạp tốt khi sử dụng theo liều và lịch trình này.
- Chỉ định này còn được hỗ trợ hơn nữa bởi một nghiên cứu mở, đa trung tâm, tiền cứu khác trên 77 bệnh nhân. Dân số bệnh nhân đa dạng hơn bao gồm: U lympho không Hodgkin (NHL – non-Hodgkin Lymphoma) tế bào B chuyển dạng hoặc thể diễn tiến chậm kháng trị với rituximab đơn trị hay phối hợp. Bệnh nhân không đáp ứng hay tiến triển bệnh trong vòng 6 tháng hay có phản ứng không thuận lợi với điều trị rituximab trước đó. Bệnh nhân đã nhận trung vị 3 đợt điều trị trước đó bằng hóa trị hay bằng sinh học. Trung vị số đợt điều trị trước đó có rituximab là 2. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 76% với trung vị thời gian đáp ứng là 5 tháng (29 tuần [khoảng tin cậy 95%: 22,1; 43,1]).
- Bendamustine kết hợp với rituximab (BR) được nghiên cứu trong một thử nghiệm có tựa đề “Một nghiên cứu đa trung tâm pha II để khảo sát tính an toàn và tác dụng của SDX-105 (Bendamustine) khi kết hợp với rituximab ở bệnh nhân NHL thể diễn tiến chậm hay tế bào vỏ tái phát”. Bệnh nhân dùng một liều rituximab 375 mg/m2 vào thời điểm 7 ngày trước khi bắt đầu chu kỳ 28 ngày đầu tiên của bendamustine và rituximab. Tiếp theo, dùng rituximab liều đơn 375 mg/m2 vào ngày đầu tiên của 1 chu kỳ, sau đó dùng bendamustine với liều 90 mg/m2/ngày vào ngày thứ hai và thứ ba của chu kỳ. Kế hoạch điều trị là 4 chu kỳ 28 ngày. Có 67 bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm và 66 trường hợp nhận ít nhất một liều bendamustine và rituximab. Kết quả nghiên cứu này cho thấy điều trị phối hợp bendamustine và rituximab hiệu quả ở bệnh nhân NHL thể diễn tiến chậm hay NHL tế bào vỏ tái phát với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 92% và đáp ứng hoàn toàn 41%. Đáp ứng đạt được bền vững với trung vị thời gian đáp ứng là 91 tuần và trung vị sống còn không tiến triển bệnh 100 tuần. Một tỉ lệ cao đáp ứng bền vững được quan sát thấy ở cả hai nhóm bệnh nhân: nhóm được điều trị trước đó với rituximab và nhóm kháng trị alkyl gần đây nhất.
Đa u tủy
- Một nghiên cứu mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm, tiền cứu gồm 131 bệnh nhân đa u tủy tiến xa (giai đoạn II tiến triển hay giai đoạn III theo phân loại Durie-Salmon). Điều trị bước một với bendamustine hydrochloride phối hợp với prednisone (BP) được so sánh với điều trị bằng melphalan và prednisone (MP). Đối tượng đưa vào thử nghiệm không đủ tiêu chuẩn để ghép tủy cũng không có bệnh lý đặc biệt đi kèm. Liều bendamustine hydrochloride 150 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 2 hoặc melphalan 15 mg/m2 tiêm tĩnh mạch vào ngày 1, và đều được phối hợp với prednisone. Thời gian điều trị phụ thuộc vào đáp ứng điều trị; trung bình 6,8 chu kỳ ở nhóm BP và 8,7 chu kỳ ở nhóm MP.
- Bệnh nhân được điều trị với BP có trung vị sống còn không tiến triển dài hơn so với MP (15 tháng [khoảng tin cậy 95%: 12-21] so với 12 tháng [khoảng tin cậy 95%: 10-14] (p=0,0566). Trung vị thời gian cho đến khi thất bại điều trị là 14 tháng ở nhóm BP và 9 tháng ở nhóm MP. Thời gian lui bệnh là 18 tháng ở nhóm BP và 12 tháng ở nhóm MP. Sự khác biệt về sống còn toàn bộ không có ý nghĩa (35 tháng ở nhóm BP so với 33 tháng ở nhóm MP). Tính dung nạp ở cả hai nhóm điều trị phù hợp với dữ liệu về tính an toàn đã được biết của các thuốc điều trị tương ứng với sự giảm liều thuốc nhiều hơn đáng kể ở nhóm BP.
- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Phân bố
- Thời gian bán thải t1/2ß sau 30 phút truyền tĩnh mạch 120 mg/m2 diện tích bề mặt cho 12 đối tượng thử nghiệm là 28,2 phút. Sau khi truyền tĩnh mạch 30 phút, thể tích phân bố ở trung tâm là 19,3 L. Trong điều kiện ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh, thể tích phân bố là 15,8-20,5 L.
- Trên 95% hoạt chất được gắn kết với các protein huyết tương (chủ yếu là albumin).
Chuyển hóa
- Đường thải trừ chính của bendamustine là thủy phân thành monohydroxy- và dihydroxy-bendamustine. Sự tạo thành N-desmethyl-bendamustine và gamma-hydroxy-bendamustine qua chuyển hóa ở gan nhờ isoenzyme cytochrome P450 (CYP) 1A2. Đường chuyển hóa chính khác của bendamustine nhờ gắn kết với glutathione.
- In-vitro, bendamustine không ức chế CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 và CYP 3A4.
Thải trừ
Độ thanh thải toàn bộ trung bình sau truyền tĩnh mạch 30 phút với liều 120 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể cho 12 đối tượng thử nghiệm là 639,4 mL/phút. Khoảng 20% liều sử dụng tìm thấy trong nước tiểu 24 giờ. Lượng bài tiết trong nước tiểu theo thứ tự là: monohydroxy-bendamustine > bendamustine > dihydroxy-bendamustine > chất chuyển hóa oxy hóa > N-desmethyl bendamustine. Trong mật, các sản phẩm chuyển hóa chính có tính phân cực bị thải trừ.
Suy gan
Đặc tính dược động học không thay đổi ở các bệnh nhân có 30 -70% gan bị phá hủy do khối u và suy gan nhẹ (bilirubin huyết thanh < 1,2 mg/dL). Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa bệnh nhân này với bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường về Cmax, tmax, AUC, t1/2, thể tích phân bố và độ thanh thải. AUC và độ thanh thải toàn bộ trên cơ thể của bendamustine tỉ lệ nghịch với bilirubin huyết thanh.
Suy thận
Ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinine > 10 mL/phút, kể cả các bệnh nhân phải lọc máu, không có sự khác biệt có ý nghĩa so với bệnh nhân có chức năng gan và thận bình thường xét về Cmax, tmax, AUC, t1/2, thể tích phân bố và thanh thải.
Bệnh nhân cao tuổi
Bệnh nhân đến 84 tuổi cũng được bao gồm trong các nghiên cứu dược động học. Tuổi cao hơn không ảnh hưởng đến dược động học của bendamustine.
Thông tin tiền lâm sàng
- Các phản ứng bất lợi không quan sát thấy trên các nghiên cứu lâm sàng, nhưng đã gặp ở động vật với mức phơi nhiễm tương tự như mức phơi nhiễm trên lâm sàng và có khả năng liên quan đến việc sử dụng trên lâm sàng như sau:
- Các nghiên cứu mô học ở chó cho thấy sung huyết đại thể nhìn thấy được ở niêm mạc và xuất huyết đường tiêu hóa. Nghiên cứu vi thể qua kính hiển vi cho thấy những thay đổi rộng của mô bạch huyết thể hiện sự ức chế miễn dịch và các thay đổi của ống thận và tinh hoàn, cũng như các thay đổi hoại tử, teo nhỏ của biểu mô tiền liệt tuyến.
- Các nghiên cứu ở động vật cho thấy bendamustine là tác nhân gây độc thai và quái thai.
- Bendamustine gây ra sự khác thường của nhiễm sắc thể và là tác nhân gây đột biến gen in-vivo cũng như in-vitro. Trong nghiên cứu dài hạn ở chuột cái, bendamustine là tác nhân sinh ung thư.
8. Thông tin thêm
- Đặc điểm
Bột đông khô pha dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền tĩnh mạch.
- Bảo quản
- Giữ thuốc trong hộp để tránh ánh sáng.
- Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C.
- Để bảo quản thuốc đã hoàn nguyên hay pha loãng, xem Hạn dùng.
- Quy cách đóng gói
Hộp 1 lọ x 100mg.
- Hạn dùng
- 36 tháng từ ngày sản xuất.
- Không dùng thuốc đã quá hạn sử dụng ghi trên nhãn.
- Bột đông khô nên được hoàn nguyên ngay sau khi mở lọ thuốc. Thuốc hoàn nguyên cần được pha loãng ngay với dung dịch NaCl 0.9%.
-
Dung dịch truyền tĩnh mạch
Sau khi hoàn nguyên và pha loãng, thuốc ổn định về hóa học và vật lý trong 3,5 giờ ở 25°C/ 60%RH và trong 2 ngày ở 2°C đến 8°C trong túi bằng polyethylene.
Từ quan điểm về vi sinh học, dung dịch này nên được sử dụng ngay tức thì. Nếu không được sử dụng ngay, người dùng chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng.
- Hướng dẫn hủy thuốc
Bất cứ chế phẩm không sử dụng hoặc thừa nên được hủy bỏ theo những qui định của nước sở tại.
- Nhà sản xuất
Oncotec Pharma Produktion GmbH.
Chat với dược sĩ
Tư vấn thuốc và đặt hàng
