Thông tin sản phẩm
Hướng dẫn sử dụng
| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Mỗi viên Xarelto 2.5mg chứa:
| Thành phần | Hàm lượng |
| Rivaroxaban | 2,5 mg |
Tá dược:
- Cellulose vi tinh thể, croscarmellose sodium, hypromellose 5 cP, lactose monohydrat, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate.
- Lớp bao phim: Oxyd sắt vàng, hypromellose 15 cp, macrogol 3350, titanium dioxid.
2. Công dụng (Chỉ định)
Xarelto phối hợp với acid acetylsalicylic (ASA) đơn trị liệu hoặc với ASA có kết hợp clopidogrel hoặc ticlopidine, được chỉ định để phòng huyết khối ở bệnh nhân người lớn sau hội chứng mạch vành cấp (ACS) có tăng các dấu ấn sinh học của tim.
Xarelto phối hợp với ASA được chỉ định để phòng ngừa đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do tim mạch, và phòng ngừa nhồi máu chi cấp tính và tử vong ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành (CAD) hoặc bệnh động mạch ngoại biên (PAD).
3. Cách dùng – liều dùng
- Cách dùng
Thuốc sử dụng đường uống, dùng trọn viên với một lượng nước vừa đủ.
Có thể uống viên nén Xarelto 2,5 mg có hoặc không kèm theo thức ăn.
Đối với những bệnh nhân không thể nuốt cả viên, có thể nghiền viên nén Xarelto và trộn với nước hoặc thức ăn mềm như táo xay nhuyễn ngay trước khi sử dụng và dùng đường uống. Viên nén Xarelto sau khi nghiền có thể được cho qua ống xông dạ dày. Vị trí xông dạ dày của ống phải được xác định trước khi dùng Xarelto. Viên nén đã nghiền nên được dùng với một lượng nhỏ nước qua một ống xông dạ dày sau khi nó đã được rửa sạch bằng nước.
- Liều dùng
Hội chứng mạch vành cấp ACS
Liều khuyến cáo thông thường
Sau khi xảy ra hội chứng vành cấp, liều khuyến cáo để bảo vệ mạch máu là 1 viên Xarelto hàm lượng 2,5 mg x 2 lần/ngày. Bệnh nhân cũng cần uống hàng ngày 1 liều ASA từ 75-100 mg hoặc liều hàng ngày 75-100 mg ASA phối hợp với 1 liều hàng ngày 75 mg clopidogrel hoặc một liều chuẩn hàng ngày của ticlopidin.
Liệu trình điều trị
Việc điều trị được khuyến cáo trong ít nhất 24 tháng.
Bệnh nhân sau hội chứng vành cấp tiếp tục có nguy cơ bị biến cố tim mạch và do đó có thể có ích khi kéo dài điều trị.
Thời điểm sử dụng
Nên bắt đầu việc điều trị với Xarelto 2,5 mg càng sớm càng tốt sau khi ổn định các chỉ số của biến cố hội chứng vành cấp (bao gồm cả thủ thuật tái tưới máu).
Nên bắt đầu dùng Xarelto 2,5 mg ngay khi ngừng điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm.
Bệnh động mạch vành (CAD) hoặc bệnh động mạch ngoại biên (PAD)
Liều khuyến cáo thông thường
Liều khuyến cáo để bảo vệ mạch máu với bệnh nhân có CAD hoặc PAD là một viên Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày kết hợp với một liều hàng ngày 75-100mg ASA.
Liệu trình điều trị
Điều trị với Xarelto nên được duy trì lâu dài nếu lợi ích đem lại lớn hơn nguy cơ.
Ở những bệnh nhân có biến cố huyết khối cấp tính hoặc có làm thủ thuật mạch máu và có nhu cầu điều trị bằng kháng tiểu cầu kép, việc tiếp tục Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày cần được đánh giá tùy theo phân loại biến cố hoặc thủ thuật và phác đồ kháng tiểu cầu. An toàn và hiệu quả của Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với ASA và clopidogrel/ticlopidine mới chỉ được nghiên cứu ở những bệnh nhân mới mắc ACS gần đây. Điều trị kháng tiểu cầu kép phối hợp với Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân có CAD hoặc PAD.
Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với kháng tiểu cầu kép không được chỉ định trên bệnh nhân bị CAD hoặc PAD.
Thời điểm sử dụng
Ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán có CAD hoặc PAD, việc điều trị bằng Xarelto 2,5 mg hai lần mỗi ngày phối hợp với ASA 75-100 mg ngày một lần có thể bắt đầu vào bất cứ thời điểm nào. Nên uống 1 viên nén Xarelto 2,5 mg hai lần/ngày.
- Đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Xarelto chống chỉ định cho bệnh nhân có bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu dẫn đến nguy cơ chảy máu liên quan lâm sàng.
Không cần thiết điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có các bệnh gan khác.
Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trên bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B) cho thấy có tăng đáng kể hoạt tính dược học. Không có dữ liệu lâm sàng trên bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C).
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Không cần điều chỉnh liều khi dùng Xarelto cho bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin (CrCl < 80 -50 mL/ phút) hay trung bình (CrCl < 50-30 mL/ phút).
Dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trên bệnh nhân suy thận nặng (CrCl <30 – 15 mL/ phút) cho thấy nồng độ Rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể ở các bệnh nhân này. Vì vậy cần thận trọng khi sử dụng Xarelto cho những bệnh nhân này.
Không khuyến cáo sử dụng Xarelto cho bệnh nhân có CrCl <15 mL/phút.
Chuyển đổi từ các thuốc đối kháng vitamin K (VKA) sang Xarelto
Khi bệnh nhân chuyển đổi từ VKA sang Xarelto, các giá trị INR sẽ tăng giả tạo sau khi uống Xarelto. INR này không có giá trị để đo hoạt tính chống đông của Xarelto, vì vậy, không nên sử dụng.
Chuyển đổi từ Xarelto sang các thuốc đối kháng vitamin K (VKA)
Trong quá trình chuyển đổi từ Xarelto sang VKA, có thể xảy ra tình trạng kháng đông không đầy đủ. Cần đảm bảo tình trạng kháng đông đầy đủ, liên tục trong bất kỳ chuyển đổi sang thuốc kháng đông thay thế nào. Cần lưu ý rằng Xarelto có thể góp phần vào việc làm cho giá trị INR tăng lên.
Đối với các bệnh nhân chuyển đổi từ Xarelto sang VKA, thì nên dùng đồng thời VKA cho tới khi INR ≥ 2,0. Trong hai ngày đầu của thời gian chuyển đổi, nên sử dụng liều VKA chuẩn sau khi đã chỉnh liều VKA dựa trên xét nghiệm INR. Trong khi bệnh nhân đang dùng cả Xarelto và VKA, thì không nên xét nghiệm INR trước 24 giờ (sau liều dùng Xarelto trước đó nhưng trước liều dùng Xarelto tiếp theo). Một khi Xarelto bị gián đoạn, có thể tiến hành xét nghiệm INR với mức độ đáng tin cậy trong 24 giờ sau liều dùng cuối cùng.
Chuyển đổi từ các thuốc kháng đông dạng tiêm sang Xarelto
Đối với bệnh nhân hiện đang nhận được thuốc chống đông máu đường tiêm, bắt đầu với Xarelto 0 đến 2 giờ trước khi dùng thuốc tiêm tiếp theo (ví dụ như LMWH) hoặc tại thời điểm ngừng của một loại thuốc tiêm sử dụng liên tục (ví dụ như tiêm tĩnh mạch heparin không phân đoạn).
Chuyển đổi từ Xarelto sang các thuốc kháng đông dạng tiêm
Ngừng dùng Xarelto và chuyển sang dùng liều đầu tiên thuốc kháng đông đường tiêm vào thời gian mà đáng lẽ sẽ dùng liều Xarelto tiếp theo.
Trẻ em và thanh thiếu niên (từ sơ sinh tới 16 hoặc 18 tuổi tuỳ theo luật của nước sở tại)
Chưa xác định được hiệu quả và tính an toàn cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Người cao tuổi
Không cần hiệu chỉnh liều theo lứa tuổi.
Giới tính
Không cần chỉnh liều theo giới tính.
Cân nặng
Không cần chỉnh liều theo cân nặng cơ thể.
Khác biệt về chủng tộc
Không phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân thuộc các chủng tộc khác nhau.
- Quên liều
Nếu bệnh nhân quên một liều, cần tiếp tục dùng liều thông thường Xarelto 2,5 mg tại thời điểm khuyến cáo uống viên tiếp theo.
4. Chống chỉ định
Chống chỉ định Xarelto ở bệnh nhân mẫn cảm với Rivaroxaban hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Chống chỉ định Xarelto ở bệnh nhân đang chảy máu đáng kể liên quan lâm sàng (như chảy máu nội sọ, xuất huyết tiêu hóa).
Chống chỉ định Xarelto ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu, dẫn đến nguy cơ chảy máu liên quan lâm sàng.
Độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ có thai chưa được thiết lập. Các dữ liệu trên động vật cho thấy Rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai. Do đó, chống chỉ định Xarelto trong suốt thời gian mang thai.
Độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ cho con bú chưa được thiết lập. Các dữ liệu trên động vật cho thấy Rivaroxaban có bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, người mẹ chỉ sử dụng Xarelto khi ngừng cho con bú.
5. Tác dụng phụ
| Tất cả các phản ứng thuốc trong thời gian điều trị được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu giai đoạn III (cộng dồn từ RECORD 1-4, ROCKET, J ROCKET, MAGELLAN, ATLAS và EINSTEIN (DVT/PE/Extension)) | |||
| Phân loại hệ thống cơ quan (MedDRA) | Phổ biến | Không phổ biến | Hiếm gặp |
| Rối loạn hệ thống máu và bạch huyết | Thiếu máu (bao gồm cả các thông số xét nghiệm tương ứng) | Tăng tiểu cầu (bao gồm tăng số tiểu cầu)A | |
| Rối loạn tim | Nhịp tim nhanh | ||
| Rối loạn mắt | Xuất huyết mắt (bao gồm xuất huyết kết mạc) | ||
| Rối loạn tiêu hoá | Chảy máu nướu răng Xuất huyết đường tiêu hóa (bao gồm xuất huyết trực tràng) Đau bụng và dạ dày ruột, Khó tiêu Buồn nôn Táo bónA Tiêu chảy Nôn mửaA | Khô miệng | |
| Rối loạn chung và bệnh tại chỗ uống thuốc | SốtA Phù ngoại vi Giảm sức lực và năng lượng (bao gồm cả mệt mỏi và suy nhược) | Cảm thấy không khỏe (bao gồm khó chịu) | phù cục bộA |
| Rối loạn gan-mật | Chức năng gan bất thường | Vàng da | |
| Rối loạn hệ thống miễn dịch | Phản ứng dị ứng Viêm da dị ứng | ||
| Thương tích, ngộ độc và các biến chứng sau thủ thuật | Xuất huyết sau thủ thuật (bao gồm thiếu máu sau phẫu thuật, và xuất huyết vết thương) Đụng dập | Dịch tiết ra từ vết thươngA | Giả phình mạch |
| Các xét nghiệm | Tăng transaminase | Tăng bilirubin Tăng phosphatase kiềm trong máuA Tăng LDHA Tăng lipaseA Tăng amylaseA Tăng GGTA | |
| Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương | Đau ở đầu chiA | Chảy máu trong khớp | Cháy máu cơ |
| Rối loạn hệ thần kinh | Choáng váng Nhức đầu | Xuất huyết nội sọ và não sự bất tỉnh | |
| Rối loạn thận và tiết niệu | Xuất huyết đường tiết niệu sinh dục (bao gồm cả tiểu máu và rong kinhB) Suy thận (bao gồm tăng creatinin máu, tăng urê tăng)A | ||
| Rối loạn đường hô hấp | Chảy máu cam Ho ra máu | ||
| Rối loạn da và mô dưới da | Ngứa (bao gồm cả trường hợp không (phổ biến của bệnh ngứa toàn thân) Phát ban Bầm xuất huyết dưới da Xuất huyết ở da và dưới da | Chứng mày đay | |
| Rối loạn mạch | Hạ huyết áp Tụ máu | ||
A Quan sát sau phẫu thuật chỉnh hình chi dưới B Quan sát thấy trong điều trị VTE rất phổ biến ở phụ nữ < 55 tuổi C Quan sát không thường xuyên trong trị liệu ACS (sau khi can thiệp qua da) (Sự mô tả thuật ngữ ADR được dựa trên MedDRA phiên bản 13,0) | |||
Các quan sát hậu mãi
Các phản ứng ngoại ý sau đây được ghi nhận cùng với thời gian sử dụng Xarelto sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Tần suất của các phản ứng ngoại ý được ghi nhận sau khi thuốc lưu hành này không thể ước tính được.
- Các rối loạn hệ thống miễn dịch: Phù mạch và phù dị (Trong các phân tích gộp của nghiên cứu lâm sàng pha III, các phản ứng này là không thường xuyên (≥1/1.000 tới< 1/100)).
- Các rối loạn đường mật của gan: Tắc mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan). (Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, các phản ứng này là hiếm (1/10.000 tới <1/1.000)).
- Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu. (Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, các phản ứng này là không phổ biến (1/1.000 tới <1/100)).
Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc
6. Lưu ý |
- Thận trọng khi sử dụngCác thuốc dùng đồng thời Không sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống nấm nhóm azole tác dụng toàn thân (ví dụ ketoconazole) hoặc các thuốc chống HIV ức chế protease (ví dụ ritonavir). Các thuốc này ức chế mạnh cả CYP 3A4 và P-gp. Vì vậy có thể làm tăng nồng độ Rivaroxaban trong huyết tương (trung bình cao gấp khoảng 2,6 lần) tới mức có thể gây tăng nguy cơ chảy máu trên lâm sàng (xem “Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác”). Thuốc chống nấm nhóm azole, một chất ức chế CYP3A4 vừa phải, tuy nhiên ít có tác dụng hơn trên sự phơi nhiễm Rivaroxaban và có thể được điều trị phối hợp. Suy thận Thận trọng khi sử dụng Xarelto cho bệnh nhân suy thận trung bình có sử dụng đồng thời các thuốc có thể làm tăng nồng độ Rivaroxaban trong huyết tương. Nồng độ Rivaroxaban huyết tương có thể tăng lên đáng kể ở bệnh nhân suy thận nặng (trung bình gấp 1,6 lần), dẫn tới tăng nguy cơ chảy máu. Do còn chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng, cần thận trọng khi sử dụng Xarelto cho bệnh nhân có độ CrCl <30 -15 mL/phút. Không có số liệu lâm sàng trên bệnh nhân suy thận nặng. Vì vậy không khuyến cáo sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân này. Bệnh nhân suy thận nặng hoặc tăng nguy cơ chảy máu và bệnh nhân đang dùng đồng thời đường toàn thân các thuốc chống nấm nhóm azole hoặc chống HIV nhóm ức chế protease cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của biến chứng chảy máu sau khi bắt đầu điều trị. Đều đặn tiến hành kiểm tra thực thể bệnh nhân, quan sát kỹ dẫn lưu vết mổ và định kỳ định lượng hemoglobin. Các bệnh nhân có tiền sử bị đột quỵ và/hoặc cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua (Transient Ischemic attack- TIA) ACS Không nên sử dụng Xarelto 2,5 mg 2 lần/ngày trên bệnh nhân ACS có tiền sử bị đột quỵ hoặc TIA. Mới chỉ có ít bệnh nhân ACS có tiền sử đột quỵ hoặc TIA được đưa vào nghiên cứu, nhưng với dữ liệu đã có về hiệu quả điều trị còn hạn chế chỉ ra rằng những bệnh nhân này có thể không được lợi ích gì từ việc điều trị. CAD hoặc PAD Bệnh nhân đột quỵ do xuất huyết hoặc dạng ổ khuyết Chưa có nghiên cứu trên những bệnh nhân CAD hoặc PAD từng bị đột quỵ do xuất huyết hoặc dạng ổ khuyết trước đó. Nên tránh điều trị bằng Xarelto 2,5 mg ngày hai lần phối hợp với ASA ở những bệnh nhân này. Bệnh nhân đột quỵ do nhồi máu không phải dạng ổ khuyết Chưa có nghiên cứu trên những bệnh nhân CAD hoặc PAD từng bị đột quỵ do nhồi máu không phải dạng ổ khuyết trong vòng một tháng trước đó. Nên tránh điều trị bằng Xarelto 2,5 mg ngày hai lần phối hợp với ASA trong tháng đầu tiên sau đột quỵ. Nguy cơ chảy máu Cũng giống như các thuốc chống huyết khối khác, Xarelto cần được sử dụng hết sức thận trọng ở bệnh nhân có tăng các nguy cơ chảy máu như:
Cần thận trọng ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng tới sự cầm máu như các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc chống kết tập tiểu cầu, các thuốc chống huyết khối khác hoặc các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) và các chất ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRIs). Bệnh nhân đang điều trị với Xarelto và ASA hoặc với Xarelto và ASA + clopidogrel/ticlopidin chỉ nên điều trị đồng thời với các thuốc giảm đau chống viêm non-steroid (NSAID) nếu lợi ích nhiều hơn nguy cơ chảy máu. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh loét đường tiêu hóa nên xem xét đến điều trị phòng ngừa thích hợp. Bất cứ trường hợp tụt giảm hemoglobin hoặc huyết áp không giải thích được cần phải tìm ra vị trí chảy máu. Ở những bệnh nhân ACS, hiệu quả và tính an toàn của Xarelto 2,5 mg ngày 2 lần khi dùng chung với các thuốc chống kết tập tiểu cầu ASA đơn độc hoặc ASA phối hợp clopidogrel/ticlopidine đã được nghiên cứu. Việc điều trị kết hợp với các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác, ví dụ: prasugrel hoặc ticagrelor, chưa được nghiên cứu và do vậy, không được khuyến cáo dùng chung. Gây mê trục thần kinh não tuỷ (ngoài màng cứng/tuỷ sống) Khi tiến hành gây mê trục thần kinh não tuỷ (ngoài màng cứng/tuỷ sống) hoặc chọc dò tủy sống ở bệnh nhân có sử dụng thuốc chống huyết khối để dự phòng biến chứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sẽ có nguy cơ bị khối máu tụ ở tủy sống hoặc ngoài màng cứng dẫn tới chứng liệt kéo dài. Nguy cơ của các biến chứng này thậm chí còn tăng lên khi đặt catheter ngoài màng cứng hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc có ảnh hưởng tới sự cầm máu. Nguy cơ cũng tăng lên khi bị chấn thương hoặc chọc dò lặp lại tủy sống/ngoài màng cứng. Cần thường xuyên theo dõi ở bệnh nhân những dấu hiệu và triệu chứng suy giảm thần kinh (ví dụ như tệ hoặc yếu chân, rối loạn chức năng bàng quang và đại tràng). Nếu phát hiện có suy giảm thần kinh, cần chẩn đoán và điều trị kịp thời ngay cho bệnh nhân. Bác sĩ cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi can thiệp vào trục thần kinh não tuỷ ở bệnh nhân có dùng thuốc chống đông hoặc phải dùng thuốc chống đông để ngăn ngừa huyết khối. Chưa có kinh nghiệm lâm sàng khi sử dụng Xarelto 2,5mg ngày 2 lần cùng với ASA đơn thuần hoặc với ASA phối hợp với clopidogrel hoặc ticlopidine trong những trường hợp như thế này. Để giảm nguy cơ chảy máu liên quan đến việc sử dụng đồng thời Rivaroxaban với thuốc gây mê trục thần kinh não tủy (ngoài màng cứng/ tủy sống) hoặc chọc dò tủy sống, nên cân nhắc các đặc tính dược động học của Rivaroxaban. Việc đặt hoặc tháo catheter ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống nên được thực hiện tốt nhất vào thời điểm tác dụng chống động của Rivaroxaban được xem là thấp. Tuy nhiên, việc xác định chính xác thời điểm tác dụng chống đông đủ thấp ở mỗi bệnh nhân là chưa rõ. Việc dùng đồng thời và dừng các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu nên được cân nhắc một cách phù hợp. Phẫu thuật và các can thiệp Nếu cần phải có phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn, cần ngừng Xarelto 2,5mg trước can thiệp ít nhất 12 giờ, nếu có thể và dựa trên quyết định lâm sàng của bác sỹ. Nếu bệnh nhân đang điều trị đồng thời các chất ức chế kết tập tiểu cầu sẽ mổ phiên và không mong muốn có tác dụng chống tiểu cầu, cần ngừng các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu theo hướng dẫn từ thông tin của nhà sản xuất. Nếu không thể trì hoãn thủ thuật, cần đánh giá nguy cơ tăng chảy máu so với mức độ khẩn cấp của can thiệp. Sau thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp phẫu thuật, cần tiếp tục dùng lại Xarelto càng sớm càng tốt khi tình trạng lâm sàng cho phép và huyết động được ổn định. Bệnh nhân có van tim nhân tạo Xarelto không được khuyến cáo điều trị dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân gần đây đã trải qua thay van động mạch chủ qua da (TAVR) dựa trên dữ liệu từ một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh Xarelto với một thuốc kháng tiểu cầu. Tính an toàn và hiệu quả của Xarelto chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có van tim nhân tạo khác hoặc các thủ thuật khác liên quan đến van tim; do đó không có dữ liệu cho thấy Xarelto đem lại khả năng kháng đông đầy đủ ở những nhóm bệnh nhân này. Bệnh nhân nguy cơ cao với hội chứng kháng phospholipid (APS) có bộ ba kháng thể dương tính Xarelto không được khuyến cáo trên bệnh nhân có tiền sử bệnh huyết khối đã được chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid và liên tục có bộ ba dương tính (kháng đông lupus, kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể kháng beta 2-glycoprotein I) vì việc điều trị bằng Rivaroxaban có liên quan đến tăng tỉ lệ tái phát các biến cố huyết khối so với kháng vitamin K (VKA). Phụ nữ có khả năng mang thai Chỉ sử dụng Xarelto cho phụ nữ có khả năng mang thai có áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả. Kéo dài khoảng QTc. Không quan sát thấy Xarelto có tác dụng kéo dài khoảng QTc. Thông tin về các tá dược Do thuốc này có chứa lactose, các bệnh nhân bị các bệnh lý hiếm gặp không dung nạp lactose hoặc galactose do di truyền (ví dụ thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose) không nên sử dụng Xarelto. - Phụ nữ có thai và cho con búPhụ nữ có khả năng mang thai/ Phòng tránh thai Chỉ sử dụng Rivaroxaban cho các phụ nữ có khả năng mang thai có áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Phụ nữ có thai Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ mang thai. Trên chuột và thỏ Rivaroxaban cho thấy có độc tính đáng kể cho mẹ với các thay đổi rau thai liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc, (ví dụ biến chứng chảy máu) dẫn đến độc tính sinh sản. Không xác định được khả năng gây quái thai nguyên phát. Do nguy cơ chảy máu nội sinh và bằng chứng cho thấy Xarelto qua được rau thai, nên chống chỉ định sử dụng Xarelto cho phụ nữ mang thai. Phụ nữ cho con bú Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ cho con bú. Ở chuột, Rivaroxaban được bài tiết vào sữa. Vì vậy, chỉ sử dụng Xarelto sau khi đã ngừng cho con bú. - Khả năng lái xe, vận hành máy mócNgất và chóng mặt đã được báo cáo và có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và điều khiển máy móc. Bệnh nhân gặp những tác dụng ngoại ý này không nên lái xe hoặc điều khiển máy móc. - Tương tác, tương kỵ của thuốcTương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác Tương tác dược động học Rivaroxaban được thải trừ chủ yếu qua trung gian chuyển hóa cytochrome P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) tại gan và bài tiết qua thận ở dạng không đổi, liên quan tới hệ thống vận chuyển P-glycoprotein (P-gp) / protein đối kháng ung thư vú (Bcrp) Ức chế CYP Rivaroxaban không ức chế CYP 3A4 hoặc bất cứ đồng phân CYP chủ yếu nào khác. Cảm ứng CYP Rivaroxaban không gây cảm ứng CYP 3A4 hoặc bất cứ đồng phân CYP chủ yếu nào khác. Ảnh hưởng tới Rivaroxaban Sử dụng đồng thời Xarelto với các thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P-gp, có thể dẫn tới giảm thải trừ thuốc qua cả gan và thận, do đó sẽ làm tăng đáng kể nồng độ và thời gian tác dụng của thuốc. Sử dụng đồng thời Xarelto và thuốc chống nấm nhóm azole là ketoconazole (400 mg một lần/ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P-gp, làm AUC trung bình ở trạng thái cân bằng của Xarelto tăng lên 2,6 lần và làm Cmax trung bình tăng lên 1,7 lần, đồng thời tác dụng dược lực cũng tăng lên đáng kể. Dùng đồng thời Xarelto với ritonavir, thuốc chống HIV nhóm ức chế protease (600 mg, 2 lần/ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và P-gp, làm tăng lên 2,5 lần giá trị trung bình của AUC và và 1,6 lần Cmax của Xarelto, với tăng tác dụng dược lực của thuốc lên đáng kể. Vì vậy không khuyến cáo sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân đang đồng thời sử dụng theo đường toàn thân các thuốc chống nấm azole hoặc các thuốc chống HIV nhóm ức chế protease. Clarithromycin (500 mg, 2 lần/ngày), cũng được coi là một thuốc ức chế mạnh CYP 3A4 và ức chế P- gp ở mức trung bình, làm tăng AUC trung bình của Rivaroxaban lên 1,5 lần và Cmax tăng 1,4 lần. Sự tăng này cũng gần với biên độ biến thiên bình thường của các giá trị AUC và Cmax nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng. Erythromycin (500 mg, 3 lần/ngày), ức chế CYP 3A4 và P-gp ở mức độ trung bình, làm tăng giá trị trung bình của AUC và Cmax của Rivaroxaban lên 1,3 lần. Sự tăng này nằm trong giới hạn biên độ biến thiên bình thường của AUC và Cmax nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng. Fluconazole (400 mg mỗi ngày một lần), được coi như chất ức chế CYP 3A4 vừa phải, làm tăng gấp 1,4 lần AUC trung bình và tăng 1,3 lần Cmax trung bình của Rivaroxaban. Sự gia tăng này là trong biên độ biến thiên bình thường của AUC, Cmax và được coi như không có nghĩa lâm sàng. Dùng đồng thời Xarelto và rifampicin, một thuốc gây cảm ứng CYP 3A4 và P-gp mạnh, làm giảm khoảng 50% AUC trung bình của Rivaroxaban, đồng thời làm giảm tác dụng dược lực của thuốc. Sử dụng đồng thời Rivaroxaban với các thuốc cảm ứng mạnh CYP 3A4 khác (ví dụ phenytoin, carbamazepine, phenobarbitone hay St. John’s Wort) cũng có thể làm giảm nồng độ Rivaroxaban trong huyết tương.. Phải sử dụng thận trọng các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 trên bệnh nhân hội chứng vành cấp, hoặc CAD hoặc PAD đã điều trị với Xarelto 2,5 mg, hai lần/ngày. Tương tác dược lực học Khi dùng phối hợp enoxaparin (40 mg một liều duy nhất) với Rivaroxaban (10 mg một liều duy nhất), đã nhận thấy có tác dụng cộng thêm trên hoạt tính kháng yếu tố Xa nhưng lại không có tác dụng cộng thêm nào trên các xét nghiệm đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không ảnh hưởng tới dược động học của Rivaroxaban. Clopidogrel (liều khởi đầu 300 mg, sau đó duy trì với liều 75 mg) không gây ra tương tác dược động học (với Xarelto 15mg). Tuy nhiên, trên một phân nhóm bệnh nhân có thấy tăng thời gian chảy máu không tương quan đến kết tập tiểu cầu, nồng độ P-selectin hay các mức độ thụ thể GPIIb / IIIa. Không thấy bằng chứng lâm sàng về kéo dài thời gian chảy máu sau khi dùng đồng thời Xarelto (15mg) và 500 mg naproxen. Tuy nhiên có thể có những cá thể bệnh nhân có đáp ứng dược lực học mạnh mẽ hơn thế. Không có tương tác dược động học nào được phát hiện giữa Warfarin và Xarelto Cũng như các thuốc kháng đông khác, có khả năng tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân dùng đồng thời với SSRIs hoặc SNRIs do những ảnh hưởng của những thuốc này trên tiểu cầu đã được ghi nhận. Khi được dùng đồng thời trong các nghiên cứu lâm sàng với Rivaroxaban, tỷ lệ biến cố xuất huyết lâm sàng nghiêm trọng hoặc không nghiêm trọng cao hơn ở tất cả các nhóm điều trị. Thức ăn và các sản phẩm từ sữa Xarelto 2,5 mg có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn Tương tác với các thông số xét nghiệm Các xét nghiệm đo lường thông số đông máu (PT, aPTT, Hep Test®) được cho là sẽ bị ảnh hưởng bởi cơ chế tác dụng của Xarelto. |
7. Dược lý
- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
- Nhóm dược trị liệu: Thuốc chống huyết khối.
- Mã ATC: B01AF01.
Cơ chế tác dụng
Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa dùng theo đường uống.
Sự hoạt hoá yếu tố X thành yếu tố Xa (FXa) thông qua các con đường nội sinh và ngoại sinh giữ vai trò trung tâm trong dòng thác đông máu.
FXa trực tiếp biến đổi prothrombin thành thrombin thông qua phức hợp prothrombinase và cuối cùng, dẫn đến sự hình thành cục máu đông fibrin và hoạt hóa tiểu cầu bởi thrombin. Một phân tử FXa có khả năng tạo ra trên 1000 phân tử thrombin do bản chất khuếch đại của dòng thác đông máu. Ngoài ra, tỷ lệ phản ứng của prothrombinase-gắn FXa tăng lên gấp 300.000 lần so với FXa ở dạng tự do và dẫn đến sự bùng nổ tạo thrombin. Các chất ức chế chọn lọc FXa có thể kìm hãm quá trình bùng nổ khuếch đại tạo thrombin. Kết quả là một số test chung và đặc hiệu về tạo cục máu đông bị ảnh hưởng bởi Rivaroxaban. Sự ức chế hoạt tính yếu tố Xa phụ thuộc liều dùng được ghi nhận trên người.
Tác dụng dược lực
Sự ức chế hoạt tính của Yếu tố Xa phụ thuộc liều đã được quan sát thấy trên người. Thời gian Prothrombin (PT) bị ảnh hưởng lệ thuộc theo liều Rivaroxaban sử dụng có tương quan chặt chẽ với các nồng độ huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu dùng Neoplastin để thử. Các thuốc thử khác có thể cho các kết quả khác nhau. Kết quả cho PT được tính theo giây, bởi vì chỉ số INR (tỉ lệ chuẩn hoá quốc tế) chỉ được định chuẩn và có giá trị đối với coumarin và không thể sử dụng cho bất cứ thuốc chống đông khác. Ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu chỉnh hình, tỉ lệ 5/95 đối với PT (Neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi uống viên thuốc (tức là thời gian đạt tác dụng tối đa) trong giới hạn từ 13 tới 25 giây.
Trong một nghiên cứu dược lâm sàng về sự đảo ngược tác dụng dược lực học của Rivaroxaban ở đối tượng người lớn khỏe mạnh (n=22), tác dụng của những liều đơn (50 IU/kg) của hai loại PCC khác nhau, PCC 3 yếu tố (Yếu tố II, IX và X) và PCC 4 yếu tố (Yếu tố II, VII, IX và X) đã được đánh giá. PCC 3 yếu tố làm giảm giá trị Neoplastin® PT trung bình khoảng 1,0 giây trong vòng 30 phút, so với việc giảm khoảng 3,5 giây quan sát được ở PCC 4 yếu tố. Ngược lại, PCC 3 yếu tố có tác dụng tổng hợp nhanh và mạnh hơn khi đảo ngược những thay đổi trong việc tạo huyết khối nội sinh so với PCC 4 yếu tố.
Thời gian hoạt hoá một phần thromboplastin (aPTT) và HepTest cũng bị kéo dài phụ thuộc vào liều dùng; tuy nhiên không khuyến cáo sử dụng các chỉ số này để đánh giá tác dụng dược lực của Rivaroxaban. Hoạt tính đối kháng yếu tố Xa cũng bị ảnh hưởng bởi Rivaroxaban; tuy nhiên hiện chưa có chuẩn để đánh giá.
Không cần thiết phải theo dõi các tham số đông máu trong quá trình điều trị với Xarelto.
- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Hấp thu và sinh khả dụng
Rivaroxaban hấp thu nhanh với nồng độ tối đa (Cmax) khoảng 2-4 giờ sau khi uống viên thuốc. Sự hấp thu theo đường uống của Rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống khá cao (80 - 100%) đối với liều thuốc viên 10 mg, bất kể điều kiện nhịn đói/ hay đã ăn.
Dùng đồng thời với thức ăn không làm ảnh hưởng tới AUC hay Cmax của Rivaroxaban ở liều 10mg. Viên Xarelto 2,5 mg và 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Tính biến thiên về dược động học của Rivaroxaban ở mức vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) giới hạn từ 30% đến 40%.
Phân bố
Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương người, khoảng 92% tới 95%, chủ yếu với thành phần albumin. Thể tích phân bố ở mức vừa phải với giá trị Vss khoảng 50L.
Chuyển hóa và thải trừ
Khoảng 2/3 liều Rivaroxaban uống vào bị thoái biến do chuyển hoá, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phần còn lại qua phân. 1/3 liều dùng được thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua bài tiết tích cực ở thận.
Rivaroxaban được chuyển hoá qua CYP3A4, CYP2J2, và cơ chế độc lập với CYP. Sự thoái biến do oxid hóa phân nửa morpholinone và thủy phân các liên kết amide là các vị trí sinh chuyển hoá chính. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, Rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp (P- glycoprotein) và Berp (protein đối kháng ung thư vú).
Rivaroxaban dạng không bị chuyển hoá là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người không có chất chuyển hoá tuần hoàn chủ yếu hoặc có hoạt tính nào. Với độ thanh thải cơ thể khoảng 10 L/h, có thể xếp Rivaroxaban vào nhóm các thuốc thanh thải chậm. Sự thải trừ của Rivaroxaban khỏi huyết tượng xảy ra với thời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi.
Người già
Nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân cao tuổi cao hơn so với ở bệnh nhân trẻ tuổi với các giá trị AUC trung bình cao hơn khoảng 1,5 lần, chủ yếu là do giảm độ thanh thải qua thận và toàn phần.
Giới tính
Không có khác biệt về dược động học trên lâm sàng giữa bệnh nhân nam và nữ.
Các loại cân nặng khác nhau
Những bệnh nhân ở những thái cực trọng lượng cơ thể khác nhau (<50 kg so với >120 kg) chỉ có ảnh hưởng rất ít đến nồng độ thuốc Rivaroxaban trong huyết tương (<25%).
Trẻ em và thanh thiếu niên
Chưa xác định được hiệu quả và tính an toàn cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Sự khác biệt giữa các dân tộc với nhau
Không có sự khác biệt trên lâm sàng giữa các dân tộc người da trắng, Mỹ -Phi, Tây ban nha và Bồ đào nha, Nhật bản hay Trung quốc liên quan đến dược động học và dược lực học của thuốc.
Suy gan
Ảnh hưởng của suy gan tới dược động học của Rivaroxaban đã được nghiên cứu trên các bệnh nhân được phân loại theo xếp loại Child Pugh, một quy trình chuẩn trong nghiên cứu phát triển về lâm sàng. Mục đích cơ bản của xếp loại Child Pugh là để đánh giá tiên lượng của bệnh gan mạn tính, chủ yếu là xơ gan. Ở những bệnh nhân được dự định điều trị chống đông, thì khía cạnh quan trọng của suy gan là giảm tổng hợp các yếu tố đông máu bình thường tại gan. Do vấn đề này chỉ được đánh giá thông qua một trong số 5 chỉ số lâm sàng/sinh hoá cấu thành hệ thống phân loại Child Pugh, nên nguy cơ chảy máu của bệnh nhân có thể không tương quan chặt chẽ tới cách thức xếp loại này. Vì vậy quyết định điều trị chống đông cho bệnh nhân sẽ độc lập với mức độ xếp loại Child Pugh.
Xarelto chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu dẫn tới các nguy cơ chảy máu trên lâm sàng.
Bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan nhẹ (phân loại Child Pugh A) chỉ bị thay đổi rất ít về dược động học của Rivaroxaban (AUC trung bình của Rivaroxaban tăng gấp 1,2 lần), gần như có thể so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh. Không nhận thấy có sự khác biệt về đặc tính dược lực học giữa các nhóm này.
Ở bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan trung bình (phân loại Child Pugh B), AUC trung bình của Rivaroxaban tăng lên đáng kể, gấp 2,3 lần so với người tình nguyện khoẻ mạnh, do độ thanh thải của thuốc bị giảm đáng kể, cho thấy bệnh gan nghiêm trọng. AUC của phần thuốc tự do tăng lên 2,6 lần. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.
Sự ức chế hoạt tính của yếu tố Xa tăng lên với hệ số 2,6 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh, sự kéo dài thời gian PT cũng tăng lên tương tự với hệ số 2,1. Bệnh nhân suy gan trung bình nhạy cảm hơn với Rivaroxaban, dẫn tới mối tương quan PK/PD giữa nồng độ thuốc và PT tăng dốc đứng hơn . Hiện không có dữ liệu trên bệnh nhân Child Pugh C.
Suy thận
Sự phơi nhiễm Rivaroxaban tăng lên, tương quan nghịch đảo với sự suy giảm chức năng thận, được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin.
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrC từ 80-50 mL/phút), trung bình (CrC từ 50-30 mL/phút) hoặc nặng (CrC từ 30-15 mL/phút), nồng độ Rivaroxaban huyết tương (AUC) tăng lên gấp 1,4; 1,5 và 1,6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh.
Sự tăng tương ứng của hiệu quả dược lực học rõ ràng hơn.
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng, hoạt tính ức chế yếu tố Xa nói chung tăng lên với hệ số tương ứng là 1,5; 1,9 và 2,0 khi so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh; kéo dài PT cũng tăng tương tự với hệ số tương ứng là 1,3; 2,2 và 2,4.
Không có dữ liệu trên bệnh nhân với CrC<15 mL/phút. Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <15 ml/phút. Sử dụng thận trọng Xarelto trên bệnh nhân suy thận nặng có độ thanh thải creatinin 15-30 ml/phút.
Do có các bệnh lý nền, bệnh nhân suy thận nặng có nguy cơ bị cả chảy máu và huyết khối cao.
- Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Đánh giá về mức độ an toàn tiền lâm sàng trong các dữ liệu từ nghiên cứu quy ước và thích hợp về dược lý học an toàn, và độc tính của liều đơn và lặp lại, tính độc gen, tính độc do ánh sáng, và tính gây ung thư và tính độc đối với sinh sản cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt đối với con người. Không có độc tính đặc hiệu cho cơ quan đối với thuốc chống đông được giám sát thử nghiệm với những liều cao nhất.
Dược lý học về an toàn
Các chức năng tim mạch, hô hấp và thần kinh trung ương không bị ảnh hưởng.
Không quan sát thấy khả năng gây loạn nhịp.
Không quan sát thấy tác dụng có ý nghĩa lâm sàng trên nhu động đường tiêu hóa, chức năng gan, chức năng thận và nồng độ glucose.
Độc tính cấp và độc tính liều lặp lại
Rivaroxaban có độc tính cấp thấp trên chuột cống và chuột nhắt.
Rivaroxaban được thử nghiệm trong nghiên cứu liều lặp lại lên đến 6 tháng ở chuột cống và tới 12 tháng ở chó. Dựa trên mô hình tác dụng dược lý, không thể xác định NOEL (No observed effect level- Mức không gây tác dụng tới động vật) do tác dụng trên thời gian đông máu. Tất cả các phát hiện có hại, ngoại trừ giảm thể trọng nhẹ ở chuột và chó, có thể có liên quan tới tác dụng dược lý quá mức của hoạt chất. Với liều rất cao ở chó, đã quan sát thấy chảy máu tự phát nặng. NOAEL (No observed adverse effect level- Mức không gây tác dụng có hại tới động vật) sau khi dùng dài ngày là 12,5 mg/kg ở chuột cống và 5 mg/kg ở chó.
Khả năng gây ung thư
Rivaroxaban được thử nghiệm với liều lên đến 60 mg/kg/ngày đạt được mức phơi nhiễm tương tự như với người (chuột nhắt) hoặc cao hơn gấp 3.6 lần (chuột cống) so với trên người. Rivaroxaban không cho thấy khả năng gây ung thư trên chuột nhắt và chuột cống.
Độc tính trên hệ sinh sản
Rivaroxaban được thử nghiệm trong các nghiên cứu độc tính phát triển với mức phơi nhiễm lên đến gấp 14 lần (chuột cống) và lên đến gấp 33 lần (thỏ) trên mức phơi nhiễm điều trị ở người. Các độc tính ghi nhận được đặc trưng chủ yếu bởi độc tính trên mẹ do tác dụng dược lý quá mức. Cho đến mức liều cao nhất được thử nghiệm, không xác định được khả năng gây quái thai.
Hoạt tính phóng xạ của [14C] Rivaroxaban xâm nhập qua hàng rào nhau thai ở chuột cống. Không có mô hoặc cơ quan nào của thai có mức phơi nhiễm (nồng độ tối đa hoặc AUC) vượt quá mức độ phơi nhiễm ở máu mẹ. Mức độ phơi nhiễm trung bình của thai dựa trên AUC (0-24) đạt được khoảng 20% mức phơi nhiễm trong máu mẹ. Các tuyến vú có AUC xấp xỉ tương đương máu cho thấy có sự bài tiết hoạt tính phóng xạ vào sữa. Rivaroxaban không cho thấy có tác dụng trên sinh sản ở động vật đực và cái với liều lên đến 200 mg/kg.
Cho con bú
Cho chuột Wistar đang cho con bú uống [4C] Rivaroxaban (ngày 8 đến 10 sau đẻ) với liều đơn 3 mg/kg thể trọng. Hoạt tính phóng xạ có liên quan đến [C] Rivaroxaban được bài tiết vào sữa của chuột cho con bú chỉ ở mức độ thấp so với liều dùng: lượng hoạt tính phóng xạ ước tính được bài tiết vào sữa là 2.12% liều dùng cho mẹ trong vòng 32 giờ sau khi dùng.
Độc tính trên gen
Không quan sát thấy độc tính trên gen trong các thử nghiệm về đột biến gen ở vi khuẩn (Ames-Test), một xét nghiệm in vitro về sai lệch nhiễm sắc thể hoặc trong xét nghiệm micronucleus in vivo.
8. Thông tin thêm
- Bảo quản
Không bảo quản trên 30°C.
- Quy cách đóng gói
Hộp 1 vỉ x 14 viên.
- Hạn sử dụng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
- Nhà sản xuất
Bayer Pharma AG.
Thạc sĩ Dược Nguyễn Thị Trúc Linh
- Chuyên khoa: Dược
Tốt nghiệp loại Khoa Dược loại giỏi tại Trường Đại học Tây Đô năm 2018 và tốt nghiệp Thạc sĩ loại giỏi tại Trường Đại học Y Dược Cần Thơ năm 2022. Dược sĩ Nguyễn Thị Trúc Linh hiện đã có hơn 4 năm kinh nghiệm trong lĩnh vực tư vấn Dược phẩm. Hiện đang là quản lí tại nhà thuốc An Khang.
Còn hàng
Mã: 105671
Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ. Vui lòng sao chép thông tin sản phẩm và gửi cho dược sĩ qua Zalo để được tư vấn