| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Mỗi viên nang cứng Temodal 100mg chứa 100 mg temozolomide.
Tá dược:
- Lactose Anhydrous, Sodium Starch Glycolate, Colloidal Silicol Dioxide, Tartaric Acid, Stearic Acid.
- Vỏ nang chứa gelatin, titan dioxid, natri lauryl sulfat, oxid sắt đỏ.
- In bằng mực đen dùng cho dược phẩm - chứa shellac, cồn khử nước, cồn isopropyl, cồn butyl, propylen glycol, nước, amonium hydroxid, kali hydroxid và oxid sắt đen.
2. Công dụng (Chỉ định)
Temodal được chỉ định để điều trị:
- Bệnh nhân người lớn bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán, được sử dụng đồng thời với xạ trị (RT) và sau đó dưới dạng điều trị đơn trị liệu.
- Bệnh nhân trẻ em từ 3 tuổi trở lên, thiếu niên và người lớn bị u thần kinh đệm ác tính, như u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng hoặc u tế bào hình sao mất biệt hóa, được xác định tái phát hoặc tiến triển sau điều trị chuẩn.
3. Cách dùng – liều dùng
Temodal chỉ nên được kê đơn bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư não.
Có thể dùng liệu pháp chống nôn.
- Cách dùng
Nên dùng viên nang cứng Temodal lúc đói.
Phải uống nguyên cả viên nang với một ly nước, không được mở hoặc nhai.
Nếu nôn xảy ra sau khi dùng thuốc, không nên dùng liều thứ hai vào ngày đó.
- Liều dùng
Bệnh nhân người lớn bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán
Temodal được dùng kết hợp với xạ trị khu trú (pha điều trị đồng thời), tiếp theo đó là 6 chu kỳ đơn trị liệu bằng temozolomide (TMZ) (pha đơn trị liệu).
Pha điều trị đồng thời
Dùng TMZ đường uống ở liều 75 mg/m2/ngày trong 42 ngày đồng thời với xạ trị khu trú (60 Gy dùng trong 30 phân đoạn). Không khuyến cáo giảm liều, nhưng việc trì hoãn hoặc ngừng điều trị bằng TMZ nên được quyết định mỗi tuần căn cứ theo tiêu chuẩn độc tính về huyết học và ngoài huyết học. Có thế tiếp tục dùng TMZ trong suốt thời gian 42 ngày điều trị đồng thời (lên đến 49 ngày) nếu tất cả các điều kiện sau được đáp ứng:
- Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
- Số lượng tiểu cầu ≥ 100 x 109/l
- Độc tính ngoài huyết học theo tiêu chuẩn độc tính chung (Common toxicity criteria - CTC) ≤ độ 1 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).
Trong khi điều trị nên xét nghiệm công thức máu toàn phần mỗi tuần. Nên ngưng điều trị tạm thời hoặc ngừng điều trị bằng TMZ vĩnh viễn trong pha điều trị đồng thời theo tiêu chuẩn độc tính về huyết học và ngoài huyết học như được nêu trong bảng dưới đây.
| Tạm ngưng liều hoặc ngừng điều trị bằng TMZ trong khi điều trị đồng thời xạ trị và TMZ | ||
| Độc tính | Tạm ngưng liều TMZa | Ngừng điều trị bằng TMZ |
| Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối | ≥ 0,5 và < 1,5 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Số lượng tiểu cầu | ≥ 10 và < 100 x 109/l | < 10 x 109/l |
| Độc tính ngoài huyết học theo tiêu chuẩn độc tính chung (CTC) (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn, nôn) | Độ 2 theo CTC | Độ 3 hoặc 4 theo CTC |
| a: tiếp tục điều trị bằng TMZ đồng thời khi tất cả các điều kiện sau được đáp ứng: Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối ≥ 1,5 x 109/l số lượng tiểu cầu ≥ 100 x 109/l. Độc tính ngoài hệ tạo huyết theo CTC ≤độ 1(ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn, nôn). |
||
Pha đơn trị liệu
Bốn tuần sau khi hoàn thành pha điều trị đồng thời bằng TMZ + xạ trị (RT), TMZ được dùng đến 6 chu kỳ điều trị đơn trị liệu. Liều dùng trong chu kỳ 1 (đơn trị liệu) là 150 mg/m2 một lần mỗi ngày trong 5 ngày, sau đó là 23 ngày không điều trị. Khi bắt đầu chu kỳ 2, tăng liều lên 200 mg/m2 nếu độc tính ngoài huyết học theo tiêu chuẩn độc tính chung (CTC) đối với chu kỳ 1 ≤ độ 2 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn), số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ≥ 1,5 x 109/l và số lượng tiểu cầu ≥ 100 x 109/l. Nếu không tăng liều ở chu kỳ 2 thì không nên tăng liều trong các chu kỳ tiếp theo. Một khi đã tăng liều, liều được duy trì ở mức 200 mg/m2/ngày trong 5 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ tiếp theo ngoại trừ trường hợp độc tính xảy ra.
Các trường hợp giảm liều và ngừng điều trị bằng TMZ trong pha đơn trị liệu nên được áp dụng theo các Bảng A và B dưới đây.
| Bảng A. Mức liều TMZ trong điều trị đơn trị liệu | ||
| Mức liều | Liều TMZ (mg/m2/ngày) | Ghi chú |
| -1 | 100 | Giảm liều do độc tính trước đó |
| 0 | 150 | Liều dùng trong chu kỳ 1 |
| 1 | 200 | Liều dùng trong các chu kỳ 2-6 khi không có độc tính |
Trong khi điều trị nên xét nghiệm công thức máu toàn phần vào ngày thứ 2 (21 ngày sau liều TMZ đầu tiên). Nên giảm liều hoặc ngừng điều trị theo Bảng B
| Bảng B. Giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng TMZ trong khi điều trị đơn trị liệu | ||
| Độc tính | Giảm TMZ 1 mức liềua | Ngừng điều trị bằng TMZ |
| Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối | < 1,0 x 109/l | Xem chú thích b |
| Số lượng tiểu cầu | < 50 x 109/l | Xem chú thích b |
| Độc tính ngoài huyết học theo tiêu chuẩn độc tính chung (CTC) (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn, nôn) | Độ 3 theo CTC | Độ 4 theo CTCb |
|
a Mức liều TMZ được liệt kê trong Bảng A.
|
||
Bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 3 tuổi trở lên bị u thần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển
Một chu kỳ điều trị gồm 28 ngày.
Ở những bệnh nhân trước đây chưa được điều trị bằng hóa trị, dùng TMZ đường uống ở liều 200 mg/m2 một lần mỗi ngày trong 5 ngày đầu tiên, sau đó tạm ngưng điều trị trong 23 ngày (tổng cộng 28 ngày).
Ở những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng hóa trị liệu, liều khởi đầu kà 150 mg/m2 một lần mỗi ngày, tăng liều này trong chu kỳ thứ hai lên 200 mg/m2 một lần mỗi ngày trong 5 ngày nếu không có độc tính về
huyết học (xem mục "Lưu ý").
- Đối tượng đặc biệt
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Ở bệnh nhân từ 3 tuổi trở lên, chỉ sử dụng TMZ trong u thần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển. Kinh nghiệm ở những trẻ này rất hạn chế. Độ an toàn và hiệu quả của TMZ ở trẻ em dưới 3 tuổi chưa được xác định. Không có dữ liệu.
Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận
Dược động học của TMZ tương đương nhau ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường và ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Không có dữ liệu về việc sử dụng TMZ ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) hoặc suy thận. Dựa trên các đặc tính dược động học của TMZ, không chắc là có cần phải giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng hoặc suy thận ở bất kỳ mức độ nào. Tuy nhiên, cần thận trọng khi dùng TMZ ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân cao tuổi
Dựa trên phân tích dược động học quần thể ở những bệnh nhân từ 19-78 tuổi, độ thanh thải của TMZ không bị ảnh hưởng bởi tuổi. Tuy nhiên, bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) dường như có tăng nguy cơ về giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu.
- Quá liều
Các liều Temodal 500, 750, 1000 và 1250 mg/m2 (tổng liều mỗi chu kỳ trong 5 ngày) đã được đánh giá trên lâm sàng ở bệnh nhân. Độc tính giới hạn liều dùng là độc tính về huyết học và đã được báo cáo với bất kỳ liều nào nhưng được cho là sẽ nặng hơn ở liều cao hơn.
Một bệnh nhân đã dùng quá liều ở mức 10.000 mg (tổng liều trong một chu kỳ, trong 5 ngày) và các biến cố bất lợi đã được báo cáo là giảm toàn thể huyết cầu, sốt, suy đa cơ quan và tử vong. Có các báo cáo về những bệnh nhân đã dùng hơn 5 ngày điều trị (lên đến 64 ngày) với các biến cố bất lợi được báo cáo bao gồm ức chế tủy xương, có hoặc không có nhiễm khuẩn, trong một số trường hợp là nặng, kéo dài và dẫn đến tử vong. Trong trường hợp dùng thuốc quá liều, cần phải đánh giá về huyết học. Các biện pháp hỗ trợ cần được cung cấp khi cần thiết.
4. Chống chỉ định
- Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.
- Quá mẫn với dacarbazine (DTIC).
- Ức chế tủy xương nghiêm trọng.
5. Tác dụng phụ
Kinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng
Ở những bệnh nhân được điều trị bằng TMZ, dù được dùng phối hợp với xạ trị (RT) hoặc dưới dạng đơn trị liệu sau xạ trị đối với u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán, hoặc dưới dạng đơn trị liệu ở những bệnh nhân bị u thần kinh đệm tái phát hoặc tiến triển, các phản ứng bất lợi rất thường gặp đã được báo cáo là tương tự: buồn nôn, nôn, táo bón, chán ăn, nhức đầu và mệt mỏi. Co giật đã được báo cáo rất thường gặp ở những bệnh
nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán đang dùng đơn trị liệu, và phát ban đã được báo cáo rất thường gặp ở những bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán đang dùng TMZ đồng thời với xạ trị và dưới dạng đơn trị liệu, và thường gặp trong u thần kinh đệm tái phát. Hầu hết các phản ứng bất lợi về huyết học đã được bảo cáo là thường gặp hoặc rất thường gặp ở cả hai chỉ định (Bảng A và B); tần suất của kết quả xét nghiệm độ 3-4 được trình bày sau mỗi bảng.
Trong các bảng, các tác dụng không mong muốn được phân loại theo nhóm hệ cơ quan và tần suất. Các nhóm tần suất được định nghĩa theo quy ước sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp ≥( 1/10.000 đến <1/1.000); rất hiếm gặp <( 1/10.000). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
Bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán
Bảng A dưới đây cung cấp các biến cố bất lợi xảy ra trong khi điều trị ở những bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán trong pha điều trị đồng thời.
| Bảng A. Các biến cố xảy ra trong khi điều trị trong điều trị đồng thời và đơn trị liệu ở bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán. | |||
| Nhóm hệ cơ quan | Tần suất | TMZ +xạ trị đồng thời (n= 288*) | Liệu pháp TMZ đơn trị liệu (n= 24) |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Thường gặp | Nhiễm khuẩn, herpes simplex, nhiễm khuẩn vết thương, viêm họng, bệnh nấm Candida miệng | Nhiễm khuẩn, bệnh nấm Candida miệng |
| Ít gặp | Herpes simplex, herpes zoster (zona), triệu chứng giống cúm | ||
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Thường gặp | Giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu | Giảm bạch cầu trung tính có sốt, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu |
| Ít gặp | Giảm bạch cầu trung tính có sốt, thiếu máu | Giảm bạch cầu lympho, đốm xuất huyết. | |
| Rối loạn nội tiết | Ít gặp | Dạng hội chứng Cushing | Dạng hội chứng Cushing |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Rất thường gặp | Chán ăn | Chán ăn |
| Thường gặp | Tăng đường huyết, giảm cân | Giảm cân | |
| Ít gặp | Giảm kali máu, tăng phosphatase kiềm, tăng cân | Tăng đường huyết, tăng cân | |
| Rối loạn tâm thần | Thường gặp | Lo âu, cảm xúc không ổn định, mất ngủ | Lo âu, trầm cảm, cảm xúc không ổn định, mất ngủ |
| Ít gặp | Kích động, lãnh đạm, rối loạn hành vi, trầm cảm, ảo giác | Ảo giác, quên | |
| Rối loạn hệ thần kinh | Rất thường gặp | Nhức đầu | Co giật, nhức đầu |
| Thường gặp | Co giật, giảm ý thức, buồn ngủ, mất ngôn ngữ, suy giảm thăng bằng, choáng váng, lú lẫn, suy giảm trí nhớ, giảm tập trung, bệnh thần kinh, dị cảm, rối loạn lời nói, run | Liệt nhẹ nửa người, mất ngôn ngữ, suy giảm thăng bằng, buồn ngủ, lú lẫn, choáng váng, suy giảm trí nhớ, giảm tập trung, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn thần kinh (không xác định khác - NOS), bệnh thần kinh, bệnh thần kinh ngoại biên, dị cảm, rối loạn lời nói, run | |
| Ít gặp | Động kinh trạng thái, rối loạn ngoại tháp, liệt nhẹ nửa người, mất điều hòa, suy giảm nhận thức, loạn ngôn ngữ, dáng đi bất thường, tăng cảm giác, giảm cảm giác, rối loạn thần kinh (không xác định khác - NOS), bệnh thần kinh ngoại biên | Liệt nửa người, mất điều hòa, bất thường về phối hợp, dáng đi bất thường, tăng cảm giác, rối loạn cảm giác | |
| Rối loạn mắt | Thường gặp | Nhìn mờ | Khiếm khuyết thị trường, nhìn mờ, song thị |
| Ít gặp | Bán manh, giảm thị lực, rối loạn thị giác, khiếm khuyết thị trường, đau mắt | Giảm thị lực, đau mắt, khô mắt | |
| Rối loạn tai và mê đạo | Thường gặp | Suy giảm thính giác | Suy giảm thính giác, ù tai |
| Ít gặp | Viêm tai giữa, ù tai, tăng thính lực, đau tai | Điếc, chóng mặt, đau tai | |
| Rối loạn tim | Ít gặp | Đánh trống ngực | |
| Rối loạn mạch | Thường gặp | Xuất huyết, phù, phù chân | Xuất huyết, huyết khối tĩnh mạch sâu, phù chân |
| Ít gặp | Xuất huyết não, tăng huyết áp | Tắc mạch phổi, phù, phù ngoại biên | |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | Thường gặp | Khó thở, ho | Khó thở, ho |
| Ít gặp | Viêm phổi, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, sung huyết mũi | Viêm phổi, viêm xoang, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm phế quản | |
| Rối loạn tiêu hóa | Rất thường gặp | Táo bón, buồn nôn, nôn | Táo bón, buồn nôn, nôn |
| Thường gặp | Viêm miệng, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu, khó nuốt | Viêm miệng, tiêu chảy, khó tiêu, khó nuốt, khô miệng | |
| Ít gặp | Chướng bụng, đại tiện không tự chủ, rối loạn dạ dày - ruột (không xác định khác - NOS), viêm dạ dày - ruột, trĩ | ||
| Rối loạn da và mô dưới da | Rất thường gặp | Phát ban, rụng tóc | Phát ban, rụng tóc |
| Thường gặp | Viêm da, da khô, ban đỏ, ngứa | Da khô, ngứa | |
| Ít gặp | Tróc da, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, bất thường về sắc tố | Ban đỏ, bất thường về sắc tố, tăng đổ mồ hôi | |
| Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết | Thường gặp | Yếu cơ, đau khớp | Yếu cơ, đau khớp, đau cơ xương, đau cơ |
| Ít gặp | Bệnh cơ, đau lưng, đau cơ xương, đau cơ | Bệnh cơ, đau lưng | |
| Rối loạn thận và tiết niệu | Thường gặp | Đi tiểu nhiều lần, tiểu không tự chủ | Tiểu không tự chủ |
| Ít gặp | Khó tiểu | ||
| Rối loạn hệ sinh sản và vú | Ít gặp | Bất lực | Xuất huyết âm đạo, đa kinh, vô kinh, viêm âm đạo, đau vú |
| Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | Rất thường gặp | Mệt mỏi | Mệt mỏi |
| Thường gặp | Phản ứng dị ứng, sốt, tổn thương do tia xạ, phù mặt, đau, sai vị giác | Phản ứng dị ứng, sốt, tổn thương do tia xạ, đau, sai vị giác | |
| Ít gặp | Suy nhược, đỏ bừng mặt, cơn nóng bừng, tình trạng nặng thêm, rét run, lưỡi đổi màu, lẫn lộn mùi, khát | Suy nhược, phù mặt, đau, tình trạng nặng thêm, rét run, rối loạn về răng | |
| Xét nghiệm | Thường gặp | Tăng ALT | Tăng ALT |
| Ít gặp | Tăng enzym gan, tăng gammaGT, tăng AST | ||
| * Một bệnh nhân là người đã được chọn ngẫu nhiên vào nhóm chỉ dùng xạ trị, đã dùng Temodal + xạ trị |
|||
Kết quả xét nghiệm
Ức chế tủy, (giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu) được biết là độc tính giới hạn liều đối với hầu hết các thuốc gây độc tế bào, bao gồm Temodal, đã được quan sát thấy. Khi tổng hợp các bất thường về xét nghiệm và các biến cố bất lợi trong pha điều trị đồng thời và pha đơn trị liệu, các bất thường về bạch cầu trung tính độ 3 hoặc độ 4 bao gồm các biến cố giảm bạch cầu trung tính đã được quan sát thấy ở 8% bệnh nhân. Các bất thường về tiểu cầu độ 3 hoặc độ 4, bao gồm các biến cố giảm tiểu cầu đã được quan sát thấy ở 14% bệnh nhân dùng Temodal.
U thần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển
Trong các thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng không mong muốn xảy ra thường xuyên nhất là rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là buồn nôn (43%) và nôn (36%). Những phản ứng này thường là độ 1 hoặc 2 (0-5 đợt nôn trong 24 giờ) và tự giới hạn hoặc được kiểm soát dễ dàng bằng liệu pháp chống nôn chuẩn. Tỷ lệ buồn nôn và nôn nặng là 4%.
Bảng B bao gồm các phản ứng bất lợi được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng đối với u thần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển và trong giai đoạn hậu mãi của Temodal.
| Bảng B. Các phản ứng bất lợi ở bệnh nhân bị u thần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển | ||
| Nhóm hệ cơ quan | Tần suất | |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Hiếm gặp | Nhiễm trùng cơ hội, bao gồm viêm phổi do PCP |
| Rối loạn hệ tạo máu và hệ bạch huyết | Rất thường gặp | Giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm bạch cầu lympho (độ 3-4), giảm tiểu cầu (độ 3-4) |
| Ít gặp | Giảm toàn thể huyết cầu, thiếu máu (độ 3-4), giảm bạch cầu | |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Rất thường gặp | Chán ăn |
| Thường gặp | Giảm cân | |
| Rối loạn hệ thần kinh | Rất thường gặp | Nhức đầu |
| Thường gặp | Buồn ngủ, choáng váng, dị cảm | |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | Thường gặp | Khó thở |
| Rối loạn tiêu hóa | Rất thường gặp | Nôn, buồn nôn, táo bón |
| Thường gặp | Tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu | |
| Rối loạn da và mô dưới da | Thường gặp | Phát ban, ngứa, rụng tóc |
| Rất hiếm gặp | Ban đỏ đa dạng, đỏ da, mày đay, ngoại ban | |
| Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc | Rất thường gặp | Mệt mỏi |
| Thường gặp | Sốt, suy nhược, rét run, khó chịu, đau, sai vị giác | |
| Rất hiếm gặp | Phản ứng dị ứng, bao gồm phản vệ, phù mạch | |
Kết quả xét nghiệm
Giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4 đã xảy ra theo thứ tự ở 19% và 17% bệnh nhân được điều trị u thần kinh đệm ác tính. Điều này đã dẫn đến nhập viện và/hoặc ngừng điều trị bằng TMZ theo thứ tự là 8% và 4%. Sự ức chế tủy xương có thể dự đoán được (thường là trong vòng vài chu kỳ đầu tiên, với mức thấp nhất giữa ngày thứ 21 và ngày thứ 28) và hồi phục nhanh, thường là trong vòng 1-2 tuần. Không quan sát thấy bằng chứng
về sự ức chế tủy xương tích lũy. Sự hiện diện giảm tiểu cầu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, và sự hiện diện của giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm bạch cầu có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.
Giới tính
Trong phân tích dữ liệu dược động học về kinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng, có 101 đối tượng nữ và 169 đổi tượng nam là những người có số lượng bạch cầu trung tính thấp nhất và 10 đối tượng nữ và 174 đối tượng nam có số lượng tiểu cầu thấp nhất. Có tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 4 cao hơn (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 0,5 x 109/l), 12% so với 5%, và giảm tiểu cầu (< 20 x 109/l), 9% so với 3%, ở phụ nữ so với nam giới trong chu kỳ điều trị đầu tiên. Trong một bộ dữ liệu của 400 đối tượng bị u thần kinh đệm tái phát, giảm bạch cầu trung tính độ 4 xảy ra ở 8% đối tượng nữ so với 4% đối tượng nam và giảm tiểu cầu độ 4 ở 8% đối tượng nữ so với 3% đối tượng nam trong chu kỳ điều trị đầu tiên. Trong một nghiên cứu ở 288 đối tượng bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán, giảm bạch cầu trung tính độ 4 xảy ra ở 3% đối tượng nữ so với 0% đối tượng nam và giảm tiểu cầu độ 4 ở 1% đối tượng nữ so với 0% đối tượng nam trong chu kỳ điều trị đầu tiên.
Nhóm bệnh nhân trẻ em
TMZ dùng đường uống đã được nghiên cứu ở bệnh nhân trẻ em (từ 3-18 tuổi) bị u thần kinh đệm thân não tái phát hoặc u tế bào hình sao bậc cao tái phát, theo chế độ liều điều trị mỗi ngày trong 5 ngày mỗi chu kỳ 28 ngày.
Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, nhưng sự dung nạp ở trẻ em được dự kiến cũng tương tự như ở người lớn. Độ an toàn của TMZ ở trẻ em dưới 3 tuổi chưa được xác định.
Kinh nghiệm hậu mãi
Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng bổ sung trong bảng sau đây đã được xác định trong thời gian sử dụng hậu mãi.
| Bảng tóm tắt các biến cố được báo cáo với temozolomide trong bối cảnh hậu mãi | ||
| Nhóm hệ cơ quan | Tần suất | |
| Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng* | Ít gặp | Nhiễm cytomegalovirus, tái hoạt nhiễm khuẩn như nhiễm cytomegalovirus, virus viêm gan B**, viêm não-màng não do virus herpes** |
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Rất hiếm gặp | Giảm toàn thể huyết cầu kéo dài, thiếu máu bất sản** |
| Khối u lành tính, ác tính và thể không xác định | Rất hiếm gặp | Hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), bệnh ác tính thứ phát, bao gồm bệnh bạch cầu dòng tủy |
| Rối loạn nội tiết* | Ít gặp | Đái tháo nhạt |
| Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất | Rất hiếm gặp | Viêm phổi kẽ/viêm phổi, xơ nang phổi, suy hô hấp** |
| Rối loạn gan mật* | Thường gặp | Tăng men gan |
| Ít gặp | Tăng bilirubin máu, ứ mật, viêm gan, tổn thương gan, suy gan** | |
| Rối loạn da và mô dưới da | Rất hiếm gặp | Hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson |
|
* Tần suất được ước tính dựa trên các thử nghiệm lâm sàng liên quan. ** Bao gồm các trường hợp có kết cục tử vong. |
||
Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.
6. Lưu ý |
- Thận trọng khi dùng thuốcNhiễm trùng cơ hội và tình trạng tái hoạt hóa của nhiễm trùng Nhiễm trùng cơ hội (như viêm phổi do Pneumocystis jirovecii) và tình trạng tái hoạt hóa của nhiễm trùng (như HBV, CMV) đã được quan sát thấy trong khi điều trị bằng TMZ Viêm não - màng não do virus herpes Trong các trường hợp hậu mãi, viêm não-màng não do virus herpes (bao gồm cả trường hợp tử vong) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng TMZ kết hợp với xạ trị, bao gồm cả trường hợp dùng đồng thời với steroid. Viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PCP) Những bệnh nhân được điều trị đồng thời bằng TMZ và xạ trị trong một thử nghiệm thi điểm với lịch dùng thuốc kéo dài 42 ngày cho thấy có nguy cơ đặc biệt phát triển viêm phổi do PCP. Do đó, cần điều trị dự phòng viêm phổi do PCP đối với tất cả các bệnh nhân dùng đồng thời TMZ và xạ trị trong chế độ điều trị 42 ngày (tối đa 49 ngày) bất kể số lượng tế bào lympho. Nếu giảm bạch cầu lympho xảy ra, vẫn tiếp tục điều trị dự phòng cho đến khi bạch cầu lympho hồi phục về ≤ độ 1. Có thể có một tỷ lệ viêm phổi do PCP cao hơn khi TMZ được dùng trong một chế độ dùng thuốc dài hơn. Tuy nhiên, tất cả các bệnh nhân dùng TMZ, đặc biệt là những bệnh nhân đang dùng steroid nên được theo dõi chặt chẽ về sự phát triển viêm phổi do PCP, bất kể chế độ điều trị nào. Các trường hợp suy hô hấp gây tử vong đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng TMZ, đặc biệt là khi kết hợp với dexamethasone hoặc các steroid khác. Virus viêm gan B (HBV) Viêm gan do sự tải hoạt hóa virus viêm gan B (HBV), trong một số trường hợp dẫn đến tử vong, đã được báo cáo. Nên tham khảo ý kiến các chuyên gia về bệnh gan trước khi bắt đầu điều trị cho bệnh nhân có kết quả xét nghiệm huyết thanh học viêm gan B dương tính (kể cả những người có bệnh đang hoạt động). Cần theo dõi bệnh nhân trong khi điều trị và xử trí thích hợp. Độc tính đối với gan Tổn thương gan, bao gồm cả suy gan gây tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng TMZ. Nên thực hiện xét nghiệm chức năng gan ban đầu trước khi bắt đầu điều trị. Nếu bất thường, bác sĩ nên đánh giá lợi ích/nguy cơ trước khi bắt đầu dùng temozolomide bao gồm cả khả năng suy gan gây tử vong. Đối với những bệnh nhân đang theo chu kỳ điều trị 42 ngày, nên lặp lại xét nghiệm chức năng gan giữa kỳ trong chu kỳ này. Đối với tất cả bệnh nhân, nên kiểm tra xét nghiệm chức năng gan sau mỗi chu kỳ điều trị. Đối với những bệnh nhân có bất thường chức năng gan đáng kể, bác sĩ nên đánh giá lợi ích/nguy cơ của việc tiếp tục điều trị. Độc tính đối với gan có thể xảy ra sau vài tuần hoặc hơn sau lần điều trị cuối cùng bằng temozolomide. Bệnh ác tính Các trường hợp hội chứng rối loạn sinh tủy và bệnh ác tính thứ phát, bao gồm bệnh bạch cầu dòng tủy, cũng được báo cáo rất hiếm gặp. Liệu pháp chống nôn Buồn nôn và nôn rất thường gặp liên quan với TMZ. Có thể dùng liệu pháp chống nôn trước hoặc sau khi dùng TMZ. Bệnh nhân người lớn bị u nguyên bào thần kinh đệm đa dạng mới được chẩn đoán Khuyến cáo điều trị dự phòng chống nôn trước liều khởi đầu của pha điều trị đồng thời và khuyến cáo mạnh mẽ trong pha đơn trị liệu. Bệnh nhân bị u thần kinh đệm ác tính tái phát hoặc tiến triển Những bệnh nhân đã từng bị nôn dữ dội (độ 3 hoặc 4) trong chu kỳ điều trị trước đó có thể cần liệu pháp chống nôn. Các thông số xét nghiệm Những bệnh nhân điều trị bằng TMZ có thể bị ức chế tủy xương, bao gồm giảm kéo dài toàn thể các dòng huyết cầu, có thể dẫn đến thiếu máu bất sản, trong một số trường hợp dẫn đến kết cục tử vong. Trong một số trường hợp, phơi nhiễm với các thuốc dùng đồng thời có liên quan đến thiếu máu bất sản, bao gồm carbamazepine, phenytoin và sulfamethoxazole/trimethoprim, làm phức tạp cho việc đánh giá. Trước khi dùng thuốc, các thông số xét nghiệm sau đây phải được thỏa mãn: số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ≥ 15, x 109/l và số lượng tiểu cầu ≥ 10 x 109/l. Nên xét nghiệm công thức máu toàn phần vào ngày thứ 2 (21 ngày sau liều đầu tiên) hoặc trong vòng 48 giờ sau ngày đó, và hàng tuần cho đên khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối > 1,5 x 109/l và số lượng tiểu Nhóm bệnh nhân trẻ em Không có kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng TMZ ở trẻ dưới 3 tuổi. Kinh nghiệm ở trẻ lớn hơn và thiếu niên còn hạn chế. Bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) Bệnh nhân cao tuổi dường như có tăng nguy cơ giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Do đó, cần phải đặc biệt thận trọng khi dùng TMZ ở bệnh nhân cao tuổi. Bệnh nhân nữ giới Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả để tránh mang thai trong khi đang dùng TMZ, và trong vòng ít nhất 6 tháng sau khi hoàn thành điều trị. Bệnh nhân nam giới Nên khuyên các bệnh nhân nam giới được điều trị bằng TMZ không nên có con trong thời gian ít nhất 3 tháng sau khi dùng liều cuối cùng và tìm lời khuyên về việc lưu trữ lạnh tinh trùng trước khi điều trị. Lactose Thuốc này có chứa lactose. Những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này. - Phụ nữ có thai và cho con búPhụ nữ có thai Không có dữ liệu nghiên cứu ở phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng ở chuột cống và thỏ được cho dùng 150 mg/m2 TMZ, khả năng gây quái thai và/hoặc độc tính đối với thai đã được chứng minh. Không nên dùng Temodal cho phụ nữ có thai. Nếu phải xem xét sử dụng trong khi mang thai, bệnh nhân cần được biết về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai. Phụ nữ cho con bú Chưa rõ liệu TMZ có bài tiết vào sữa mẹ hay không, do đó nên ngừng cho con bú khi đang điều trị bằng TMZ. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ phải sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả để tránh mang thai trong khi họ đang dùng TMZ và trong ít nhất 6 tháng sau khi dùng liều cuối cùng. Khả năng sinh sản của nam giới TMZ có thể gây độc gen. Do đó nên khuyên các bệnh nhân nam giới được điều trị bằng TMZ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả và không nên có con trong thời gian ít nhất 3 tháng sau khi dùng liều cuối cùng và tìm lời khuyên về việc lưu trữ lạnh tinh trùng trước khi điều trị, vì khả năng vô sinh không hồi phục do điều trị bằng TMZ. - Khả năng lái xe và vận hành máy mócTMZ có ảnh hưởng nhẹ đến khả năng lái xe và vận hành máy móc do mệt mỏi và buồn ngủ. - Tương tác thuốcTrong một nghiên cứu pha I riêng biệt, việc dùng TMZ với ranitidine đã không dẫn đến thay đổi về mức độ hấp thu của temozolomide hoặc sự phơi nhiễm với nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC). Dùng TMZ với thức ăn làm giảm 33% về nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và giảm 9% về diện tích dưới đường cong (AUC). Vì không thể loại trừ được sự thay đổi Cmax có ý nghĩa lâm sàng, không nên dùng Temodal cùng với thức ăn. Dựa trên phân tích dược động học quần thể trong các thử nghiệm pha I, dùng đồng thời dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, thuốc đối kháng thụ thể H2 hoặc phenobarbital không làm thay đổi độ thanh thải của TMZ. Dùng đồng thời với acid valproic có liên quan đến sự giảm nhẹ độ thanh thải của TMZ nhưng có ý nghĩa thống kê. Không có nghiên cứu nào được tiến hành để xác định ảnh hưởng của TMZ đối với sự chuyển hóa hoặc thải trừ các thuốc khác. Tuy nhiên, vì TMZ không trải qua sự chuyển hóa ở gan và cho thấy sự gắn kết với protein thấp nên không chắc TMZ sẽ ảnh hưởng đến dược động học của các thuốc khác. Sử dụng TMZ kết hợp với các thuốc ức chế tủy xương khác có thể làm tăng khả năng ức chế tủy xương. Nhóm bệnh nhân trẻ em Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn. |
7. Dược lý
- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống ung thư - Thuốc alkyl hóa khác, mã ATC: L01A X03.
Cơ chế tác dụng
Temozolomide là một triazene, trải qua sự chuyển đổi hóa học nhanh ở pH sinh lý thành monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) có hoạt tính. Độc tính tế bào của MTIC được cho chủ yếu là do sự alkyl hóa ở vị trí O6 của guanine với sự alkyl hóa bổ sung cũng xảy ra ở vị trí N7. Các tổn thương do độc tế bào phát triển sau đó được cho là liên quan đến sự sửa chữa sai lệch của sản phẩm cộng (adduct) methyl.
- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
TMZ được thủy phân tự nhiên ở pH sinh lý chủ yếu đối với các dạng có hoạt tính, 3-methyl-(triazen-1-yl)imidazole-4- carboxamide (MTIC). MTIC được thủy phân tự nhiên thành 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), một chất trung gian được biết trong sự sinh tổng hợp purine và acid nucleic, và methylhydrazine, được cho là dạng alkyl hóa có hoạt tính.
Độc tính tế bào của MTIC được cho chủ yếu là do sự alkyl hóa DNA chủ yếu ở các vị trí O6 và N7 của guanine. So với diện tích dưới đường cong (AUC) của TMZ, nồng độ MTIC là - 2,4% và nồng độ AIC là ~ 23%. In vivo, t1/2 của MTIC tương tự như TMZ là 1,8 giờ.
Hấp thu
Sau khi dùng đường uống ở bệnh nhân người lớn, Temodal được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn với nồng độ đỉnh đạt được sớm lúc 20 phút sau khi dùng, (thời gian trung bình từ 0,5-1,5 giờ). Sau khi dùng đường uống TMZ được đánh dấu 14C, sự thải trừ 14C qua phân trung bình trong 7 ngày sau khi dùng liều thuốc là 0,8% cho thấy sự hấp thu hoàn toàn.
Phân bố
TMZ cho thấy sự gắn kết với protein thấp (10% đến 20%), và do đó không được mong đợi sẽ tương tác với các chất gắn kết với protein cao.
Các nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) ở người và dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy TMZ đi qua hàng rào máu-não nhanh chóng và hiện diện trong dịch não tủy (CSF). Sự xâm nhập dịch não tủy đã được xác nhận ở một bệnh nhân; nồng độ trong dịch não tủy dựa trên AUC của TMZ khoảng 30% nồng độ trong huyết tương, phù hợp với dữ liệu trên động vật.
Thải trừ
Thời gian bán thải (t1/2) trong huyết tương khoảng 1,8 giờ. Đường thải trừ chính của 14C là thận. Sau khi dùng đường uống, khoảng 5% đến 10% liều dùng được phát hiện ở dạng không đổi trong nước tiểu trong 24 giờ, và phần còn lại được thải ra dưới dạng acid temozolomide, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) hoặc các chất chuyển hóa có cực không xác định.
Nồng độ trong huyết tương tăng theo cách tỉ lệ với liều dùng. Độ thanh thải huyết tương, thể tích phân bố và thời gian bán thải phụ thuộc liều dùng.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Phân tích dược động học của TMZ dựa trên quần thể cho thấy độ thanh thải huyết tương của TMZ không phụ thuộc tuổi, chức năng thận hoặc sử dụng thuốc lá. Trong một nghiên cứu dược động học riêng biệt, dữ liệu dược động học của thuốc trong huyết tương ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình tương tự như được quan sát thấy ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Bệnh nhân trẻ em có diện tích dưới đường cong cao hơn so với bệnh nhân người lớn; tuy nhiên, liều dung nạp tối đa (MTD) là 1.000 mg/m2/chu kỳ ở cả trẻ em và người lớn.
8. Thông tin thêm
- Bảo quản
Bảo quản dưới 30°C.
- Quy cách đóng gói
Hộp 5 gói x 1 viên nang cứng.
- Hạn sử dụng
24 tháng kể từ ngày sản xuất.
- Nhà sản xuất
Orion Corporation.
Chat với dược sĩ
Tư vấn thuốc và đặt hàng
