THÔNG TIN SẢN PHẨM

Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức.

1. Thành phần

Mỗi viên nang TS-ONE* Capsule 20 chứa:

Thành phần hoạt chất: Tegafur (FT) 20mg, Gimeracil (CDHP) 5,8mg, Oteracil kali (Oxo) 19,6mg.
Tá dược: Lactose hydrate, Magnesi stearat.

2. Công dụng (Chỉ định)

TS-ONE® dùng chỉ định ở người lớn để điều trị ung thư dạ dày tiến triển khi được dùng phối hợp với cisplatin.

3. Cách dùng - Liều dùng

Cách dùng:

Dùng đường uống. Nên nuốt nguyên cả viên nang với nước sau bữa ăn.

Liều dùng:

Liều chuẩn khuyến cáo dựa trên các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân người châu Á và khác với liều khuyến cáo ở bệnh nhân người da trắng.
Liều chuẩn khuyến cáo của TS-ONE theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) khi được dùng phối hợp với cisplatin được liệt kê trong Bảng 1. Liều dùng hai lần mỗi ngày vào buổi sáng và buổi tối trong 21 ngày liên tiếp, sau đó là thời gian nghỉ 14 ngày (1 chu kỳ điều trị). Chu kỳ điều trị này được lặp lại mỗi 5 tuần.
Diện tích bề mặt cơ thể (BSA) của bệnh nhân phải được tính toán lại và điều chỉnh liều TS-ONE cho phù hợp nếu cân nặng của bệnh nhân tăng hoặc giảm> 10% so với cân nặng đã sử dụng, để tính diện tích bề mặt cơ thể trước đây và sự thay đổi rõ ràng là không liên quan đến ứ dịch.
Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân được điều trị bằng, TS-ONE và nên thực hiện thường xuyên các xét nghiệm bao gồm huyết học, chức năng gan, chức năng thận và điện giải trong, huyết thanh. Nên ngừng thuốc nếu bệnh tiến triển hoặc quan sát thấy độc tính không thể chấp nhận được.
Nếu cần, nên cho bệnh nhân dùng thuốc chống nôn và thuốc chống tiêu chảy.
Giảm liều TS-ONE khi phối hợp với cisplatin được cho trong Bảng 2.
Liều khuyến cáo của cisplatin với chế độ điều trị này là 60 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 8 của mỗi chu kỳ điều trị. Nên ngừng cisplatin sau 6 chu kỳ mà không ngừng TS-ONE®. Nếu ngừng, cisplatin trước 6 chu kỳ, việc điều trị bằng TS-ONE® đơn độc có thể tiếp tục trở lại khi các tiêu chuẩn để bắt đầu lại được đáp ứng.
Nếu cần rút ngắn thời gian nghỉ trị liệu, cần thực hiện sau khi biết chắc rằng không có những bất thường do thuốc từ những phát hiện trong phòng thí nghiệm (xét nghiệm huyết học, xét nghiệm chức năng, gan và thận) và không xảy ra các triệu chứng dạ dày-ruột, nghĩa là không phải do vấn đề về an toàn của thuốc. Phải có thời gian nghỉ tối thiểu là 7 ngày.

Bảng 1: Tính toán liều chuẩn theo diện tích bề mặt cơ thể (m2).

Diện tích bề mặt cơ thể (m2)	Mỗi liều*	Số viên nang cho mỗi liều (2 liều/ngày)
Diện tích bề mặt cơ thể (m2)	(2 liều/ngày)	Viên nang 20 mg* (màu trắng)	Viên nang 25 mg* (màu cam/màu trắng)
< 1.25	40 mg	2	0
1.25 - < 1,5	50 mg	0	2
≥1,5	60 mg	3	0

* Được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur.

*Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị.

Tổng quát

Độc tính do dùng TS-ONE phối hợp với cisplatin cần được xử trí bằng điều trị triệu chứng và/hoặc gián đoạn điều trị hoặc giảm liều. Phải thông báo cho bệnh nhân dùng TS-ONE® phối hợp với cisplatin về các nguy cơ và hướng dẫn họ liên hệ với bác sĩ ngay lập tức nếu xảy ra độc tính trung bình hoặc nặng.
Không thay thế các liều đã bị bỏ qua do độc tính. Ví dụ nếu bệnh nhân nôn sau khi uống một liều thì không nên dùng lại liều đó.
Một khi đã giảm liều TS-ONE thì không nên tăng liều trở lại.

Tiêu chuẩn thay đổi liều TS-ONE®

Bất kỳ sự thay đổi liều nào theo từng bước đối với TS-ONE® do nhiễm độc hoặc không dung nạp thuốc nên được thực hiện theo Bảng 2. Việc giảm liều nên theo từng mức giảm 10 mg, với liều thấp nhất là 40 mg. Có thể áp dụng tối đa 2 lần giảm liều liên tiếp trong trường hợp ngộ độc.

Bảng 2: Giảm liều (được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur)

Liều khởi đầu		Giảm liều lần 1		Giảm liều lần 2		Giảm liều lần 3
40 mg	->	Ngưng thuốc	->	-	->	-
50 mg		40 mg		Ngưng thuốc		-
60 mg		50 mg		40 mg		Ngưng thuốc

Thay đổi liều TS-ONE do độc tính khi sử dụng phối hợp với cisplatin có thể được thực hiện theo 2 cách

- Trong một chu kỳ điều trị 5 tuần

Trong một chu kỳ điều trị, việc điều chỉnh liều nên được thực hiện đối với từng thuốc được cho là có liên quan đến độc tính, nếu có thể thực hiện được sự phân biệt này. Nếu cả hai thuốc được xem là gây ra độc tính hoặc không thể phân biệt được chúng thì lúc đó nên tiến hành giảm liều cho cả hai thuốc theo phác đồ giảm liều được khuyến cáo. Sự thay đổi liều do độc tính của TS-ONE nên được thực hiện theo Bảng 2 và sự thay đổi liều do độc tính của cisplatin nên được thực hiện theo Bảng 3.

Bảng 3: Giảm liều đối với cisplatin

Liều chuẩn		Giảm liều lần 1		Giảm liều lần 2
60 mg/m2	->	50 mg/m2	->	40 mg/m2

- Lúc bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo

Nếu có chỉ định trì hoãn điều trị đối với TS-ONE® hoặc cisplatin, lúc đó việc sử dụng cả hai thuốc nên được trì hoãn cho đến khi nhận được yêu cầu để bắt đầu lại cả hai thuốc, trừ khi một trong hai thuốc đã bị ngừng vĩnh viễn.
Thay đổi liều TS-ONE dối với các phản ứng phụ nói chung trừ độc tính về huyết học và độc tính đối với thận

Bảng 4: Phác đồ giảm liều TS-ONE đối với độc tính liên quan đến điều trị nói chung, ngoại trừ độc tính về huyết học và độc tính đối với thận.

Phân độ độc tính*	Thay đổi liều TS-ONE® trong 1 chu kỳ điều trị	Điều chỉnh liều TS-ONE.® đối với liều tiếp theo/chu kỳ tiếp theo
Độ 1
Bất kỳ phản ứng có hại nào xảy ra	Điều trị duy trì ở cùng mức liều	Không
Độ 2b,c
Bất kỳ phản ứng có hại nào xảy ra	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Không
Độ 3 hoặc cao hơn
Phản ứng có hại xảy ra đầu tiên	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Giảm 1 mức liều so với mức trước đây
Phản ứng có hại xảy ra lần thứ hai	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Giảm 1 mức liều so với mức trước đây
Phản ứng có hại xảy ra lần thứ ba	Ngừng điều trị	Ngừng điều trị

(a) Theo Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về phản ứng có hại (CTCAE) của Chương trình đánh giá Điều trị ung thư,

(b) Đối với buồn nôn và nôn độ 2, nên tối ưu hóa điều trị chống nôn trước khi tạm ngưng TS-ONE®.

(c) Tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị, bệnh nhân có thể tiếp tục được điều trị mà không giảm liều hoặc gián đoạn điều trị đối với những phản ứng phụ (không phân biệt cấp độ) được cho là không có khả năng trở nên nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng (ví dụ rụng tóc, thay đổi chức năng tình dục và da khô).

Thay đổi liều trong độc tính đối với thận

Độ thanh thải creatinin (CrCl) phải được xác định đối với mỗi chu kỳ trước khi bắt đầu điều trị vào ngày thứ nhất

Bảng 5: Thay đổi liều TS-ONE® và cisplatin theo trị số độ thanh thải creatinin lúc bắt đầu chu kỳ điều trị:

Độ thanh thải Creatinin	Thay đổi liều TS-ONE® lúc bắt đầu chu kỳ điều trị	Thay đổi liều cisplatin lúc bắt đầu chu kỳ điều trị
> 50 ml/phút	Không điều chỉnh liều	Việc giảm liều nên theo đúng Bảng 3 tùy theo tình trạng của bệnh nhân.
30 - 49 ml/phút	Giảm liều lần 1 trong Bảng 2
< 30 ml/phút	Không khuyến cáo

Thay đổi liều đối với độc tính về huyết học

Bảng 6: Độc tính về huyết học làm tạm ngưng điều trị bằng TS-ONE®

Đơn vị	Bạch cầu trung tính	Tiểu cầu	Haemoglobin	Thay đổi liều TS-ONE
IU	<0,5 x 10^9/lít	< 25 x 10^9/lít	4 mmol/l	Tạm ngưng điều trị cho đến khi đáp ứng tiêu chuẩn để tiếp tục điều trị trở lại (xem Bảng 7) và lúc đó tiếp tục dùng thuốc trở lại ở mức liều giảm

Tiêu chuẩn để tiếp tục điều trị trở lại bằng TS-ONE®

Bảng 7: Tiêu chuẩn tối thiểu để tiếp tục điều trị trở lại bằng TS-ONE® sau khi tạm ngưng đo độc tính

Độc tính không phải huyết học	Độc tính về huyết học
Phục hồi các phản ứng phụ dẫn đến ngừng lại ở trị số cơ bản hoặc độ 1	Số lượng tiểu cầu > 100x 10^9/lít
Độ thanh thải creatinin > 30 ml/phút	Số lượng bạch cầu trung tính > 1,5 x 10^9/lít
	Haemoglobin > 6,2 mmol/lít
Độ thanh thải Creatinin (CrCl) phải được tính lúc bắt đầu mỗi chu kỳ trước khi bắt đầu điều trị bằng TS-ONE® vào ngày thứ nhất.

Thay đổi liều đối với các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Suy thận nhẹ (Độ thanh thải creatinin 51-80 ml/phút): Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn ở bệnh nhân suy thận nhẹ.
Suy thận trung bình (Độ thanh thải creatinin 30-50 ml/phút)
Liều chuẩn khuyến cáo ở bệnh nhân suy thận trung bình là 20 mg/m², 2 lần/ngày (được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur).
Suy thận nặng (Độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút)
Mặc dù mức tiếp xúc hàng ngày được cho là gần tương tự như 5-FU ở bệnh nhân bị suy thận nặng ở liều 20 mg/m², 1 lần/ngày so với 30 mg/m², 2 lần/ngày ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, không khuyến cáo sử dụng TS-ONE do có thể có tỷ lệ phản ứng có hại cao hơn về máu và rối loạn hệ bạch huyết trừ khi lợi ích cao hơn rõ rệt so với nguy cơ
Chưa có dữ liệu liên quan đến việc sử dụng TS-ONE® ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối cần phải thẩm phân (xem Chống chỉ định).

Người cao tuổi

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn ở bệnh nhân > 70 tuổi.

Suy gan

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn đối với bệnh nhân suy gan.

Chủng tộc

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn đối với bệnh nhân thuộc chủng tộc châu Á.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của TS-ONE ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu. Vì vậy không dùng TS-ONE cho trẻ em hoặc thiếu niên dưới 18 tuổi.

- Quá liều

Sau khi uống TS-ONE liều cao nhất 1400 mg, một bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu (cấp độ 3).
Dấu hiệu của quá liều cấp tính là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc kích ứng dạ dày ruột chảy máu, giảm tủy xương, suy hô hấp.
Điều trị y khoa cho trường hợp quá liều bao gồm phương pháp điều trị thường qui và các can thiệp y khoa hỗ trợ nhằm mục đích cải thiện các triệu chứng lâm sàng và tránh các biến chứng có thể có.

4. Chống chỉ định

Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm nặng với các thành phần của TS-ONE.
Bệnh nhân bị giảm tủy xương nặng (Bạch cầu trung tính < 1.000 tế bào/mm³).
Bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng (Cuối giai đoạn bệnh thận yêu cầu phải thẩm phân).
Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng (Bilirubin toàn phần > 3 mg/dl).
Bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc chống ung thư nhóm fluoropyrimidin khác bao gồm các liệu pháp điều trị phối hợp với chúng (xem Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác).
Tiền sử có các phản ứng nặng và không mong đợi khi điều trị với fluoropyrimidin.
Bệnh nhân đang điều trị bằng flucytosin (xem Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác).
Phụ nữ có thai hoặc phụ nữ đang nghi ngờ có thai.
Phụ nữ cho con bú (xem Khả năng sinh sản, phụ nữ có thai và cho con bú).
Đã biết bị thiếu hụt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD).
Điều trị trong vòng 4 tuần với thuốc ức chế DPD, bao gồm sorivudine hoặc các chất tương tự có liên quan về hóa học như brivudine.
Đối với TS-ONE phối hợp với cisplatin, tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm cisplatin về các chống chỉ định đối với cisplatin.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt về tính an toàn

Tổng quan tính an toàn của TS-ONE® dựa trên dữ liệu nghiên cứu lâm sàng ở 578 bệnh nhân điều trị dùng đơn trị liệu. Trong 578 bệnh nhân điều trị với TS-ONE® đơn trị liệu, tỷ lệ có phản ứng bất lợi là 87,2% (504 bệnh nhân). Các phản ứng phụ thường gặp nhất đã được báo cáo gồm giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, rối loạn tiêu hóa (đặc biệt là tiêu chảy, viêm miệng, buồn nôn), chán ăn, rối loạn da (đặc biệt là phát ban, sắc tố), và khó chịu.

Danh sách các tác dụng không mong muốn

TS-ONE đơn trị liệu

Các tác dụng không mong muốn liên quan đến việc sử dụng TS-ONE xem xét bởi các điều tra viên được liệt kê trong bảng dưới đây cho TS-ONE đơn trị liệu. Các nhóm sau đây được sử dụng để phân loại các tác dụng không mong muốn theo tần số: rất thường gặp (> 1/10), thường gặp (> 1/100 đến <1/ 10), ít gặp (> 1⁄1000 đến <1/100). Bảng tóm tắt các tác dụng không mong muốn ở những bệnh nhân (n = 578) được điều trị bằng TS-ONE® đơn trị liệu.
Ngoài ra, để có thêm thông tin tác dụng không mong muốn do sử dụng kết hợp TS- ONE® với cisplatin dựa trên dữ liệu nghiên cứu lâm sàng được tóm tắt trong một bảng riêng dưới đây.

Bảng 8: Tóm tắt các tác dụng không mong muốn ở những bệnh nhân (n = 578) được điều trị bằng TS- ONE® đơn trị liệu.

Phân loại hệ thống cơ quan	Rất thường gặp Tất cả các mức	Thường gặp Tất cả các mức	Ít gặp Tất cả các mức
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng			Herpes Simplex, viêm quanh móng, viêm họng, viêm mũi
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	giảm hồng cầu, giảm haematocrit, giảm hemoglobin, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu	Tăng bạch cầu ái toan	Yếu tố dòng máu bất thường, giảm tế bào lympho, tăng tế bào lympho, tăng bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Giảm cảm giác ngon miệng
Rối loạn hệ thần kinh		Loạn vị giác, giảm xúc giác	Mất vị giác, cảm giác bỏng rát, chóng mặt, đau đầu, giảm vị giác
Rối loạn về mắt		Tăng chảy nước mắt	Rối loạn điều tiết, đục thủy tinh thể, viêm kết mạc, đau mắt, viêm giác mạc, xung huyết mắt, khô mắt, cảm giác có vật tụ trong mắt, ngứa mắt
Rối loạn mạch máu			Đỏ bừng, viêm tĩnh mạch, hiện tượng Raynaud, suy mạch máu
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất			Khó thở, chảy máu cam, bệnh phổi kẽ, ho có đờm, phù phổi, khó chịu thanh quản, đau hầu họng
Rối loạn tiêu hóa	Tiêu chảy, buồn nôn, viêm miệng	Đau bụng, đau bụng trên; nôn	Khó chịu ở bụng, chướng bụng, viêm môi, táo bón, khô miệng, khó tiêu, viêm ruột, ợ hơi, phân nhạt màu, loét dạ dày, viêm dạ dày, loét tá tràng, đau lưỡi, sưng môi, rối loạn lưỡi, giảm xúc giác miệng, tiếng động tiêu hóa bất thường
Rối loạn gan mật	Tăng alanine aminotransferase , tăng aspartate aminotransferase, tăng bilirubin máu	Tăng alkaline phosphatase, tăng Urobilinogen nước tiểu	Tăng bilirubin máu, vàng da
Da và các rối loạn mô dưới da	Phát ban, rối loạn sắc tố,	Rụng tóc, ngứa, tróc da	Mụn nước, viêm da, viêm da bóng nước, khô da, chàm, hồng ban, xuất huyết dưới da, hội chứng Palmar – plantar erythrodysesthesia (hội chứng tay chân), ban đỏ phát ban, ngứa phát ban, rối loạn da, xước da, nứt da, tổn thương da, loét da, mày đay, sắc tố móng
Rối loạn cơ xương và mô liên kết			Đau cơ, cứng cơ xương
Rối loạn thận và tiết niệu		Tăng urê máu, xuất hiện glucose niệu, xuất hiện glucose protein niệu	Protein niệu, tăng creatinin máu, giảm thanh thải creatinin thận
Rối loạn chung và bệnh ở vị trí sử dụng	Mệt mỏi	Sốt	Khó chịu ở ngực, bệnh trầm trọng hơn, phù nề mặt, cảm thấy nóng, rối loạn màng nhầy, phù.
Những nghiên cứu	Tăng lactate dehydrogenase máu, giảm protein toàn phần	Giảm tỷ lệ albumin globulin, giảm albumin máu, giảm canxi máu, giảm máu kali, giảm natri máu, giảm cân	giảm alanine aminotransferase, tăng tỷ lệ globulin albumin, giảm chlorid máu, tăng chlorid máu, giảm cholinesterase máu, tăng đường huyết, tăng kali máu, giảm huyết áp, tăng huyết áp, giảm huyết áp tâm thu, giảm urê máu, tăng nhiệt độ cơ thể, điện tâm đồ bất thường, giảm PO2

Bảng 9: Tóm tắt các tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân (n = 148) được điều trị bằng TS- ONE® kết hợp với cisplatin

Phân loại hệ thống cơ quan	Rất thường gặp Tất cả các mức	Thường gặp Tất cả các mức	Ít gặp Tất cả các mức
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính	Giảm hồng cầu, giảm haematocrit	giảm lympho bào, tăng bạch cầu
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	giảm cảm giác ngon miệng	Mất nước
Rối loạn hệ thần kinh	Loạn vị giác	Nhồi máu não , chóng mặt, rối loạn di chuyển, xáo trộn cảm giác, loạn khứu giác
Rối loạn về mắt	Tăng tiết nước mắt	Viêm bờ mi kết mạc	Viêm mi mắt, kích ứng mắt, sợ ánh sáng
Rối loạn tai và mê đạo		Giảm nhạy cảm	Ù tai
Rối loạn tim			Suy tim sung huyết
Rối loạn mạch			Hạ huyết áp
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất		Chảy máu cam, nấc cục
Rối loạn tiêu hóa	Viêm miệng, tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn	Ăn không tiêu	Đau bụng, đau bụng trên, viêm môi, táo bón, viêm lưỡi, tăng tiết nước bọt
Rối loạn gan mật	Tăng aspartate aminotransferase. tăng alanine aminotransferase, tăng bilirubin máu	Tăng Urobilinogen nước tiểu, tăng alkaline phosphatase	Tăng gamma- glutamyl transferase
Da và các rối loạn mô dưới da	Phát ban tróc vảy, rối loạn sắc tố	Tróc da. rụng tóc, hội chứng Palmar-plantar erythrodysesthesia	Mụn nước, ban đỏ, ngứa, mày đay
Rối loạn thận và tiết niệu	Xuất hiện protein nước tiểu, tăng creatinin máu	Tăng urê máu, xuất hiện glucose niệu.	Khó tiểu, giảm thanh thải creatinin thận, giảm lượng nước tiểu
Rối loạn chung và bệnh ở vị trí sử dụng	Mệt mỏi	Phù ngoại vi, phù, sốt	Cảm giác nóng, rối loạn màng nhầy
Những nghiên cứu	Giảm albumin máu, giảm cân	Giảm protein toàn phần, tăng cân, giảm kali máu, tăng kali máu, giảm natri máu	Giảm canxi máu. Tăng canxi máu, tăng đường huyết, tăng natri máu, tăng acid uric máu

*Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc

(i) Các tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng

(1) Giảm tủy xương,thiếu máu tan huyết: vì có thể xảy ra giảm tủy xương như giảm toàn thể huyết cầu. mất hạt bạch cầu (triệu chứng: sốt, đau họng và khó chịu), giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu (tỷ lệ được đề cập ở trên) và thiếu máu tan huyết (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên kiểm soát chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như ngừng điều trị TS-ONE®.
Vì đã có báo cáo về những bệnh nhân tử vong do sốc nhiễm khuẩn hoặc đông máu rải rác nội mạch do bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng (nhiễm khuẩn huyết) gây ra bởi sự ức chế tủy xương, phải thận trọng tránh sự xuất hiện hoặc nặng thêm tình trạng nhiễm trùng hoặc xu hướng chảy máu.
(2) Đông máu lan tỏa nội mạch (DIC): vì có thể xảy ra đông máu lan tỏa nội mạch (DIC) (0.4%), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào trong các xét nghiệm máu bao gồm tổng tiểu cầu, mức FDP huyết thanh và mức fibrinogen huyết tương, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp phù hợp.
(3) Rối loạn chức năng gan nặng như viêm gan ác tính: Các rối loạn chức năng gan nghiêm trọng như viêm gan ác tính (bao gồm viêm gan siêu vi B tái hoạt động) (chưa rõ tỷ lệ mắc) có thể xảy ra, nên theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh bằng các xét nghiệm chức năng gan định kỳ. Nếu có dấu hiệu bất thường nào xảy ra, nên có các biện pháp hỗ trợ thích hợp như ngưng dùng TS-ONE®.
(4) Viêm ruột non nặng (0,5%): vì có thể xảy ra viêm ruột non-kết xuất huyết và viêm ruột non-kết hoại tử cục bộ, nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có các triệu chứng nặng như đau bụng bất thường và tiêu chảy, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp phù hợp.
(5) Viêm phổi kẽ: vì có thể xảy ra viêm phổi kẽ (0,3%) (các triệu chứng sớm: ho, thở dốc, khó thở và sốt), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp như chụp X-quang phổi và điều trị bằng corticosteroid.
TS-ONE® có thể gây ra hoặc làm nặng thêm viêm phổi kẽ có thể gây tử vong. Do đó phải kiểm tra bệnh nhân về sự hiện diện của viêm phổi kẽ trước khi điều trị bằng TS-ONE và theo dõi thích hợp về tình trạng hô hấp và sự khởi phát các triệu chứng như ho và sốt trong khi điều trị bằng TS-ONE. Việc theo dõi nên bao gồm cả chụp X-quang ngực. Nếu quan sát thấy sự khởi phát hoặc tiến triển của viêm phổi kẽ, phải ngừng điều trị bằng TS-ONE® và thực hiện các biện pháp thích hợp.
(6) Viêm miệng nặng, loét dạ dày – ruột, xuất huyết dạ dày – ruột và thủng dạ dày -ruột: Vì có thể xảy ra viêm miệng nặng (chưa rõ tỷ lệ mắc), loét dạ dày – ruột (0.5%), xuất huyết dạ dày – ruột (0,3%) và thủng dạ dày – ruột (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp như chụp X-quang khoang bụng.
(7) Rối loạn chức năng thận cấp tính và hội chứng thận hư: vì có thể xảy ra rối loạn chức năng thận nặng như rối loạn chức năng thận cấp tính và hội chứng thận hư (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp.
(8) Hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) và hội chứng Stevens-Johnson: Vì có thể xảy ra hoại tử thượng bì nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson (chưa rõ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp.
(9) Rối loạn thần kinh chức năng bao gồm bệnh lý não chất trắng hoặc các triệu chứng khác: Vì có thể xảy ra bệnh lý não chất trắng (triệu chứng chính bao gồm rối loạn ý thức, mất điều hòa não và các triệu chứng giống mất trí nhớ), rối loạn ý thức, mất định hướng, ngủ gà, hưng cảm nhẹ, hội chứng ngoại tháp, rối loạn ngôn ngữ, liệt chân tay, rối loạn dáng đi, đái dầm hoặc rối loạn cảm giác (chưa rõ tỷ lệ gặp các phản ứng bất lợi này), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân và nếu có bất kỳ triệu chứng nào, nên dừng uống TS-ONE®.
(10) Viêm tụy cấp tính: Vì có thể xảy ra viêm tụy cấp tính (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có đau bất thường hoặc tăng amylase huyết thanh, nên dừng uống TS-ONE® và tiến hành các biện pháp thích hợp.
(11) Globin cơ niệu kịch phát: Vì có thể xảy ra globin cơ niệu kịch phát (chưa rõ tỷ lệ mắc) với các biểu hiện đau cơ, suy nhược, tăng CK (CPK) và tăng myoglobin máu hoặc nước tiểu, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp. Nên thận trọng để tránh xuất hiện rối loạn chức năng thận cấp tính do globin cơ niệu kịch phát.
(12) Chứng mất khứu giác: Vì có thể xảy ra rối loạn khứu giác (0,1%) và phát triển chứng mất khứu giác (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như dừng uống TS-ONE®.
(13) Tắc nghẽn tuyến lệ: nghẽn tuyến lệ (chưa rõ tỷ lệ mắc) có thể xảy ra, một vài bệnh nhân được báo cáo là trải qua phẫu thuật. Nếu có bất kỳ triệu chứng nào như chảy nước mắt, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như kiểm tra mắt.

(ii) Các tác dụng không mong muốn khác

Vì có thể xảy ra các phản ứng bất lợi dưới đây, nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên tiến hành các biện pháp thích hợp, như giảm liều hoặc dừng uống TS-ONE. Nếu có quá mẫn nên dừng uống TS-ONE® và tiến hành các biện pháp thích hợp. Trong nghiên cứu lâm sàng khi thuốc lưu hành về ung thư dạ dày hồi quy hoặc không thể cắt bỏ trên những bệnh nhân dùng TS-ONE, tỷ lệ bị chảy nước mắt cao ( 16,0%).

Tỷ lệ	> 5%	0,1% đến < 5%	Chưa rõ tỷ lệ
Phân loại
Huyết học	Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính giảm tiểu cầu giảm hồng cầu giảm hematocrit, giảm lympho bào	Xu hướng xuất huyết (điểm xuất huyết dưới da, chảy máu cam, bất thường yếu tố đông máu), tăng bạch cầu ưa eosin, tăng bạch cầu
Gan	Tăng AST (GOT), tăng ALT (GPT), tăng bilirubin, tăng A1-P	Vàng da, có urobilinogen niệu
Thận		Tăng BUN, tăng creatinin, protein niệu, huyết niệu
Dạ dày - ruột	Chán ăn, buồn nôn/nôn, tiêu chảy, viêm miệng, mất vị giác	Tắc ruột, đau bụng, tăng cảm giác của bụng, đau thượng vị, viêm dạ dày, sôi bụng, phân trắng, táo bón, viêm miệng có góc, viêm môi, viêm lưỡi, khô miệng
Da	Nhiễm sắc tố	Ban đỏ, tróc vảy, rộp da, hội chứng tay – chân, loét da, viêm da, rụng tóc, bất thường về móng, viêm mé móng, mụn rộp, khô/ráp da	Mẫn cảm với ánh nắng, phát ban dạng DLE
Mẫn cảm	Phát ban	Ngứa
Loạn thần kinh chức năng	Khó chịu chung	Liệt, đau đầu, cảm giác đau đầu âm ỉ, chóng mặt	Cảm giác đầu óc quay cuồng
Tim mạch		Giảm huyết áp, tăng huyết áp, ECG bất thường, hội chứng Raynaud’s	Trống ngực
Mắt		Chảy nước mắt, viêm màng kết, viêm giác mạc, mòn màng sừng, đau mắt, giảm thị giác, khô mắt	Loét giác mạc
Khác	Tăng LDH, giảm tổng protein, giảm albumin	Sốt, cảm giác nóng, viêm mũi, viêm hầu, có đờm, bệnh đái đường, tăng đường huyết, phù, đau cơ, tăng CK (CPK), đau khớp, rối loạn điện giải (tăng natri huyết thanh, giảm natri huyết thanh, tăng kali huyết thanh, giảm kali huyết thanh, tăng calci huyết thanh, giảm calci huyết thanh, tăng chlorid huyết thanh, giảm chlorid huyết thanh), giảm cân	Tăng amylase huyết thanh

(iii) Các tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng (các thuốc tương tự)

Vì đã có báo cáo các phản ứng bất lợi sau do tegafur, nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như dừng uống TS-ONE®.
Xơ gan: kéo dài thời gian prothrombin, giảm albumin và giảm cholinesterase.
Gan nhiễm mỡ, khó nuốt, ù tai, kích thích, tăng acid uric huyết thanh, chứng vú to ở đàn ông.
Tác dụng không mong muốn tham chiếu từ tóm tắt đặc tính sản phẩm của EU
Tài liệu tham khảo từ EU SmPC: Nghiên cứu ở châu Âu/Mỹ (EU/USA) điều trị với TS-ONE kết hợp với cisplatin.
Tổng quan độ an toàn của TS-ONE kết hợp với cisplatin chủ yếu dựa vào dữ liệu nghiên cứu lâm sàng từ 593 bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển được điều trị bằng phác đồ này ở dân số chủ yếu là người da trắng (nghiên cứu FLAGS). Trong số 593 bệnh nhân được điều trị với TS-ONE kết hợp với cisplatin, tác dụng không mong muốn rất phổ biến (tần suất tối thiểu 10 %) là giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, chán ăn, đau thần kinh ngoại vi, tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn, táo bón, mệt mỏi và suy nhược.

Xử trí ADR

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

Chỉ nên điều trị ung thư bằng TS-ONE dưới dạng đơn thuốc hoặc phối hợp cho những bệnh nhân mà việc điều trị bằng TS-ONE đã được cho là phù hợp, dưới sự theo dõi của bác sĩ có kinh nghiệm về điều trị ung thư và ở những tổ chức y khoa có thiết bị cấp cứu đầy đủ. Bệnh nhân được điều trị bằng TS-ONE nên hết sức thận trọng khi lựa chọn với sự tham khảo hướng dẫn sử dụng với mỗi thuốc dùng đồng thời. Chỉ nên dùng TS-ONE sau khi đã được biết về hiệu quả và nguy cơ, và được thông báo về sự chấp thuận của bệnh nhân hoặc người giám hộ của bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị.
Do độc tính giới hạn liều dùng (DLT) của TS-ONE là ức chế tủy xương (xem Các phản ứng phụ), khác với các thuốc nhóm fluorouracil dạng uống thông thường, cần chú ý tới những thay đổi của kết quả xét nghiệm. Các xét nghiệm cần phải được tiến hành thường xuyên.
Hầu hết các phản ứng phụ đều có hồi phục và có thể được kiểm soát bằng điều trị triệu chứng, gián đoạn liều và giảm liều.

Rối loạn chức năng gan nặng

Vì có thể xảy ra các rối loạn chức năng gan nặng, như viêm gan đột phát, nên kiểm tra chặt chẽ chức năng gan của bệnh nhân bằng các xét nghiệm chức năng gan định kỳ trước khi bắt đầu mỗi đợt điều trị và ít nhất 2 tuần 1 lần để phát hiện sớm các rối loạn gan. Nên theo dõi chặt chẽ để phát hiện tình trạng khó chịu có thể xảy ra đi kèm chán ăn. đó là những dấu hiệu hoặc triệu chứng chủ quan của rối loạn gan. Nếu xảy ra vàng da (vàng mắt) nên dừng uống TS-ONE ngay lập tức, và nên tiến hành các xét nghiệm cần thiết.
Sử dụng TS-ONE ở bệnh nhân mang vi rút viêm gan siêu vi B, bệnh nhân âm tính với kháng nguyên HBs và dương tính với kháng thể HBs, bệnh nhân âm tính với kháng nguyên HBs và dương tính với kháng thể HBs có thể dẫn đến viêm gan siêu vi B tái hoạt động, nên kiểm tra lại tình trạng nhiễm viêm gan trước đây và áp dụng các biện pháp thích hợp trước khi sử dụng TS-ONE. Sau khi sử dụng TS-ONE, cần phải chú ý các dấu hiệu, triệu chứng của viêm gan siêu vi B tái hoạt động. nên tiếp tục theo dõi các xét nghiệm chức năng gan hoặc các xét nghiệm marker vi rút.

Ức chế tủy xương

Ức chế tủy xương liên quan đến điều trị bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm toàn thể huyết cầu đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với TS-ONE. Cần theo dõi kỹ lưỡng tình trạng bệnh nhân bằng cách thực hiện các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm trước khi bắt đầu mỗi đợt điều trị và ít nhất 2 tuần một lần trong thời gian dùng thuốc. Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân có số lượng bạch cầu thấp về nhiễm trùng và nguy cơ bị các biến chứng khác do giảm bạch cầu trung tính và điều trị như được chỉ định về mặt y khoa (ví dụ bảng kháng sinh, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt [G-CSF]). Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp có tăng nguy cơ chảy máu và cần được theo dõi cẩn thận. Nên điều chỉnh liều khi cần thiết (xem Liều lượng và cách dùng).

Tiêu chảy

Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân bị tiêu chảy, bù dịch và điện giải nếu bị mất nước. Nên thực hiện điều trị dự phòng tiêu chảy như được chỉ định. Việc điều trị chuẩn chống tiêu chảy (ví dụ loperamide) và các chất dịch/điện giải đường tĩnh mạch cần được bắt đầu sớm khi bị tiêu chảy. Ngưng hoặc điều chỉnh liều khi xuất hiện tiêu chảy độ 2 hoặc nặng hơn nếu các triệu chứng kéo dài mặc dù đã được điều trị đầy đủ. Việc thay đổi liều nên được áp dụng khi cần thiết đối với các phản ứng phụ sớm xảy ra (xem Liều dùng và cách dùng).

Mất nước

Mất nước và bất kỳ rối loạn điện giải nào liên quan cần được ngăn chặn hoặc điều chỉnh lúc khởi phát. Nên theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu mất nước ở những bệnh nhân chán ăn, suy nhược, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng và tắc nghẽn đường tiêu hóa. Cần xử trí tích cực mất nước bằng cách bù nước và các biện pháp thích hợp khác. Nếu xảy ra tình trạng mất nước độ 2 (hoặc nặng hơn), phải ngưng điều trị ngay lập tức và điều chỉnh mất nước. Không nên tiếp tục điều trị trở lại cho đến khi mất nước và nguyên nhân cơ bản của tình trạng này được điều chỉnh hoặc kiểm soát đầy đủ. Việc thay đổi liều nên được áp dụng khi cần thiết đối với các phản ứng phụ sớm xảy ra (xem Liều dùng và cách dùng).

Độc tính trên thận

Việc điều trị bằng TS-ONE® phối hợp với cisplatin có thể đi kèm với sự giảm tạm thời về tốc độ lọc của cầu thận chủ yếu gây ra bởi các yếu tố trước thận (ví dụ mất nước, mắt cân bằng điện giải, v.v…). Các phản ứng phụ độ 3 hoặc nặng hơn như tăng creatinin huyết, giảm độ thanh thải creatinin, bệnh thận do nhiễm độc và suy thận cấp tất cả đều được báo cáo ở những bệnh nhân đang dùng TS-ONE (xem Phản ứng phụ). Để phát hiện sớm những thay đổi về chức năng thận trong khi điều trị, cần theo dõi chặt chẽ các thông số về thận (ví dụ creatinin huyết thanh, CrCl).
Gimeracil làm tăng mức tiếp xúc với 5-fluorouracil (5-FU) bằng cách ức chế dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) là enzym chính cho sự chuyển hóa 5-FU. Gimeracil chủ yếu được đào thải qua thận (xem Dược động học). Vì vậy ở những bệnh nhân suy thận, độ thanh thải thận của gimeracil giảm và do đó mức tiếp xúc với 5-FU tăng lên. Độc tính liên quan đến điều trị được cho là có thể tăng khi mức tiếp xúc với 5-FU tăng lên (xem Dược động học).
Mất nước và tiêu chảy có thể làm tăng nguy cơ độc tính trên thận đối với cisplatin. Tăng lượng nước (lợi tiểu bắt buộc) nên được sử dụng theo tóm tắt đặc tính sản phẩm cisplatin để làm giảm nguy cơ độc tính trên thận liên quan với điều trị bằng cisplatin. Nếu quan sat thấy giảm tốc độ lọc của cầu thận, nên điều chỉnh liều TS-ONE và/hoặc cisplatin theo phần Liều dùng và cách dùng và thực hiện các biện pháp hỗ trợ thích hợp.
Rối loạn thận nặng bị chống chỉ định (xem Chống chỉ đỉnh).

Độc tính ở mắt

Các rối loạn ở mắt liên quan với điều trị thường gặp nhất ở các bệnh nhân trong các nghiên cứu ở châu Âu/Mỹ được điều trị bằng TS-ONE phối hợp với cisplatin là rối loạn nước mắt bao gồm tăng chảy nước mắt, khô mắt và hẹp lệ đạo.
Hầu hết các phản ứng ở mắt sẽ qua đi hoặc cải thiện khi ngưng thuốc và điều trị thích hợp (nhỏ nước mắt nhân tạo, thuốc nhỏ mắt kháng sinh, gắn ống thủy tinh hoặc ống silicon ở điểm lệ hoặc tiểu quản lệ và/hoặc sử dụng kính đeo mắt thay vì kính sát tròng). Cần thực hiện các nỗ lực để đảm bảo phát hiện sớm các phản ứng ở mắt bao gồm hỏi ý kiến bác sĩ chuyên khoa mắt sớm trong trường hợp có bất kỳ triệu chứng nào ở mắt kéo dài hoặc giảm thị lực như chảy nước mặt hoặc các triệu chứng ở giác mạc.
Tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm cisplatin về các rối loạn ở mắt được quan sát thấy với việc điều trị bằng cisplatin.

Thuốc chống đông dẫn xuất coumarin

Những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống đông dẫn xuất coumarin phải được theo dõi chặt chẽ về đáp ứng chống đông (Tỷ số chuẩn hóa quốc tế [INR] về thời gian prothrombin hoặc thời gian prothrombin [PT]) và điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp (xem Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác). Việc sử dụng thuốc chống đông dẫn xuất coumarin trong các thử nghiệm lâm sàng đã có liên quan với INR cao và xuất huyết dạ dày-ruột, xu hướng chảy máu, huyết niệu và thiếu máu ở bệnh nhân đang điều trị bằng TS-ONE®.

Chất gây cảm ứng dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD)

Nếu dùng đồng thời một chất gây cảm ứng DPD với TS-ONE®, mức tiếp xúc của 5-FU có thể không đạt đến nồng độ có hiệu quả. Tuy nhiên, vì hiện nay chưa có chất gây cảm ứng DPD nào được biết, không thể đánh giá sự tương tác giữa chất gây cảm ứng DPD và TS-ONE®.

Bất ổn microsatellite (MSI)

TS-ONE chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân ung thư dạ dày bị bất ổn microsatellite (MSI). Chưa rõ sự liên quan giữa tính nhạy cảm với 5-FU và MSI ở những bệnh nhân ung thư dạ dày và sự liên quan giữa TS-ONE và MSI trong ung thư dạ dày chưa được biết.

Không dung nạp/kém hấp thu glucose/galactose

Thuốc này có chứa lactose. Những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp vẻ không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose/galactose không nên dùng thuốc này.
Sự bất thường về dung nạp glucose có thể nặng thêm.

Các fluoropyrimidin dạng uống khác

Chưa có các thử nghiệm lâm sàng so sánh TS-ONE với các hợp chất 5-FU dạng uống khác. Vì vậy không thể sử dụng TS-ONE như là thuốc thay thế cho các sản phẩm 5-FU dạng uống khác (xem Chống chỉ định).

Viêm phổi kẽ

TS-ONE có thể gây ra hoặc làm nặng thêm viêm phổi kẽ với kết quả có thể gây tử vong, Vì vậy, bệnh nhân phải được kiểm tra tình trạng viêm phổi kẽ trước khi dùng TS-ONE, và được theo dõi tình trạng hô hấp và các triệu chứng như ho và sốt trong khi sử dụng TS-ONE®. Việc theo dõi nên bao gồm chụp X-quang ngực. Nếu quan sát thấy có khởi đầu hoặc tiến triển của viêm phổi kẽ, nên ngưng TS-ONE, và cần thực hiện các biện pháp thích hợp.

Nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, loạn nhịp tim, suy tim

Nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, loạn nhịp tim (bao gồm nhịp nhanh thất) và suy tim (tỷ lệ mắc các phản ứng có hại chưa được biết) có thể xảy ra, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh nhân. Nếu quan sát thấy có đau ngực, ngất, đánh trống ngực, điện tâm đồ bất thường hoặc khó thở, ngưng dùng TS-ONE, và thực hiện các biện pháp thích hợp.

Thận trọng liên quan đến sử dụng

Thận trọng trong việc dùng thuốc này cho bệnh nhân:

Đối với loại thuốc được phân phối trong bao bì đóng gói (PTP), hướng dẫn các bệnh nhân lấy thuốc từ bao bì ra trước khi sử dụng. [Đã có báo cáo rằng, nếu nuốt luôn cả bao bì, những góc nhọn của vỉ thuốc có thể đâm thủng niêm mạc thực quản, dẫn đến biến chứng nghiêm trọng như viêm trung thất).

Thận trọng khác

Đã có báo cáo rằng bệnh bạch cầu cấp tính (trong một số trường hợp đi kèm với giai đoạn tiền ung thư máu) hoặc hội chứng myelodysplastic (MDS) đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với TS- ONE.
Mặc dù chưa rõ do TS- ONE, đã có báo cáo xảy ra nhồi máu não.
Vì các nghiên cứu cơ bản (trên chuột cống) đã chỉ ra rằng sinh khả dụng của oteracil kali thay đổi khi dùng thuốc trong tình trạng đói, có thể do ức chế phosphoryl fluorouracil và do đó giảm tác dụng chống ung thư của thuốc, nên dùng TS-ONE sau bữa ăn. Hiệu quả và tính an toàn khi điều trị TS-ONE kết hợp với xạ trị vùng bụng chưa được xác định.

- Thai kỳ và cho con bú

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: NA
US FDA pregnancy category: NA

Phụ nữ có khả năng mang thai:

Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai tránh có thai trong khi đang điều trị bằng thuốc này.

Biện pháp tránh thai ở nam và nữ

Phải thực hiện các biện pháp tránh thai ở cả bệnh nhân nam và nữ trong khi điều trị và đến 6 tháng sau khi ngừng điều trị bằng TS-ONE®.

Thời kỳ mang thai:

Chống chỉ định dùng TS-ONE ở phụ nữ có thai (xem Chống chỉ định). Chưa có dữ liệu về việc sử dụng TSONE® ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản. Cũng như với các fluoropyrimidin khác, việc sử dụng TS-ONE gây ra chết phôi và gây quái thai ở động vật (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Nếu bệnh nhân có thai trong khi đang dùng TS-ONE®,phải ngừng điều trị và phải làm rõ nguy cơ có thể có đối với thai nhi. Nên xem xét tư vấn về di truyền.

Khả năng sinh sản

Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của TS-ONE trên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy TS-ONE® dường như không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái (xem Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Thời kỳ cho con bú:

Chống chỉ định dùng TS-ONE trong khi cho con bú (xem Chống chỉ định). Chưa rõ có phải TS-ONE hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các dữ liệu dược lực học/độc tính hiện có trên động vật đã cho thấy TS-ONE hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết trong sữa.

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

TS-ONE có ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc như mệt mỏi, chóng mặt, nhìn mờ và buồn nôn là những phản ứng bất lợi thường gặp của TS-ONE khi dùng kết hợp với Cisplatin. Do đó, nên thận trọng trong khi lái xe hay vận hành máy móc.

- Tương tác thuốc

Tương tác với các thuốc khác

Chưa có các nghiên cứu về tương tác thuốc được thực hiện ở bệnh nhân người lớn hoặc trẻ em.

Các fluoropyrimidin khác

Việc dùng đồng thời với các fluoropyrimidin khác như capecitabin, 5-FU, tegafur hoặc flucytosine có thể dẫn đến độc tính cộng thêm và bị chống chỉ định. Khuyến cáo nên có một thời gian làm sạch thuốc tối thiểu 7 ngày giữa việc sử dụng TS-ONE và fluoropyrimidin khác. Cần tuân theo thời gian làm sạch thuốc được mô tả trong tóm tắt đặc tính sản phẩm của các thuốc fluoropyrimidin khác nếu TS-ONE® được dùng tiếp theo các thuốc fluoropyrimidin khác.

Sorivudin và brivudin

Sorivudin hoặc các chất tương tự có liên quan về mặt hóa học của nó như brivudin ức chế DPD không hồi phục dẫn đến sự tăng đáng kể mức tiếp xúc với 5-FU. Điều này có thể dẫn đến tăng độc tính liên quan đến fluoropyrimidin có ý nghĩa lâm sàng với kết cuộc có khả năng gây tử vong. Không được sử dụng TS-ONE với sorivudin hoặc brivudin hoặc trong vòng 4 tuần sau liều cuối cùng của sorivudin hoặc brivudin.
Thuốc ức chế CYP2A6 Vì CYP2A6 là enzym chính chịu trách nhiệm đối với việc chuyển đổi tegafur thành 5-FU, nên tránh dùng đồng thời một thuốc đã biết ức chế CYP2A6 và TS-ONE vì hiệu quả của TS-ONE có thể bị giảm đi.

Folinat/ acid folinic

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời acid folinic với TS-ONE. Tuy nhiên các chất chuyển hóa folinat/acid folinic sẽ tạo thành một cấu trúc bậc ba với thymidylat synthase và fluorodeoxyuridin monophosphat (FdUMP), có khả năng làm tăng độc tính của 5-FU đối với tế bào. Cần thận trọng vì acid folinic đã được biết làm tăng hoạt tính của 5-FU

Các nitroimidazol, bao gồm metronidazol và misonidazol

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời nitroimidazol với TS-ONE®. Tuy nhiên nitroimidazol có thể làm giảm độ thanh thải của 5-FU và do đó làm tăng nồng độ của 5-FU trong huyết tương. Cần thận trọng vì việc dùng đồng thời có thể làm tăng độc tính của TS-ONE®.

Methotrexat

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời methotrexat với TS-ONE. Tuy nhiên polyglutamated methotrexat ức chế enzym tổng hợp thymidylat và dihydrofolat reductase, có khả năng làm tăng độc tính của 5-FU đối với tế bào. Cần thận trọng vì việc dùng đồng thời có thể làm tăng độc tính của TS-ONE.

Clozapin

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời clozapin với TS-ONE®. Tuy nhiên do khả năng có các tác dụng dược lực học cộng thêm (độc tính đối với tủy xương), cần thận trọng vì việc dùng đồng thời có thế làm tăng nguy cơ và mức độ nặng về độc tính đối với huyết học của TS-ONE®.

Cimetidin

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời cimetidin với TS-ONE. Tuy nhiên, việc dùng đồng thời có thể làm giảm độ thanh thải và do đó làm tăng nồng độ của 5-FU trong huyết tương. Cần thận trọng vì việc dùng đồng thời có thể làm tăng độc tính của TS-ONE®.

Thuốc chống đông dẫn xuất coumarin

Hoạt tính của thuốc chống đông dẫn xuất coumarin được tăng lên do TS-ONE. Cần thận trọng vì việc dùng đồng thời TS-ONE và trị liệu chống đông dẫn xuất coumarin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Phenytoin

Fluoropyrimidin có thể làm tăng nồng độ của phenytoin trong huyết tương khi được dùng đồng thời với phenytoin, gây ra ngộ độc phenytoin. Cần theo dõi thường xuyên nồng độ phenytoin trong máu/huyết tương khi TS-ONE và phenytoin được dùng đồng thời. Nếu được chỉ định, nên điều chỉnh liều lượng phenytoin theo tóm tắt đặc tính sản phẩm phenytoin. Nếu phát sinh ngộ độc phenytoin, cần thực hiện các biện pháp thích hợp.

Các tương tác thuốc khác

Dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng, allopurinol có thể làm giảm hoạt tính chống khối u do ức chế sự phosphoryl hóa của 5-FU. Vì vậy nên tránh dùng đồng thời với TS-ONE.

Các dạng tương tác khác

Thức ăn: dùng TS-ONE với bữa ăn làm giảm mức tiếp xúc với oteracil và gimeracil, tác dụng rõ rệt hơn đối với oteracil so với gimeracil. Nên uống TS-ONE với nước sau bữa ăn.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm điều trị: tác nhân chống ung thư, chất chống chuyển hóa, mã ATC: L01BC53.

Tác dụng chống ung thư

TS-ONE có tác dụng ức chế sự phát triển của khối u như sacom Yoshida, ung thư gan AH- 130, ung thư biểu bì phổi Sato (trên chuột cống), Sacom -180, ung thư biểu bì phổi Lewis và Colon-26 được cấy dưới da (trên chuột nhắt). TS-ONE cũng có tác dụng ức chế sự phát triển của bệnh ung thư ở người như ung thư dạ dày, trực tràng, vú, phổi, tụy và thận khi được cấy dưới da chuột cống và chuột nhắt trụi lông. TS-ONE® cũng có tác dụng trên chuột nhắt ung thư biểu bì phổi Lewis và các dạng di căn L5178Y, và có tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u trên các loại chuột cống trụi lông trong đó có ung thư dạ dày và ung thư trực tràng được cấy cục bộ.

Cơ chế tác dụng

Tegafur: Tegafur, một chất chống chuyển hóa fluoropyrimidine, là một tiền chất của 5-fluorouracil tạo thành một chất chuyển hóa hoạt động, 5-fluoro-deoxyuridine-monophosphate (FdUMP). FdUMP và folate giảm liên kết với thymidylate synthase tạo thành một phức hợp ternary dẫn đến ức chế tổng hợp DNA.
Gimeracil: Gimeracil ức chế dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), enzyme chính làm suy giảm 5-FU, do đó làm tăng phơi nhiễm 5-FU và hoạt động chống khối u.
Oteracil: Oteracil ức chế orotate phosphoribosyltransferase (OPRT), một loại enzyme được cho là có vai trò hạn chế độc tính trên dạ dày-ruột của 5-FU, do đó làm giảm độc tính của 5-FU trong niêm mạc dạ dày – ruột.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu:

Sau khi cho bệnh nhân ung thư (N = 12) uống duy nhất TS-ONE ở liều đề nghị (32 – 40 mg/m2, dưới dạng hàm lượng tegafur, tính theo diện tích bề mặt cơ thể) sau khi ăn, Tmax trung bình hàm lượng tegafur, gimeracil và oteracil của TS-ONE® tương ứng là 2,4; 2,1 và 2,3 giờ, và trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) AUC0-t và Cmax là 28217 ± 7771 ng.giờ/ml và 1971 ± 269 ng/ml đối với tegafur, 1372 ± 574 ng.giờ/ml và 285 ± 117 ng/ml đối với gimeracil, 366 ± 249 ng.giờ/ml và 78 ± 58 ng/ml đối với oteracil. Tmax trung bình của 5-FU là 3,5 giờ và AUC0-inf và Cmax trung bình là 724 ± 273 ng.giờ/ml và 128 ± 42 ng/ml.
Khi nồng độ trong huyết tương của TS-ONE® được đo vào 1, 7, 14 và 28 ngày sau khi tiêm 32 – 40 mg/m2 TS-ONE® hai lần một ngày trong 28 ngày liên tiếp, nó nhanh chóng đạt đến mức không đổi. Sau khi dùng nhiều liều (32- 40 mg/m2, dưới dạng nồng độ tegafur, hai lần mỗi ngày trong 28 ngày; N = 10), Tmax trung bình của tegafur, gimeracil, và oteracil tương ứng là 3,0, 2,6, và 2,6 giờ, và trung bình ± SD AUC0-t và Cmax tương ứng là 80032 ± 20993 ng.giờ/ml và 4166 ± 834 ng/ml đối với tegafur, 1364 ± 352 ng.giờ/ml và 276 ± 142 ng/ml đối với gimeracil, và 550 ± 500 ng.h/ml và 130 ± 190 ng/ml đối với oteracil. Các Tmax trung bình của 5-FU là 3,4 giờ và AUC trung bình (0- 12h) và Cmax tương ứng là 609 ± 170 ng.giờ/ml và 114 ± 41 ng/ml.
Dùng TS-ONEP khi no làm giảm AUC0-inf của oteracil khoảng 71% và gimeracil khoảng 25 % so việc dùng thuốc khi đói. Dùng đồng thời với thuốc ức chế bơm proton (PPI) làm giảm tác dụng của thức ăn đối với dược động học của oteracil, nhưng không đủ để phủ nhận hoàn toàn tác dụng của thức ăn. Giảm 15% AUC0-inf của 5-FU khi no so với khi đói, và tiếp xúc với tegafur không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
AUC0-inf và Cmax trung bình của 5-FU sau khi uống TS-ONE® (50 mg dưới dạng hàm lượng tegafur) lớn hơn khoảng 3 lần so với khi dùng tegafur riêng lẻ (800 mg), trong khi giá trị AUC0-inf và Cmax của chất chuyển hóa 5-FU α-fluoro-β-alanin (FBAL) sau Khi dùng TS-ONE® thấp hơn khoảng 15- 22 lần so với sau khi dùng tegafur.
Thành phần oteracil của TS-ONE không ảnh hưởng, đến dược động học của 5-FU, tegafur, gimeracil, FBAL hoặc uracil. Thành phần gimeracil không ảnh hưởng đến dược động học của tegafur.

Phân phối:

Oteracil, gimeracil, 5-FU, và tegafur liên kết với protein tương ứng là 8,4%, 32,2%, 18,4%, và 52,3%. Việc liên kết với protein trong huyết thanh người không phụ thuộc nồng độ với mức nồng độ từ 0,1-1,0 mg/ml đối với oteracil, gimeracil, và 5-FU và 1,2-11,8 mg/ml đối với tegafur.
Không có dữ liệu lâm sàng về sự phân bố của các thành phần phóng xạ của TS-ONE®. Mặc dù không có dữ liệu về tiêm tĩnh mạch TS-ONE® trên người, thể tích phân bố có thể được tạm tính từ thể tích phân bố và dữ liệu bài tiết nước tiểu là 16 l/m2, 17 l/m2, và 23 l/m2 tương ứng với tegafur, gimeracil và oteracil.

Chuyển hóa sinh học:

Đường chuyển hóa chính của tegafur là thông qua biến đổi 5-FU bởi CYP2A6 trong gan, trong khi gimeracil ổn định trong dịch treo mô đồng thể tế bào gan người (phân đoạn S9) với adenosine 3′ -phosphate 5′- phosphosulfate muối lithium (PAPS, một đồng yếu tố của sulfotransferase) hoặc nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH). Dựa trên kết quả trong nghiên cứu in vitro, một phần của oteracil không bị enzym hóa thành 5-azauracil (5 AZU) bởi dịch dạ dày, và sau đó được chuyển thành axít cyanuric (CA) trong đường tiêu hóa. 5-AZU và CA không ức chế hoạt tính của enzyme OPRT. Chỉ một lượng nhỏ oteracil được chuyển hóa trong gan do độ thẩm thấu thấp.
Đánh giá in vitro trong việc sử dụng microsome gan người cho thấy tegafur, gimeracil hay oteracil không cho thấy bất kỳ tác dụng ức chế nào có liên quan đến hoạt tính enzyme của cytochrom P450 isoform được thử nghiệm (như CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4).
Đánh giá in vitro trong việc nuôi cấy gốc tế bào gan người cho thấy tegafur (0,7-70 µM), gimeracil (0,2-25 µM) và oteracil (0,04-4 µM) có ít hoặc không có tác dụng cảm ứng trên hoạt tính chuyển hóa CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4/5.
Sử dụng nồng độ uracil trong huyết tương để đánh giá hoạt tính DPD trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự thay đổi đáng kể. ở nồng độ uracil trong huyết tương được quan sát thấy sau khi uống liều duy nhất tegafur 800 mg trong khi nồng độ uracil trong huyết tương tăng đáng kể sau khi uống liều duy nhất TS-ONE® 50 mg (phản ánh ức chế DPD bởi gimeracil). Sau cả uống cả hai liều duy nhất (50 mg) và đa liều (30 mg/m2 ngày hai lần) TS-ONE® ở người, nồng độ uracil tối đa phản ánh sự ức chế DPD đã quan sát được khoảng 4 giờ sau khi dùng thuốc. Ức chế tương tự đã thấy được sau khi dùng liều duy nhất và đa liều. Nồng độ trong huyết tương của uracil trở lại mức ban đầu khoảng 48 giờ sau khi dùng thuốc cho thấy sự đảo ngược ức chế DPD bởi gimeracil.

Thải trừ:

Ở người, thời gian bán thải (T1/2) của 5-FU quan sát sau khi dùng TS-ONE (có chứa tegafur, tiền chất 5- FU) dài hơn (1.9 ± 0,4 giờ) so với báo cáo trước đây sau khi tiêm tĩnh mạch 5-FU (10-20 phút). Sau khi dùng liều duy nhất TS-ONE®, giá trị T1/2 trung bình là 13,1 ± 3,1 giờ đối với tegafur, 3,0 ± 0,5 giờ đối với gimeracil và 3.8 ± 1,6 giờ đối với oteracil.
Bài tiết qua nước tiểu trong vòng 12 giờ sau khi dùng TS-ONE là 47,4% gimeracil, 4,4% tegafur, 7,0% 5-FU, và 1,9% oteracil. Bài tiết qua nước tiểu trong vòng 72 giờ là 52,8% gimeracil, 7,8% tegafur, 7,4% 5-FU, và 2,2% oteracil, cho thấy rằng việc bài tiết qua nước tiểu gần như hoàn toàn trong 12 giờ.

Tính tuyến tính/phi tuyến tính

Trong nghiên cứu pha 1 trên người Nhật Bản sử dụng 5 nhóm liều với liều lượng khác nhau từ 25 tới 200 mg/cơ thể, có sự gia tăng tỷ lệ thuận với liều dùng trong tiếp xúc dành tegafur, gimeracil và oteracil. Tuy nhiên, sự gia tăng tiếp xúc 5-FU có xu hướng lớn hơn tỷ lệ tăng liều tegafur.

Dược động học ở dân số đặc biệt

Dân số PK

Phân tích dân số PK các thành phần TS-ONE và các chất chuyển hóa đánh giá sự ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau, bao gồm giới tính, tuổi tác, thức ăn, dân tộc (Da trắng với Châu Á), chức năng thận, chức năng gan trên 315 bệnh nhân. Chức năng thận, phản ánh qua độ thanh thải creatinin, là yếu tố chính có ảnh hưởng đến tiếp xúc gimeracil và 5-FU. Khi chức năng thận giảm, có sự gia tăng trong tiếp xúc 5-FU với trạng thái ổn định. Phân tích này cũng cho thấy xu hướng thay đổi dược động học TS-ONE® quan sát ở độ tuổi ngày càng tăng có liên quan đến sự thay đổi chức năng thận được đo bằng độ thanh thải creatinin.

Suy thận

Giá trị thanh thải creatinin (Clcr ước tính) được tính từ giá trị creatinin huyết thanh, giới tính, tuổi tác và trọng lượng bằng cách sử dụng phương trình Cockcroft – Gault*) cho những bệnh nhân nghiên cứu lâm sàng mà dược động học đã được kiểm tra chi tiết. AUCs của hai nhóm bệnh nhân có chức năng thận bình thường và suy thận nhẹ được liệt kê trong bảng sau với mức giá trị thanh thải creatinin (Clcr ước tính).
Việc thay đổi liều khuyến cáo ở những bệnh nhân suy thận được thể hiện trong Bảng 5 trong Phần 4.2. TSONE® dùng thận trọng cho bệnh nhân.
Việc sử dụng TS-ONE ở bệnh nhân suy thận nặng chưa được nghiên cứu. Do đó, chống chỉ định TS-ONE® ở những bệnh nhân này (xem Chống chỉ định)

	AUC (0-8giờ)
(Clcr ước lượng)	>80 mL/phút	50-80 ml/phút
FT	10060 ± 1842	11320 ±2717
5-FU	541,2 ± 174,8	812,4 ± 244,9
CDHP	977,8 ± 327,9	1278,0 ± 306,6
Oxo	155,7 ±97,5	458,2 ± 239,7

(n=17 (Clcr: >80 mL/phút), n=11 (Clcr: 50-80 mL/phút), giá trị trung bình ±S.D.)

Suy gan

Dược động học của TS-ONE® ở những bệnh nhân bị suy gan chưa được đánh giá. TS-ONE® nên dùng thận trọng ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc vừa phải. Chống chỉ định TS-ONE® ở bệnh nhân suy gan nặng.

Dân tộc khác

Trong nghiên cứu lâm sàng của TS-ONE®, sự khác biệt đã được ghi nhận giữa đường cong dược động học của người châu Á và người da trắng cho thấy, nồng độ trong huyết tương của tegafur và 5-FU. Từ việc so sánh các đường cong dược động học, phát hiện thấy hoạt tính CYP2A6 hơi thấp hơn ở bệnh nhân người châu Á so với bệnh nhân người da trắng. CYP2A6 là enzyme chuyển hóa các thành phần hoạt chất, tegafur trong TS-ONE®.
Với hoạt tính CYP2A6 thấp, liều tegafur cao hơn một chút sẽ được yêu cầu cho bệnh nhân người châu Á so với người da trắng với cùng diện tích bề mặt cơ thể nhằm đạt được hiệu quả và kết quả an toàn tương tự.

Bệnh nhi

Không có nghiên cứu dược động học được thực hiện với TS-ONE ở bệnh nhi.

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

- Quy cách đóng gói

Hộp 4 vỉ x 14 viên (56 viên).

- Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Taiho Pharmaceutical Co.

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.

Xem thêm

1. Thành phần

Mỗi viên nang TS-ONE* Capsule 20 chứa:

Thành phần hoạt chất: Tegafur (FT) 20mg, Gimeracil (CDHP) 5,8mg, Oteracil kali (Oxo) 19,6mg.
Tá dược: Lactose hydrate, Magnesi stearat.

2. Công dụng (Chỉ định)

TS-ONE® dùng chỉ định ở người lớn để điều trị ung thư dạ dày tiến triển khi được dùng phối hợp với cisplatin.

3. Cách dùng - Liều dùng

Cách dùng:

Dùng đường uống. Nên nuốt nguyên cả viên nang với nước sau bữa ăn.

Liều dùng:

Liều chuẩn khuyến cáo dựa trên các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân người châu Á và khác với liều khuyến cáo ở bệnh nhân người da trắng.
Liều chuẩn khuyến cáo của TS-ONE theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) khi được dùng phối hợp với cisplatin được liệt kê trong Bảng 1. Liều dùng hai lần mỗi ngày vào buổi sáng và buổi tối trong 21 ngày liên tiếp, sau đó là thời gian nghỉ 14 ngày (1 chu kỳ điều trị). Chu kỳ điều trị này được lặp lại mỗi 5 tuần.
Diện tích bề mặt cơ thể (BSA) của bệnh nhân phải được tính toán lại và điều chỉnh liều TS-ONE cho phù hợp nếu cân nặng của bệnh nhân tăng hoặc giảm> 10% so với cân nặng đã sử dụng, để tính diện tích bề mặt cơ thể trước đây và sự thay đổi rõ ràng là không liên quan đến ứ dịch.
Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân được điều trị bằng, TS-ONE và nên thực hiện thường xuyên các xét nghiệm bao gồm huyết học, chức năng gan, chức năng thận và điện giải trong, huyết thanh. Nên ngừng thuốc nếu bệnh tiến triển hoặc quan sát thấy độc tính không thể chấp nhận được.
Nếu cần, nên cho bệnh nhân dùng thuốc chống nôn và thuốc chống tiêu chảy.
Giảm liều TS-ONE khi phối hợp với cisplatin được cho trong Bảng 2.
Liều khuyến cáo của cisplatin với chế độ điều trị này là 60 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 8 của mỗi chu kỳ điều trị. Nên ngừng cisplatin sau 6 chu kỳ mà không ngừng TS-ONE®. Nếu ngừng, cisplatin trước 6 chu kỳ, việc điều trị bằng TS-ONE® đơn độc có thể tiếp tục trở lại khi các tiêu chuẩn để bắt đầu lại được đáp ứng.
Nếu cần rút ngắn thời gian nghỉ trị liệu, cần thực hiện sau khi biết chắc rằng không có những bất thường do thuốc từ những phát hiện trong phòng thí nghiệm (xét nghiệm huyết học, xét nghiệm chức năng, gan và thận) và không xảy ra các triệu chứng dạ dày-ruột, nghĩa là không phải do vấn đề về an toàn của thuốc. Phải có thời gian nghỉ tối thiểu là 7 ngày.

Bảng 1: Tính toán liều chuẩn theo diện tích bề mặt cơ thể (m2).

Diện tích bề mặt cơ thể (m2)	Mỗi liều*	Số viên nang cho mỗi liều (2 liều/ngày)
Diện tích bề mặt cơ thể (m2)	(2 liều/ngày)	Viên nang 20 mg* (màu trắng)	Viên nang 25 mg* (màu cam/màu trắng)
< 1.25	40 mg	2	0
1.25 - < 1,5	50 mg	0	2
≥1,5	60 mg	3	0

* Được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur.

*Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị.

Tổng quát

Độc tính do dùng TS-ONE phối hợp với cisplatin cần được xử trí bằng điều trị triệu chứng và/hoặc gián đoạn điều trị hoặc giảm liều. Phải thông báo cho bệnh nhân dùng TS-ONE® phối hợp với cisplatin về các nguy cơ và hướng dẫn họ liên hệ với bác sĩ ngay lập tức nếu xảy ra độc tính trung bình hoặc nặng.
Không thay thế các liều đã bị bỏ qua do độc tính. Ví dụ nếu bệnh nhân nôn sau khi uống một liều thì không nên dùng lại liều đó.
Một khi đã giảm liều TS-ONE thì không nên tăng liều trở lại.

Tiêu chuẩn thay đổi liều TS-ONE®

Bất kỳ sự thay đổi liều nào theo từng bước đối với TS-ONE® do nhiễm độc hoặc không dung nạp thuốc nên được thực hiện theo Bảng 2. Việc giảm liều nên theo từng mức giảm 10 mg, với liều thấp nhất là 40 mg. Có thể áp dụng tối đa 2 lần giảm liều liên tiếp trong trường hợp ngộ độc.

Bảng 2: Giảm liều (được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur)

Liều khởi đầu		Giảm liều lần 1		Giảm liều lần 2		Giảm liều lần 3
40 mg	->	Ngưng thuốc	->	-	->	-
50 mg		40 mg		Ngưng thuốc		-
60 mg		50 mg		40 mg		Ngưng thuốc

Thay đổi liều TS-ONE do độc tính khi sử dụng phối hợp với cisplatin có thể được thực hiện theo 2 cách

- Trong một chu kỳ điều trị 5 tuần

Trong một chu kỳ điều trị, việc điều chỉnh liều nên được thực hiện đối với từng thuốc được cho là có liên quan đến độc tính, nếu có thể thực hiện được sự phân biệt này. Nếu cả hai thuốc được xem là gây ra độc tính hoặc không thể phân biệt được chúng thì lúc đó nên tiến hành giảm liều cho cả hai thuốc theo phác đồ giảm liều được khuyến cáo. Sự thay đổi liều do độc tính của TS-ONE nên được thực hiện theo Bảng 2 và sự thay đổi liều do độc tính của cisplatin nên được thực hiện theo Bảng 3.

Bảng 3: Giảm liều đối với cisplatin

Liều chuẩn		Giảm liều lần 1		Giảm liều lần 2
60 mg/m2	->	50 mg/m2	->	40 mg/m2

- Lúc bắt đầu chu kỳ điều trị tiếp theo

Nếu có chỉ định trì hoãn điều trị đối với TS-ONE® hoặc cisplatin, lúc đó việc sử dụng cả hai thuốc nên được trì hoãn cho đến khi nhận được yêu cầu để bắt đầu lại cả hai thuốc, trừ khi một trong hai thuốc đã bị ngừng vĩnh viễn.
Thay đổi liều TS-ONE dối với các phản ứng phụ nói chung trừ độc tính về huyết học và độc tính đối với thận

Bảng 4: Phác đồ giảm liều TS-ONE đối với độc tính liên quan đến điều trị nói chung, ngoại trừ độc tính về huyết học và độc tính đối với thận.

Phân độ độc tính*	Thay đổi liều TS-ONE® trong 1 chu kỳ điều trị	Điều chỉnh liều TS-ONE.® đối với liều tiếp theo/chu kỳ tiếp theo
Độ 1
Bất kỳ phản ứng có hại nào xảy ra	Điều trị duy trì ở cùng mức liều	Không
Độ 2b,c
Bất kỳ phản ứng có hại nào xảy ra	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Không
Độ 3 hoặc cao hơn
Phản ứng có hại xảy ra đầu tiên	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Giảm 1 mức liều so với mức trước đây
Phản ứng có hại xảy ra lần thứ hai	Tạm ngưng điều trị cho đến độ 0 hoặc 1	Giảm 1 mức liều so với mức trước đây
Phản ứng có hại xảy ra lần thứ ba	Ngừng điều trị	Ngừng điều trị

(a) Theo Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về phản ứng có hại (CTCAE) của Chương trình đánh giá Điều trị ung thư,

(b) Đối với buồn nôn và nôn độ 2, nên tối ưu hóa điều trị chống nôn trước khi tạm ngưng TS-ONE®.

Thay đổi liều trong độc tính đối với thận

Độ thanh thải creatinin (CrCl) phải được xác định đối với mỗi chu kỳ trước khi bắt đầu điều trị vào ngày thứ nhất

Bảng 5: Thay đổi liều TS-ONE® và cisplatin theo trị số độ thanh thải creatinin lúc bắt đầu chu kỳ điều trị:

Độ thanh thải Creatinin	Thay đổi liều TS-ONE® lúc bắt đầu chu kỳ điều trị	Thay đổi liều cisplatin lúc bắt đầu chu kỳ điều trị
> 50 ml/phút	Không điều chỉnh liều	Việc giảm liều nên theo đúng Bảng 3 tùy theo tình trạng của bệnh nhân.
30 - 49 ml/phút	Giảm liều lần 1 trong Bảng 2
< 30 ml/phút	Không khuyến cáo

Thay đổi liều đối với độc tính về huyết học

Bảng 6: Độc tính về huyết học làm tạm ngưng điều trị bằng TS-ONE®

Đơn vị	Bạch cầu trung tính	Tiểu cầu	Haemoglobin	Thay đổi liều TS-ONE
IU	<0,5 x 10^9/lít	< 25 x 10^9/lít	4 mmol/l	Tạm ngưng điều trị cho đến khi đáp ứng tiêu chuẩn để tiếp tục điều trị trở lại (xem Bảng 7) và lúc đó tiếp tục dùng thuốc trở lại ở mức liều giảm

Tiêu chuẩn để tiếp tục điều trị trở lại bằng TS-ONE®

Bảng 7: Tiêu chuẩn tối thiểu để tiếp tục điều trị trở lại bằng TS-ONE® sau khi tạm ngưng đo độc tính

Độc tính không phải huyết học	Độc tính về huyết học
Phục hồi các phản ứng phụ dẫn đến ngừng lại ở trị số cơ bản hoặc độ 1	Số lượng tiểu cầu > 100x 10^9/lít
Độ thanh thải creatinin > 30 ml/phút	Số lượng bạch cầu trung tính > 1,5 x 10^9/lít
	Haemoglobin > 6,2 mmol/lít
Độ thanh thải Creatinin (CrCl) phải được tính lúc bắt đầu mỗi chu kỳ trước khi bắt đầu điều trị bằng TS-ONE® vào ngày thứ nhất.

Thay đổi liều đối với các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Suy thận nhẹ (Độ thanh thải creatinin 51-80 ml/phút): Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn ở bệnh nhân suy thận nhẹ.
Suy thận trung bình (Độ thanh thải creatinin 30-50 ml/phút)
Liều chuẩn khuyến cáo ở bệnh nhân suy thận trung bình là 20 mg/m², 2 lần/ngày (được thể hiện dưới dạng hàm lượng tegafur).
Suy thận nặng (Độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút)
Mặc dù mức tiếp xúc hàng ngày được cho là gần tương tự như 5-FU ở bệnh nhân bị suy thận nặng ở liều 20 mg/m², 1 lần/ngày so với 30 mg/m², 2 lần/ngày ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, không khuyến cáo sử dụng TS-ONE do có thể có tỷ lệ phản ứng có hại cao hơn về máu và rối loạn hệ bạch huyết trừ khi lợi ích cao hơn rõ rệt so với nguy cơ
Chưa có dữ liệu liên quan đến việc sử dụng TS-ONE® ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối cần phải thẩm phân (xem Chống chỉ định).

Người cao tuổi

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn ở bệnh nhân > 70 tuổi.

Suy gan

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn đối với bệnh nhân suy gan.

Chủng tộc

Không khuyến cáo điều chỉnh liều chuẩn đối với bệnh nhân thuộc chủng tộc châu Á.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của TS-ONE ở trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu. Vì vậy không dùng TS-ONE cho trẻ em hoặc thiếu niên dưới 18 tuổi.

- Quá liều

Sau khi uống TS-ONE liều cao nhất 1400 mg, một bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu (cấp độ 3).
Dấu hiệu của quá liều cấp tính là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm niêm mạc kích ứng dạ dày ruột chảy máu, giảm tủy xương, suy hô hấp.
Điều trị y khoa cho trường hợp quá liều bao gồm phương pháp điều trị thường qui và các can thiệp y khoa hỗ trợ nhằm mục đích cải thiện các triệu chứng lâm sàng và tránh các biến chứng có thể có.

4. Chống chỉ định

Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm nặng với các thành phần của TS-ONE.
Bệnh nhân bị giảm tủy xương nặng (Bạch cầu trung tính < 1.000 tế bào/mm³).
Bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận nặng (Cuối giai đoạn bệnh thận yêu cầu phải thẩm phân).
Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng (Bilirubin toàn phần > 3 mg/dl).
Bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc chống ung thư nhóm fluoropyrimidin khác bao gồm các liệu pháp điều trị phối hợp với chúng (xem Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác).
Tiền sử có các phản ứng nặng và không mong đợi khi điều trị với fluoropyrimidin.
Bệnh nhân đang điều trị bằng flucytosin (xem Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác).
Phụ nữ có thai hoặc phụ nữ đang nghi ngờ có thai.
Phụ nữ cho con bú (xem Khả năng sinh sản, phụ nữ có thai và cho con bú).
Đã biết bị thiếu hụt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD).
Điều trị trong vòng 4 tuần với thuốc ức chế DPD, bao gồm sorivudine hoặc các chất tương tự có liên quan về hóa học như brivudine.
Đối với TS-ONE phối hợp với cisplatin, tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm cisplatin về các chống chỉ định đối với cisplatin.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt về tính an toàn

Danh sách các tác dụng không mong muốn

TS-ONE đơn trị liệu

Các tác dụng không mong muốn liên quan đến việc sử dụng TS-ONE xem xét bởi các điều tra viên được liệt kê trong bảng dưới đây cho TS-ONE đơn trị liệu. Các nhóm sau đây được sử dụng để phân loại các tác dụng không mong muốn theo tần số: rất thường gặp (> 1/10), thường gặp (> 1/100 đến <1/ 10), ít gặp (> 1⁄1000 đến <1/100). Bảng tóm tắt các tác dụng không mong muốn ở những bệnh nhân (n = 578) được điều trị bằng TS-ONE® đơn trị liệu.
Ngoài ra, để có thêm thông tin tác dụng không mong muốn do sử dụng kết hợp TS- ONE® với cisplatin dựa trên dữ liệu nghiên cứu lâm sàng được tóm tắt trong một bảng riêng dưới đây.

Bảng 8: Tóm tắt các tác dụng không mong muốn ở những bệnh nhân (n = 578) được điều trị bằng TS- ONE® đơn trị liệu.

Phân loại hệ thống cơ quan	Rất thường gặp Tất cả các mức	Thường gặp Tất cả các mức	Ít gặp Tất cả các mức
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng			Herpes Simplex, viêm quanh móng, viêm họng, viêm mũi
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	giảm hồng cầu, giảm haematocrit, giảm hemoglobin, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu	Tăng bạch cầu ái toan	Yếu tố dòng máu bất thường, giảm tế bào lympho, tăng tế bào lympho, tăng bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Giảm cảm giác ngon miệng
Rối loạn hệ thần kinh		Loạn vị giác, giảm xúc giác	Mất vị giác, cảm giác bỏng rát, chóng mặt, đau đầu, giảm vị giác
Rối loạn về mắt		Tăng chảy nước mắt	Rối loạn điều tiết, đục thủy tinh thể, viêm kết mạc, đau mắt, viêm giác mạc, xung huyết mắt, khô mắt, cảm giác có vật tụ trong mắt, ngứa mắt
Rối loạn mạch máu			Đỏ bừng, viêm tĩnh mạch, hiện tượng Raynaud, suy mạch máu
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất			Khó thở, chảy máu cam, bệnh phổi kẽ, ho có đờm, phù phổi, khó chịu thanh quản, đau hầu họng
Rối loạn tiêu hóa	Tiêu chảy, buồn nôn, viêm miệng	Đau bụng, đau bụng trên; nôn	Khó chịu ở bụng, chướng bụng, viêm môi, táo bón, khô miệng, khó tiêu, viêm ruột, ợ hơi, phân nhạt màu, loét dạ dày, viêm dạ dày, loét tá tràng, đau lưỡi, sưng môi, rối loạn lưỡi, giảm xúc giác miệng, tiếng động tiêu hóa bất thường
Rối loạn gan mật	Tăng alanine aminotransferase , tăng aspartate aminotransferase, tăng bilirubin máu	Tăng alkaline phosphatase, tăng Urobilinogen nước tiểu	Tăng bilirubin máu, vàng da
Da và các rối loạn mô dưới da	Phát ban, rối loạn sắc tố,	Rụng tóc, ngứa, tróc da	Mụn nước, viêm da, viêm da bóng nước, khô da, chàm, hồng ban, xuất huyết dưới da, hội chứng Palmar – plantar erythrodysesthesia (hội chứng tay chân), ban đỏ phát ban, ngứa phát ban, rối loạn da, xước da, nứt da, tổn thương da, loét da, mày đay, sắc tố móng
Rối loạn cơ xương và mô liên kết			Đau cơ, cứng cơ xương
Rối loạn thận và tiết niệu		Tăng urê máu, xuất hiện glucose niệu, xuất hiện glucose protein niệu	Protein niệu, tăng creatinin máu, giảm thanh thải creatinin thận
Rối loạn chung và bệnh ở vị trí sử dụng	Mệt mỏi	Sốt	Khó chịu ở ngực, bệnh trầm trọng hơn, phù nề mặt, cảm thấy nóng, rối loạn màng nhầy, phù.
Những nghiên cứu	Tăng lactate dehydrogenase máu, giảm protein toàn phần	Giảm tỷ lệ albumin globulin, giảm albumin máu, giảm canxi máu, giảm máu kali, giảm natri máu, giảm cân	giảm alanine aminotransferase, tăng tỷ lệ globulin albumin, giảm chlorid máu, tăng chlorid máu, giảm cholinesterase máu, tăng đường huyết, tăng kali máu, giảm huyết áp, tăng huyết áp, giảm huyết áp tâm thu, giảm urê máu, tăng nhiệt độ cơ thể, điện tâm đồ bất thường, giảm PO2

Bảng 9: Tóm tắt các tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân (n = 148) được điều trị bằng TS- ONE® kết hợp với cisplatin

Phân loại hệ thống cơ quan	Rất thường gặp Tất cả các mức	Thường gặp Tất cả các mức	Ít gặp Tất cả các mức
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính	Giảm hồng cầu, giảm haematocrit	giảm lympho bào, tăng bạch cầu
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	giảm cảm giác ngon miệng	Mất nước
Rối loạn hệ thần kinh	Loạn vị giác	Nhồi máu não , chóng mặt, rối loạn di chuyển, xáo trộn cảm giác, loạn khứu giác
Rối loạn về mắt	Tăng tiết nước mắt	Viêm bờ mi kết mạc	Viêm mi mắt, kích ứng mắt, sợ ánh sáng
Rối loạn tai và mê đạo		Giảm nhạy cảm	Ù tai
Rối loạn tim			Suy tim sung huyết
Rối loạn mạch			Hạ huyết áp
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất		Chảy máu cam, nấc cục
Rối loạn tiêu hóa	Viêm miệng, tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn	Ăn không tiêu	Đau bụng, đau bụng trên, viêm môi, táo bón, viêm lưỡi, tăng tiết nước bọt
Rối loạn gan mật	Tăng aspartate aminotransferase. tăng alanine aminotransferase, tăng bilirubin máu	Tăng Urobilinogen nước tiểu, tăng alkaline phosphatase	Tăng gamma- glutamyl transferase
Da và các rối loạn mô dưới da	Phát ban tróc vảy, rối loạn sắc tố	Tróc da. rụng tóc, hội chứng Palmar-plantar erythrodysesthesia	Mụn nước, ban đỏ, ngứa, mày đay
Rối loạn thận và tiết niệu	Xuất hiện protein nước tiểu, tăng creatinin máu	Tăng urê máu, xuất hiện glucose niệu.	Khó tiểu, giảm thanh thải creatinin thận, giảm lượng nước tiểu
Rối loạn chung và bệnh ở vị trí sử dụng	Mệt mỏi	Phù ngoại vi, phù, sốt	Cảm giác nóng, rối loạn màng nhầy
Những nghiên cứu	Giảm albumin máu, giảm cân	Giảm protein toàn phần, tăng cân, giảm kali máu, tăng kali máu, giảm natri máu	Giảm canxi máu. Tăng canxi máu, tăng đường huyết, tăng natri máu, tăng acid uric máu

*Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc

(i) Các tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng

(1) Giảm tủy xương,thiếu máu tan huyết: vì có thể xảy ra giảm tủy xương như giảm toàn thể huyết cầu. mất hạt bạch cầu (triệu chứng: sốt, đau họng và khó chịu), giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu (tỷ lệ được đề cập ở trên) và thiếu máu tan huyết (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên kiểm soát chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như ngừng điều trị TS-ONE®.
Vì đã có báo cáo về những bệnh nhân tử vong do sốc nhiễm khuẩn hoặc đông máu rải rác nội mạch do bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng (nhiễm khuẩn huyết) gây ra bởi sự ức chế tủy xương, phải thận trọng tránh sự xuất hiện hoặc nặng thêm tình trạng nhiễm trùng hoặc xu hướng chảy máu.
(2) Đông máu lan tỏa nội mạch (DIC): vì có thể xảy ra đông máu lan tỏa nội mạch (DIC) (0.4%), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào trong các xét nghiệm máu bao gồm tổng tiểu cầu, mức FDP huyết thanh và mức fibrinogen huyết tương, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp phù hợp.
(3) Rối loạn chức năng gan nặng như viêm gan ác tính: Các rối loạn chức năng gan nghiêm trọng như viêm gan ác tính (bao gồm viêm gan siêu vi B tái hoạt động) (chưa rõ tỷ lệ mắc) có thể xảy ra, nên theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh bằng các xét nghiệm chức năng gan định kỳ. Nếu có dấu hiệu bất thường nào xảy ra, nên có các biện pháp hỗ trợ thích hợp như ngưng dùng TS-ONE®.
(4) Viêm ruột non nặng (0,5%): vì có thể xảy ra viêm ruột non-kết xuất huyết và viêm ruột non-kết hoại tử cục bộ, nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có các triệu chứng nặng như đau bụng bất thường và tiêu chảy, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp phù hợp.
(5) Viêm phổi kẽ: vì có thể xảy ra viêm phổi kẽ (0,3%) (các triệu chứng sớm: ho, thở dốc, khó thở và sốt), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp như chụp X-quang phổi và điều trị bằng corticosteroid.
TS-ONE® có thể gây ra hoặc làm nặng thêm viêm phổi kẽ có thể gây tử vong. Do đó phải kiểm tra bệnh nhân về sự hiện diện của viêm phổi kẽ trước khi điều trị bằng TS-ONE và theo dõi thích hợp về tình trạng hô hấp và sự khởi phát các triệu chứng như ho và sốt trong khi điều trị bằng TS-ONE. Việc theo dõi nên bao gồm cả chụp X-quang ngực. Nếu quan sát thấy sự khởi phát hoặc tiến triển của viêm phổi kẽ, phải ngừng điều trị bằng TS-ONE® và thực hiện các biện pháp thích hợp.
(6) Viêm miệng nặng, loét dạ dày – ruột, xuất huyết dạ dày – ruột và thủng dạ dày -ruột: Vì có thể xảy ra viêm miệng nặng (chưa rõ tỷ lệ mắc), loét dạ dày – ruột (0.5%), xuất huyết dạ dày – ruột (0,3%) và thủng dạ dày – ruột (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp như chụp X-quang khoang bụng.
(7) Rối loạn chức năng thận cấp tính và hội chứng thận hư: vì có thể xảy ra rối loạn chức năng thận nặng như rối loạn chức năng thận cấp tính và hội chứng thận hư (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp.
(8) Hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) và hội chứng Stevens-Johnson: Vì có thể xảy ra hoại tử thượng bì nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson (chưa rõ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp.
(9) Rối loạn thần kinh chức năng bao gồm bệnh lý não chất trắng hoặc các triệu chứng khác: Vì có thể xảy ra bệnh lý não chất trắng (triệu chứng chính bao gồm rối loạn ý thức, mất điều hòa não và các triệu chứng giống mất trí nhớ), rối loạn ý thức, mất định hướng, ngủ gà, hưng cảm nhẹ, hội chứng ngoại tháp, rối loạn ngôn ngữ, liệt chân tay, rối loạn dáng đi, đái dầm hoặc rối loạn cảm giác (chưa rõ tỷ lệ gặp các phản ứng bất lợi này), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân và nếu có bất kỳ triệu chứng nào, nên dừng uống TS-ONE®.
(10) Viêm tụy cấp tính: Vì có thể xảy ra viêm tụy cấp tính (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có đau bất thường hoặc tăng amylase huyết thanh, nên dừng uống TS-ONE® và tiến hành các biện pháp thích hợp.
(11) Globin cơ niệu kịch phát: Vì có thể xảy ra globin cơ niệu kịch phát (chưa rõ tỷ lệ mắc) với các biểu hiện đau cơ, suy nhược, tăng CK (CPK) và tăng myoglobin máu hoặc nước tiểu, nên dừng uống TS-ONE và tiến hành các biện pháp thích hợp. Nên thận trọng để tránh xuất hiện rối loạn chức năng thận cấp tính do globin cơ niệu kịch phát.
(12) Chứng mất khứu giác: Vì có thể xảy ra rối loạn khứu giác (0,1%) và phát triển chứng mất khứu giác (chưa rõ tỷ lệ mắc), nên theo dõi chặt chẽ tình trạng của bệnh nhân. Nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như dừng uống TS-ONE®.
(13) Tắc nghẽn tuyến lệ: nghẽn tuyến lệ (chưa rõ tỷ lệ mắc) có thể xảy ra, một vài bệnh nhân được báo cáo là trải qua phẫu thuật. Nếu có bất kỳ triệu chứng nào như chảy nước mắt, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như kiểm tra mắt.

(ii) Các tác dụng không mong muốn khác

Vì có thể xảy ra các phản ứng bất lợi dưới đây, nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên tiến hành các biện pháp thích hợp, như giảm liều hoặc dừng uống TS-ONE. Nếu có quá mẫn nên dừng uống TS-ONE® và tiến hành các biện pháp thích hợp. Trong nghiên cứu lâm sàng khi thuốc lưu hành về ung thư dạ dày hồi quy hoặc không thể cắt bỏ trên những bệnh nhân dùng TS-ONE, tỷ lệ bị chảy nước mắt cao ( 16,0%).

Tỷ lệ	> 5%	0,1% đến < 5%	Chưa rõ tỷ lệ
Phân loại
Huyết học	Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính giảm tiểu cầu giảm hồng cầu giảm hematocrit, giảm lympho bào	Xu hướng xuất huyết (điểm xuất huyết dưới da, chảy máu cam, bất thường yếu tố đông máu), tăng bạch cầu ưa eosin, tăng bạch cầu
Gan	Tăng AST (GOT), tăng ALT (GPT), tăng bilirubin, tăng A1-P	Vàng da, có urobilinogen niệu
Thận		Tăng BUN, tăng creatinin, protein niệu, huyết niệu
Dạ dày - ruột	Chán ăn, buồn nôn/nôn, tiêu chảy, viêm miệng, mất vị giác	Tắc ruột, đau bụng, tăng cảm giác của bụng, đau thượng vị, viêm dạ dày, sôi bụng, phân trắng, táo bón, viêm miệng có góc, viêm môi, viêm lưỡi, khô miệng
Da	Nhiễm sắc tố	Ban đỏ, tróc vảy, rộp da, hội chứng tay – chân, loét da, viêm da, rụng tóc, bất thường về móng, viêm mé móng, mụn rộp, khô/ráp da	Mẫn cảm với ánh nắng, phát ban dạng DLE
Mẫn cảm	Phát ban	Ngứa
Loạn thần kinh chức năng	Khó chịu chung	Liệt, đau đầu, cảm giác đau đầu âm ỉ, chóng mặt	Cảm giác đầu óc quay cuồng
Tim mạch		Giảm huyết áp, tăng huyết áp, ECG bất thường, hội chứng Raynaud’s	Trống ngực
Mắt		Chảy nước mắt, viêm màng kết, viêm giác mạc, mòn màng sừng, đau mắt, giảm thị giác, khô mắt	Loét giác mạc
Khác	Tăng LDH, giảm tổng protein, giảm albumin	Sốt, cảm giác nóng, viêm mũi, viêm hầu, có đờm, bệnh đái đường, tăng đường huyết, phù, đau cơ, tăng CK (CPK), đau khớp, rối loạn điện giải (tăng natri huyết thanh, giảm natri huyết thanh, tăng kali huyết thanh, giảm kali huyết thanh, tăng calci huyết thanh, giảm calci huyết thanh, tăng chlorid huyết thanh, giảm chlorid huyết thanh), giảm cân	Tăng amylase huyết thanh

(iii) Các tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng (các thuốc tương tự)

Vì đã có báo cáo các phản ứng bất lợi sau do tegafur, nếu có bất kỳ sự bất thường nào, nên tiến hành các biện pháp thích hợp như dừng uống TS-ONE®.
Xơ gan: kéo dài thời gian prothrombin, giảm albumin và giảm cholinesterase.
Gan nhiễm mỡ, khó nuốt, ù tai, kích thích, tăng acid uric huyết thanh, chứng vú to ở đàn ông.
Tác dụng không mong muốn tham chiếu từ tóm tắt đặc tính sản phẩm của EU
Tài liệu tham khảo từ EU SmPC: Nghiên cứu ở châu Âu/Mỹ (EU/USA) điều trị với TS-ONE kết hợp với cisplatin.
Tổng quan độ an toàn của TS-ONE kết hợp với cisplatin chủ yếu dựa vào dữ liệu nghiên cứu lâm sàng từ 593 bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển được điều trị bằng phác đồ này ở dân số chủ yếu là người da trắng (nghiên cứu FLAGS). Trong số 593 bệnh nhân được điều trị với TS-ONE kết hợp với cisplatin, tác dụng không mong muốn rất phổ biến (tần suất tối thiểu 10 %) là giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, chán ăn, đau thần kinh ngoại vi, tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn, táo bón, mệt mỏi và suy nhược.

Xử trí ADR

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

Chỉ nên điều trị ung thư bằng TS-ONE dưới dạng đơn thuốc hoặc phối hợp cho những bệnh nhân mà việc điều trị bằng TS-ONE đã được cho là phù hợp, dưới sự theo dõi của bác sĩ có kinh nghiệm về điều trị ung thư và ở những tổ chức y khoa có thiết bị cấp cứu đầy đủ. Bệnh nhân được điều trị bằng TS-ONE nên hết sức thận trọng khi lựa chọn với sự tham khảo hướng dẫn sử dụng với mỗi thuốc dùng đồng thời. Chỉ nên dùng TS-ONE sau khi đã được biết về hiệu quả và nguy cơ, và được thông báo về sự chấp thuận của bệnh nhân hoặc người giám hộ của bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị.
Do độc tính giới hạn liều dùng (DLT) của TS-ONE là ức chế tủy xương (xem Các phản ứng phụ), khác với các thuốc nhóm fluorouracil dạng uống thông thường, cần chú ý tới những thay đổi của kết quả xét nghiệm. Các xét nghiệm cần phải được tiến hành thường xuyên.
Hầu hết các phản ứng phụ đều có hồi phục và có thể được kiểm soát bằng điều trị triệu chứng, gián đoạn liều và giảm liều.

Rối loạn chức năng gan nặng

Vì có thể xảy ra các rối loạn chức năng gan nặng, như viêm gan đột phát, nên kiểm tra chặt chẽ chức năng gan của bệnh nhân bằng các xét nghiệm chức năng gan định kỳ trước khi bắt đầu mỗi đợt điều trị và ít nhất 2 tuần 1 lần để phát hiện sớm các rối loạn gan. Nên theo dõi chặt chẽ để phát hiện tình trạng khó chịu có thể xảy ra đi kèm chán ăn. đó là những dấu hiệu hoặc triệu chứng chủ quan của rối loạn gan. Nếu xảy ra vàng da (vàng mắt) nên dừng uống TS-ONE ngay lập tức, và nên tiến hành các xét nghiệm cần thiết.
Sử dụng TS-ONE ở bệnh nhân mang vi rút viêm gan siêu vi B, bệnh nhân âm tính với kháng nguyên HBs và dương tính với kháng thể HBs, bệnh nhân âm tính với kháng nguyên HBs và dương tính với kháng thể HBs có thể dẫn đến viêm gan siêu vi B tái hoạt động, nên kiểm tra lại tình trạng nhiễm viêm gan trước đây và áp dụng các biện pháp thích hợp trước khi sử dụng TS-ONE. Sau khi sử dụng TS-ONE, cần phải chú ý các dấu hiệu, triệu chứng của viêm gan siêu vi B tái hoạt động. nên tiếp tục theo dõi các xét nghiệm chức năng gan hoặc các xét nghiệm marker vi rút.

Ức chế tủy xương

Ức chế tủy xương liên quan đến điều trị bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm toàn thể huyết cầu đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với TS-ONE. Cần theo dõi kỹ lưỡng tình trạng bệnh nhân bằng cách thực hiện các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm trước khi bắt đầu mỗi đợt điều trị và ít nhất 2 tuần một lần trong thời gian dùng thuốc. Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân có số lượng bạch cầu thấp về nhiễm trùng và nguy cơ bị các biến chứng khác do giảm bạch cầu trung tính và điều trị như được chỉ định về mặt y khoa (ví dụ bảng kháng sinh, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt [G-CSF]). Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp có tăng nguy cơ chảy máu và cần được theo dõi cẩn thận. Nên điều chỉnh liều khi cần thiết (xem Liều lượng và cách dùng).

Tiêu chảy

Cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân bị tiêu chảy, bù dịch và điện giải nếu bị mất nước. Nên thực hiện điều trị dự phòng tiêu chảy như được chỉ định. Việc điều trị chuẩn chống tiêu chảy (ví dụ loperamide) và các chất dịch/điện giải đường tĩnh mạch cần được bắt đầu sớm khi bị tiêu chảy. Ngưng hoặc điều chỉnh liều khi xuất hiện tiêu chảy độ 2 hoặc nặng hơn nếu các triệu chứng kéo dài mặc dù đã được điều trị đầy đủ. Việc thay đổi liều nên được áp dụng khi cần thiết đối với các phản ứng phụ sớm xảy ra (xem Liều dùng và cách dùng).

Mất nước

Mất nước và bất kỳ rối loạn điện giải nào liên quan cần được ngăn chặn hoặc điều chỉnh lúc khởi phát. Nên theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu mất nước ở những bệnh nhân chán ăn, suy nhược, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng và tắc nghẽn đường tiêu hóa. Cần xử trí tích cực mất nước bằng cách bù nước và các biện pháp thích hợp khác. Nếu xảy ra tình trạng mất nước độ 2 (hoặc nặng hơn), phải ngưng điều trị ngay lập tức và điều chỉnh mất nước. Không nên tiếp tục điều trị trở lại cho đến khi mất nước và nguyên nhân cơ bản của tình trạng này được điều chỉnh hoặc kiểm soát đầy đủ. Việc thay đổi liều nên được áp dụng khi cần thiết đối với các phản ứng phụ sớm xảy ra (xem Liều dùng và cách dùng).

Độc tính trên thận

Việc điều trị bằng TS-ONE® phối hợp với cisplatin có thể đi kèm với sự giảm tạm thời về tốc độ lọc của cầu thận chủ yếu gây ra bởi các yếu tố trước thận (ví dụ mất nước, mắt cân bằng điện giải, v.v…). Các phản ứng phụ độ 3 hoặc nặng hơn như tăng creatinin huyết, giảm độ thanh thải creatinin, bệnh thận do nhiễm độc và suy thận cấp tất cả đều được báo cáo ở những bệnh nhân đang dùng TS-ONE (xem Phản ứng phụ). Để phát hiện sớm những thay đổi về chức năng thận trong khi điều trị, cần theo dõi chặt chẽ các thông số về thận (ví dụ creatinin huyết thanh, CrCl).
Gimeracil làm tăng mức tiếp xúc với 5-fluorouracil (5-FU) bằng cách ức chế dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) là enzym chính cho sự chuyển hóa 5-FU. Gimeracil chủ yếu được đào thải qua thận (xem Dược động học). Vì vậy ở những bệnh nhân suy thận, độ thanh thải thận của gimeracil giảm và do đó mức tiếp xúc với 5-FU tăng lên. Độc tính liên quan đến điều trị được cho là có thể tăng khi mức tiếp xúc với 5-FU tăng lên (xem Dược động học).
Mất nước và tiêu chảy có thể làm tăng nguy cơ độc tính trên thận đối với cisplatin. Tăng lượng nước (lợi tiểu bắt buộc) nên được sử dụng theo tóm tắt đặc tính sản phẩm cisplatin để làm giảm nguy cơ độc tính trên thận liên quan với điều trị bằng cisplatin. Nếu quan sat thấy giảm tốc độ lọc của cầu thận, nên điều chỉnh liều TS-ONE và/hoặc cisplatin theo phần Liều dùng và cách dùng và thực hiện các biện pháp hỗ trợ thích hợp.
Rối loạn thận nặng bị chống chỉ định (xem Chống chỉ đỉnh).

Độc tính ở mắt

Các rối loạn ở mắt liên quan với điều trị thường gặp nhất ở các bệnh nhân trong các nghiên cứu ở châu Âu/Mỹ được điều trị bằng TS-ONE phối hợp với cisplatin là rối loạn nước mắt bao gồm tăng chảy nước mắt, khô mắt và hẹp lệ đạo.
Hầu hết các phản ứng ở mắt sẽ qua đi hoặc cải thiện khi ngưng thuốc và điều trị thích hợp (nhỏ nước mắt nhân tạo, thuốc nhỏ mắt kháng sinh, gắn ống thủy tinh hoặc ống silicon ở điểm lệ hoặc tiểu quản lệ và/hoặc sử dụng kính đeo mắt thay vì kính sát tròng). Cần thực hiện các nỗ lực để đảm bảo phát hiện sớm các phản ứng ở mắt bao gồm hỏi ý kiến bác sĩ chuyên khoa mắt sớm trong trường hợp có bất kỳ triệu chứng nào ở mắt kéo dài hoặc giảm thị lực như chảy nước mặt hoặc các triệu chứng ở giác mạc.
Tham khảo tóm tắt đặc tính sản phẩm cisplatin về các rối loạn ở mắt được quan sát thấy với việc điều trị bằng cisplatin.

Thuốc chống đông dẫn xuất coumarin

Những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống đông dẫn xuất coumarin phải được theo dõi chặt chẽ về đáp ứng chống đông (Tỷ số chuẩn hóa quốc tế [INR] về thời gian prothrombin hoặc thời gian prothrombin [PT]) và điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp (xem Tương tác thuốc và các dạng tương tác khác). Việc sử dụng thuốc chống đông dẫn xuất coumarin trong các thử nghiệm lâm sàng đã có liên quan với INR cao và xuất huyết dạ dày-ruột, xu hướng chảy máu, huyết niệu và thiếu máu ở bệnh nhân đang điều trị bằng TS-ONE®.

Chất gây cảm ứng dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD)

Nếu dùng đồng thời một chất gây cảm ứng DPD với TS-ONE®, mức tiếp xúc của 5-FU có thể không đạt đến nồng độ có hiệu quả. Tuy nhiên, vì hiện nay chưa có chất gây cảm ứng DPD nào được biết, không thể đánh giá sự tương tác giữa chất gây cảm ứng DPD và TS-ONE®.

Bất ổn microsatellite (MSI)

TS-ONE chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân ung thư dạ dày bị bất ổn microsatellite (MSI). Chưa rõ sự liên quan giữa tính nhạy cảm với 5-FU và MSI ở những bệnh nhân ung thư dạ dày và sự liên quan giữa TS-ONE và MSI trong ung thư dạ dày chưa được biết.

Không dung nạp/kém hấp thu glucose/galactose

Thuốc này có chứa lactose. Những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp vẻ không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose/galactose không nên dùng thuốc này.
Sự bất thường về dung nạp glucose có thể nặng thêm.

Các fluoropyrimidin dạng uống khác

Chưa có các thử nghiệm lâm sàng so sánh TS-ONE với các hợp chất 5-FU dạng uống khác. Vì vậy không thể sử dụng TS-ONE như là thuốc thay thế cho các sản phẩm 5-FU dạng uống khác (xem Chống chỉ định).

Viêm phổi kẽ

TS-ONE có thể gây ra hoặc làm nặng thêm viêm phổi kẽ với kết quả có thể gây tử vong, Vì vậy, bệnh nhân phải được kiểm tra tình trạng viêm phổi kẽ trước khi dùng TS-ONE, và được theo dõi tình trạng hô hấp và các triệu chứng như ho và sốt trong khi sử dụng TS-ONE®. Việc theo dõi nên bao gồm chụp X-quang ngực. Nếu quan sát thấy có khởi đầu hoặc tiến triển của viêm phổi kẽ, nên ngưng TS-ONE, và cần thực hiện các biện pháp thích hợp.

Nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, loạn nhịp tim, suy tim

Nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, loạn nhịp tim (bao gồm nhịp nhanh thất) và suy tim (tỷ lệ mắc các phản ứng có hại chưa được biết) có thể xảy ra, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng bệnh nhân. Nếu quan sát thấy có đau ngực, ngất, đánh trống ngực, điện tâm đồ bất thường hoặc khó thở, ngưng dùng TS-ONE, và thực hiện các biện pháp thích hợp.

Thận trọng liên quan đến sử dụng

Thận trọng trong việc dùng thuốc này cho bệnh nhân:

Đối với loại thuốc được phân phối trong bao bì đóng gói (PTP), hướng dẫn các bệnh nhân lấy thuốc từ bao bì ra trước khi sử dụng. [Đã có báo cáo rằng, nếu nuốt luôn cả bao bì, những góc nhọn của vỉ thuốc có thể đâm thủng niêm mạc thực quản, dẫn đến biến chứng nghiêm trọng như viêm trung thất).

Thận trọng khác

Đã có báo cáo rằng bệnh bạch cầu cấp tính (trong một số trường hợp đi kèm với giai đoạn tiền ung thư máu) hoặc hội chứng myelodysplastic (MDS) đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với TS- ONE.
Mặc dù chưa rõ do TS- ONE, đã có báo cáo xảy ra nhồi máu não.
Vì các nghiên cứu cơ bản (trên chuột cống) đã chỉ ra rằng sinh khả dụng của oteracil kali thay đổi khi dùng thuốc trong tình trạng đói, có thể do ức chế phosphoryl fluorouracil và do đó giảm tác dụng chống ung thư của thuốc, nên dùng TS-ONE sau bữa ăn. Hiệu quả và tính an toàn khi điều trị TS-ONE kết hợp với xạ trị vùng bụng chưa được xác định.

- Thai kỳ và cho con bú

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: NA
US FDA pregnancy category: NA

Phụ nữ có khả năng mang thai:

Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai tránh có thai trong khi đang điều trị bằng thuốc này.

Biện pháp tránh thai ở nam và nữ

Phải thực hiện các biện pháp tránh thai ở cả bệnh nhân nam và nữ trong khi điều trị và đến 6 tháng sau khi ngừng điều trị bằng TS-ONE®.

Thời kỳ mang thai:

Chống chỉ định dùng TS-ONE ở phụ nữ có thai (xem Chống chỉ định). Chưa có dữ liệu về việc sử dụng TSONE® ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản. Cũng như với các fluoropyrimidin khác, việc sử dụng TS-ONE gây ra chết phôi và gây quái thai ở động vật (xem Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Nếu bệnh nhân có thai trong khi đang dùng TS-ONE®,phải ngừng điều trị và phải làm rõ nguy cơ có thể có đối với thai nhi. Nên xem xét tư vấn về di truyền.

Khả năng sinh sản

Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của TS-ONE trên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy TS-ONE® dường như không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái (xem Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Thời kỳ cho con bú:

Chống chỉ định dùng TS-ONE trong khi cho con bú (xem Chống chỉ định). Chưa rõ có phải TS-ONE hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các dữ liệu dược lực học/độc tính hiện có trên động vật đã cho thấy TS-ONE hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết trong sữa.

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

- Tương tác thuốc

Tương tác với các thuốc khác

Chưa có các nghiên cứu về tương tác thuốc được thực hiện ở bệnh nhân người lớn hoặc trẻ em.

Các fluoropyrimidin khác

Việc dùng đồng thời với các fluoropyrimidin khác như capecitabin, 5-FU, tegafur hoặc flucytosine có thể dẫn đến độc tính cộng thêm và bị chống chỉ định. Khuyến cáo nên có một thời gian làm sạch thuốc tối thiểu 7 ngày giữa việc sử dụng TS-ONE và fluoropyrimidin khác. Cần tuân theo thời gian làm sạch thuốc được mô tả trong tóm tắt đặc tính sản phẩm của các thuốc fluoropyrimidin khác nếu TS-ONE® được dùng tiếp theo các thuốc fluoropyrimidin khác.

Sorivudin và brivudin

Sorivudin hoặc các chất tương tự có liên quan về mặt hóa học của nó như brivudin ức chế DPD không hồi phục dẫn đến sự tăng đáng kể mức tiếp xúc với 5-FU. Điều này có thể dẫn đến tăng độc tính liên quan đến fluoropyrimidin có ý nghĩa lâm sàng với kết cuộc có khả năng gây tử vong. Không được sử dụng TS-ONE với sorivudin hoặc brivudin hoặc trong vòng 4 tuần sau liều cuối cùng của sorivudin hoặc brivudin.
Thuốc ức chế CYP2A6 Vì CYP2A6 là enzym chính chịu trách nhiệm đối với việc chuyển đổi tegafur thành 5-FU, nên tránh dùng đồng thời một thuốc đã biết ức chế CYP2A6 và TS-ONE vì hiệu quả của TS-ONE có thể bị giảm đi.

Folinat/ acid folinic

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời acid folinic với TS-ONE. Tuy nhiên các chất chuyển hóa folinat/acid folinic sẽ tạo thành một cấu trúc bậc ba với thymidylat synthase và fluorodeoxyuridin monophosphat (FdUMP), có khả năng làm tăng độc tính của 5-FU đối với tế bào. Cần thận trọng vì acid folinic đã được biết làm tăng hoạt tính của 5-FU

Các nitroimidazol, bao gồm metronidazol và misonidazol

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời nitroimidazol với TS-ONE®. Tuy nhiên nitroimidazol có thể làm giảm độ thanh thải của 5-FU và do đó làm tăng nồng độ của 5-FU trong huyết tương. Cần thận trọng vì việc dùng đồng thời có thể làm tăng độc tính của TS-ONE®.

Methotrexat

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời methotrexat với TS-ONE. Tuy nhiên polyglutamated methotrexat ức chế enzym tổng hợp thymidylat và dihydrofolat reductase, có khả năng làm tăng độc tính của 5-FU đối với tế bào. Cần thận trọng vì việc dùng đồng thời có thể làm tăng độc tính của TS-ONE.

Clozapin

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời clozapin với TS-ONE®. Tuy nhiên do khả năng có các tác dụng dược lực học cộng thêm (độc tính đối với tủy xương), cần thận trọng vì việc dùng đồng thời có thế làm tăng nguy cơ và mức độ nặng về độc tính đối với huyết học của TS-ONE®.

Cimetidin

Chưa có dữ liệu về việc dùng đồng thời cimetidin với TS-ONE. Tuy nhiên, việc dùng đồng thời có thể làm giảm độ thanh thải và do đó làm tăng nồng độ của 5-FU trong huyết tương. Cần thận trọng vì việc dùng đồng thời có thể làm tăng độc tính của TS-ONE®.

Thuốc chống đông dẫn xuất coumarin

Hoạt tính của thuốc chống đông dẫn xuất coumarin được tăng lên do TS-ONE. Cần thận trọng vì việc dùng đồng thời TS-ONE và trị liệu chống đông dẫn xuất coumarin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Phenytoin

Fluoropyrimidin có thể làm tăng nồng độ của phenytoin trong huyết tương khi được dùng đồng thời với phenytoin, gây ra ngộ độc phenytoin. Cần theo dõi thường xuyên nồng độ phenytoin trong máu/huyết tương khi TS-ONE và phenytoin được dùng đồng thời. Nếu được chỉ định, nên điều chỉnh liều lượng phenytoin theo tóm tắt đặc tính sản phẩm phenytoin. Nếu phát sinh ngộ độc phenytoin, cần thực hiện các biện pháp thích hợp.

Các tương tác thuốc khác

Dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng, allopurinol có thể làm giảm hoạt tính chống khối u do ức chế sự phosphoryl hóa của 5-FU. Vì vậy nên tránh dùng đồng thời với TS-ONE.

Các dạng tương tác khác

Thức ăn: dùng TS-ONE với bữa ăn làm giảm mức tiếp xúc với oteracil và gimeracil, tác dụng rõ rệt hơn đối với oteracil so với gimeracil. Nên uống TS-ONE với nước sau bữa ăn.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm điều trị: tác nhân chống ung thư, chất chống chuyển hóa, mã ATC: L01BC53.

Tác dụng chống ung thư

TS-ONE có tác dụng ức chế sự phát triển của khối u như sacom Yoshida, ung thư gan AH- 130, ung thư biểu bì phổi Sato (trên chuột cống), Sacom -180, ung thư biểu bì phổi Lewis và Colon-26 được cấy dưới da (trên chuột nhắt). TS-ONE cũng có tác dụng ức chế sự phát triển của bệnh ung thư ở người như ung thư dạ dày, trực tràng, vú, phổi, tụy và thận khi được cấy dưới da chuột cống và chuột nhắt trụi lông. TS-ONE® cũng có tác dụng trên chuột nhắt ung thư biểu bì phổi Lewis và các dạng di căn L5178Y, và có tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u trên các loại chuột cống trụi lông trong đó có ung thư dạ dày và ung thư trực tràng được cấy cục bộ.

Cơ chế tác dụng

Tegafur: Tegafur, một chất chống chuyển hóa fluoropyrimidine, là một tiền chất của 5-fluorouracil tạo thành một chất chuyển hóa hoạt động, 5-fluoro-deoxyuridine-monophosphate (FdUMP). FdUMP và folate giảm liên kết với thymidylate synthase tạo thành một phức hợp ternary dẫn đến ức chế tổng hợp DNA.
Gimeracil: Gimeracil ức chế dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), enzyme chính làm suy giảm 5-FU, do đó làm tăng phơi nhiễm 5-FU và hoạt động chống khối u.
Oteracil: Oteracil ức chế orotate phosphoribosyltransferase (OPRT), một loại enzyme được cho là có vai trò hạn chế độc tính trên dạ dày-ruột của 5-FU, do đó làm giảm độc tính của 5-FU trong niêm mạc dạ dày – ruột.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu:

Sau khi cho bệnh nhân ung thư (N = 12) uống duy nhất TS-ONE ở liều đề nghị (32 – 40 mg/m2, dưới dạng hàm lượng tegafur, tính theo diện tích bề mặt cơ thể) sau khi ăn, Tmax trung bình hàm lượng tegafur, gimeracil và oteracil của TS-ONE® tương ứng là 2,4; 2,1 và 2,3 giờ, và trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) AUC0-t và Cmax là 28217 ± 7771 ng.giờ/ml và 1971 ± 269 ng/ml đối với tegafur, 1372 ± 574 ng.giờ/ml và 285 ± 117 ng/ml đối với gimeracil, 366 ± 249 ng.giờ/ml và 78 ± 58 ng/ml đối với oteracil. Tmax trung bình của 5-FU là 3,5 giờ và AUC0-inf và Cmax trung bình là 724 ± 273 ng.giờ/ml và 128 ± 42 ng/ml.
Khi nồng độ trong huyết tương của TS-ONE® được đo vào 1, 7, 14 và 28 ngày sau khi tiêm 32 – 40 mg/m2 TS-ONE® hai lần một ngày trong 28 ngày liên tiếp, nó nhanh chóng đạt đến mức không đổi. Sau khi dùng nhiều liều (32- 40 mg/m2, dưới dạng nồng độ tegafur, hai lần mỗi ngày trong 28 ngày; N = 10), Tmax trung bình của tegafur, gimeracil, và oteracil tương ứng là 3,0, 2,6, và 2,6 giờ, và trung bình ± SD AUC0-t và Cmax tương ứng là 80032 ± 20993 ng.giờ/ml và 4166 ± 834 ng/ml đối với tegafur, 1364 ± 352 ng.giờ/ml và 276 ± 142 ng/ml đối với gimeracil, và 550 ± 500 ng.h/ml và 130 ± 190 ng/ml đối với oteracil. Các Tmax trung bình của 5-FU là 3,4 giờ và AUC trung bình (0- 12h) và Cmax tương ứng là 609 ± 170 ng.giờ/ml và 114 ± 41 ng/ml.
Dùng TS-ONEP khi no làm giảm AUC0-inf của oteracil khoảng 71% và gimeracil khoảng 25 % so việc dùng thuốc khi đói. Dùng đồng thời với thuốc ức chế bơm proton (PPI) làm giảm tác dụng của thức ăn đối với dược động học của oteracil, nhưng không đủ để phủ nhận hoàn toàn tác dụng của thức ăn. Giảm 15% AUC0-inf của 5-FU khi no so với khi đói, và tiếp xúc với tegafur không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
AUC0-inf và Cmax trung bình của 5-FU sau khi uống TS-ONE® (50 mg dưới dạng hàm lượng tegafur) lớn hơn khoảng 3 lần so với khi dùng tegafur riêng lẻ (800 mg), trong khi giá trị AUC0-inf và Cmax của chất chuyển hóa 5-FU α-fluoro-β-alanin (FBAL) sau Khi dùng TS-ONE® thấp hơn khoảng 15- 22 lần so với sau khi dùng tegafur.
Thành phần oteracil của TS-ONE không ảnh hưởng, đến dược động học của 5-FU, tegafur, gimeracil, FBAL hoặc uracil. Thành phần gimeracil không ảnh hưởng đến dược động học của tegafur.

Phân phối:

Oteracil, gimeracil, 5-FU, và tegafur liên kết với protein tương ứng là 8,4%, 32,2%, 18,4%, và 52,3%. Việc liên kết với protein trong huyết thanh người không phụ thuộc nồng độ với mức nồng độ từ 0,1-1,0 mg/ml đối với oteracil, gimeracil, và 5-FU và 1,2-11,8 mg/ml đối với tegafur.
Không có dữ liệu lâm sàng về sự phân bố của các thành phần phóng xạ của TS-ONE®. Mặc dù không có dữ liệu về tiêm tĩnh mạch TS-ONE® trên người, thể tích phân bố có thể được tạm tính từ thể tích phân bố và dữ liệu bài tiết nước tiểu là 16 l/m2, 17 l/m2, và 23 l/m2 tương ứng với tegafur, gimeracil và oteracil.

Chuyển hóa sinh học:

Đường chuyển hóa chính của tegafur là thông qua biến đổi 5-FU bởi CYP2A6 trong gan, trong khi gimeracil ổn định trong dịch treo mô đồng thể tế bào gan người (phân đoạn S9) với adenosine 3′ -phosphate 5′- phosphosulfate muối lithium (PAPS, một đồng yếu tố của sulfotransferase) hoặc nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH). Dựa trên kết quả trong nghiên cứu in vitro, một phần của oteracil không bị enzym hóa thành 5-azauracil (5 AZU) bởi dịch dạ dày, và sau đó được chuyển thành axít cyanuric (CA) trong đường tiêu hóa. 5-AZU và CA không ức chế hoạt tính của enzyme OPRT. Chỉ một lượng nhỏ oteracil được chuyển hóa trong gan do độ thẩm thấu thấp.
Đánh giá in vitro trong việc sử dụng microsome gan người cho thấy tegafur, gimeracil hay oteracil không cho thấy bất kỳ tác dụng ức chế nào có liên quan đến hoạt tính enzyme của cytochrom P450 isoform được thử nghiệm (như CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4).
Đánh giá in vitro trong việc nuôi cấy gốc tế bào gan người cho thấy tegafur (0,7-70 µM), gimeracil (0,2-25 µM) và oteracil (0,04-4 µM) có ít hoặc không có tác dụng cảm ứng trên hoạt tính chuyển hóa CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4/5.
Sử dụng nồng độ uracil trong huyết tương để đánh giá hoạt tính DPD trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự thay đổi đáng kể. ở nồng độ uracil trong huyết tương được quan sát thấy sau khi uống liều duy nhất tegafur 800 mg trong khi nồng độ uracil trong huyết tương tăng đáng kể sau khi uống liều duy nhất TS-ONE® 50 mg (phản ánh ức chế DPD bởi gimeracil). Sau cả uống cả hai liều duy nhất (50 mg) và đa liều (30 mg/m2 ngày hai lần) TS-ONE® ở người, nồng độ uracil tối đa phản ánh sự ức chế DPD đã quan sát được khoảng 4 giờ sau khi dùng thuốc. Ức chế tương tự đã thấy được sau khi dùng liều duy nhất và đa liều. Nồng độ trong huyết tương của uracil trở lại mức ban đầu khoảng 48 giờ sau khi dùng thuốc cho thấy sự đảo ngược ức chế DPD bởi gimeracil.

Thải trừ:

Ở người, thời gian bán thải (T1/2) của 5-FU quan sát sau khi dùng TS-ONE (có chứa tegafur, tiền chất 5- FU) dài hơn (1.9 ± 0,4 giờ) so với báo cáo trước đây sau khi tiêm tĩnh mạch 5-FU (10-20 phút). Sau khi dùng liều duy nhất TS-ONE®, giá trị T1/2 trung bình là 13,1 ± 3,1 giờ đối với tegafur, 3,0 ± 0,5 giờ đối với gimeracil và 3.8 ± 1,6 giờ đối với oteracil.
Bài tiết qua nước tiểu trong vòng 12 giờ sau khi dùng TS-ONE là 47,4% gimeracil, 4,4% tegafur, 7,0% 5-FU, và 1,9% oteracil. Bài tiết qua nước tiểu trong vòng 72 giờ là 52,8% gimeracil, 7,8% tegafur, 7,4% 5-FU, và 2,2% oteracil, cho thấy rằng việc bài tiết qua nước tiểu gần như hoàn toàn trong 12 giờ.

Tính tuyến tính/phi tuyến tính

Trong nghiên cứu pha 1 trên người Nhật Bản sử dụng 5 nhóm liều với liều lượng khác nhau từ 25 tới 200 mg/cơ thể, có sự gia tăng tỷ lệ thuận với liều dùng trong tiếp xúc dành tegafur, gimeracil và oteracil. Tuy nhiên, sự gia tăng tiếp xúc 5-FU có xu hướng lớn hơn tỷ lệ tăng liều tegafur.

Dược động học ở dân số đặc biệt

Dân số PK

Phân tích dân số PK các thành phần TS-ONE và các chất chuyển hóa đánh giá sự ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau, bao gồm giới tính, tuổi tác, thức ăn, dân tộc (Da trắng với Châu Á), chức năng thận, chức năng gan trên 315 bệnh nhân. Chức năng thận, phản ánh qua độ thanh thải creatinin, là yếu tố chính có ảnh hưởng đến tiếp xúc gimeracil và 5-FU. Khi chức năng thận giảm, có sự gia tăng trong tiếp xúc 5-FU với trạng thái ổn định. Phân tích này cũng cho thấy xu hướng thay đổi dược động học TS-ONE® quan sát ở độ tuổi ngày càng tăng có liên quan đến sự thay đổi chức năng thận được đo bằng độ thanh thải creatinin.

Suy thận

Giá trị thanh thải creatinin (Clcr ước tính) được tính từ giá trị creatinin huyết thanh, giới tính, tuổi tác và trọng lượng bằng cách sử dụng phương trình Cockcroft – Gault*) cho những bệnh nhân nghiên cứu lâm sàng mà dược động học đã được kiểm tra chi tiết. AUCs của hai nhóm bệnh nhân có chức năng thận bình thường và suy thận nhẹ được liệt kê trong bảng sau với mức giá trị thanh thải creatinin (Clcr ước tính).
Việc thay đổi liều khuyến cáo ở những bệnh nhân suy thận được thể hiện trong Bảng 5 trong Phần 4.2. TSONE® dùng thận trọng cho bệnh nhân.
Việc sử dụng TS-ONE ở bệnh nhân suy thận nặng chưa được nghiên cứu. Do đó, chống chỉ định TS-ONE® ở những bệnh nhân này (xem Chống chỉ định)

	AUC (0-8giờ)
(Clcr ước lượng)	>80 mL/phút	50-80 ml/phút
FT	10060 ± 1842	11320 ±2717
5-FU	541,2 ± 174,8	812,4 ± 244,9
CDHP	977,8 ± 327,9	1278,0 ± 306,6
Oxo	155,7 ±97,5	458,2 ± 239,7

(n=17 (Clcr: >80 mL/phút), n=11 (Clcr: 50-80 mL/phút), giá trị trung bình ±S.D.)

Suy gan

Dược động học của TS-ONE® ở những bệnh nhân bị suy gan chưa được đánh giá. TS-ONE® nên dùng thận trọng ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc vừa phải. Chống chỉ định TS-ONE® ở bệnh nhân suy gan nặng.

Dân tộc khác

Trong nghiên cứu lâm sàng của TS-ONE®, sự khác biệt đã được ghi nhận giữa đường cong dược động học của người châu Á và người da trắng cho thấy, nồng độ trong huyết tương của tegafur và 5-FU. Từ việc so sánh các đường cong dược động học, phát hiện thấy hoạt tính CYP2A6 hơi thấp hơn ở bệnh nhân người châu Á so với bệnh nhân người da trắng. CYP2A6 là enzyme chuyển hóa các thành phần hoạt chất, tegafur trong TS-ONE®.
Với hoạt tính CYP2A6 thấp, liều tegafur cao hơn một chút sẽ được yêu cầu cho bệnh nhân người châu Á so với người da trắng với cùng diện tích bề mặt cơ thể nhằm đạt được hiệu quả và kết quả an toàn tương tự.

Bệnh nhi

Không có nghiên cứu dược động học được thực hiện với TS-ONE ở bệnh nhi.

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

- Quy cách đóng gói

Hộp 4 vỉ x 14 viên (56 viên).

- Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Taiho Pharmaceutical Co.

Số giấy phép lưu hành (GPLH)	499110520624 - Sao chép Đã copy! (SĐK cũ: VN-22392-19)
Ngày hết hạn SĐK	19/06/2029
Tên thuốc	TS-One Capsule 20
Thông tin hồ sơ gia hạn	Mã hồ sơ gia hạn: 105311/TT90 Ngày tiếp nhận hồ sơ gia hạn: 01/11/2023
Hoạt chất	Tegafur 20mg; Gimeracil 5,8mg; Oteracil Kali 19,6mg
Hàm lượng	Tegafur 20mg; Gimeracil 5,8mg; Oteracil Kali 19,6mg
Số quyết định	407/QĐ-QLD
Năm cấp	19/06/2024
Đợt cấp	120
Dạng bào chế	Viên nang cứng
Quy cách đóng gói	Hộp 4 vỉ x 14 viên
Tiêu chuẩn	NSX
Tuổi thọ	36
Thông tin công ty đăng ký	Công ty: Công ty TNHH DKSH Pharma Việt Nam Nước: Việt Nam Địa chỉ: Số 23 Đại Lộ Độc Lập, Khu công nghiệp Việt Nam - Singapore, Phường Bình Hòa, Thành phố Thuận An, Tỉnh Bình Dương
Thông tin công ty sản xuất	Công ty: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Tokushima Plant Nước: Japan Địa chỉ: 224-15, Aza-ebisuno, Hiraishi, Kawauchi-cho, Tokushima-shi, Tokushima, 771-0194
Tài liệu công bố thay đổi bổ sung	Xem chi tiết

Ts-one Capsule 20 kết hợp điều trị ung thư dạ dày tiến triển (4 vỉ x 14 viên)

THÔNG TIN SẢN PHẨM

1. Thành phần

2. Công dụng (Chỉ định)

3. Cách dùng - Liều dùng

- Quá liều

4. Chống chỉ định

5. Tác dụng phụ

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

- Thai kỳ và cho con bú

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

- Tương tác thuốc

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

- Quy cách đóng gói

- Hạn dùng

- Nhà sản xuất

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.

Dược sĩ Đại học Mai Đức Phúc

Ts-one Capsule 20 kết hợp điều trị ung thư dạ dày tiến triển (4 vỉ x 14 viên)

THÔNG TIN SẢN PHẨM

1. Thành phần

2. Công dụng (Chỉ định)

3. Cách dùng - Liều dùng

- Quá liều

4. Chống chỉ định

5. Tác dụng phụ

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

- Thai kỳ và cho con bú

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

- Tương tác thuốc

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

- Quy cách đóng gói

- Hạn dùng

- Nhà sản xuất

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.

Dược sĩ Đại học Mai Đức Phúc

Bạn chưa đồng ý với Chính sách xử lý dữ liệu cá nhân của Nhà Thuốc An Khang

THÔNG TIN SẢN PHẨM

1. Thành phần

2. Công dụng (Chỉ định)

3. Cách dùng - Liều dùng

- Quá liều

4. Chống chỉ định

5. Tác dụng phụ

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

- Thai kỳ và cho con bú

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

- Tương tác thuốc

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

- Quy cách đóng gói

- Hạn dùng

- Nhà sản xuất

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm.

Dược sĩ Đại học Mai Đức Phúc

SẢN PHẨM ĐƯỢC ĐĂNG KÝ TẠI BỘ Y TẾ CỤC QUẢN LÝ DƯỢC

Thông tin đăng ký từ Bộ Y tế Cục Quản lý Dược như sau:

Hướng dẫn tra cứu thông tin số đăng ký và mẫu nhãn thuốc đã được cấp phép trên trang web của Bộ Y tế Cục Quản lý Dược

Bước 1: Sao chép và truy cập website

Bước 2: Tra cứu

Bước 3: Kiểm tra thông tin đối chiếu