6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

- Trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi:

• Trong các thử nghiệm lâm sàng đối tượng là trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị với thuốc chống trầm cảm, thường có các hành vi liên quan đến tự tử (cố gắng tự tử và ý nghĩ tự tử), sự chống đối (gây hấn, hành vi chống đối, giận dữ) so với những người được điều trị bằng giả dược. Fluoxetin chỉ nên sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 8 – 18 tuổi để điều trị bệnh trầm cảm từ trung bình đến nặng, không nên sử dụng trong các chỉ định khác. Tuy nhiên dựa trên nhu cầu lâm sàng, nếu phải điều trị thì cần phải theo dõi cẩn thận về sự xuất hiện các dấu hiệu tự tử. Ngoài ra, chỉ có một số ít bằng chứng về tác dụng lâu dài đối với sự an toàn ở trẻ em và thanh thiếu niên, bao gồm các ảnh hưởng đối với tăng trưởng, dậy thì và phát triển nhận thức, cảm xúc và hành vi. Trong một thử nghiệm lâm sàng kéo dài 19 tuần, nhận thấy có sự giảm phát triển về chiều cao và cân nặng ở trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị với fluoxetin. Ảnh hưởng lên quá trình hoàn thiện chiều cao bình thường ở người lớn vẫn chưa được thiết lập và không loại trừ khả năng dậy thì muộn. Sự tăng trưởng và phát triển dậy thì (chiều cao, cân nặng và các đặc điểm theo phân loại TANNER) nên được theo dõi trong và sau khi điều trị với fluoxetin. Nên xem xét tư vấn bác sĩ nhi khoa nếu một trong hai yếu tố trên bị chậm lại.
• Trong các thử nghiệm ở trẻ em, chứng hưng cảm và hưng cảm nhẹ thường được báo cáo. Vì vậy, nên thường xuyên theo dõi sự xuất hiện của chúng nhưng cảm/hưng cảm nhẹ. Ngưng sử dụng fluoxetin ở bất kỳ bệnh nhân nào ở giai đoạn hưng cảm.
• Bác sĩ cần phân tích cho trẻ và/hoặc cha mẹ của trẻ về nguy cơ và lợi ích của quá trình điều trị.

Phản ứng dị ứng và phát ban: Phát ban, phản ứng phản vệ và triệu chứng toàn thân tiến triển, đôi khi nghiêm trọng (liên quan đến da, thận, gan hoặc phổi) đã được báo cáo. Khi xuất hiện phát ban hoặc các hiện tượng dị ứng khác mà không thể xác định nguyên nhân, nên ngưng sử dụng fluoxetin.

• Các cơn co giật: Các cơn co giật là một nguy cơ tiềm ẩn với thuốc chống trầm cảm. Vì vậy, cũng như các thuốc chống trầm cảm khác, fluoxetin nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử co giật. Nên ngưng thuốc ở bất kỳ bệnh nhân nào xuất hiện các cơn co giật hoặc tăng tần suất co giật. Không nên dùng fluoxetin ở bệnh nhân động kinh không ổn định và theo dõi cẩn thận ở bệnh nhân động kinh đã được kiểm soát.
• Hưng cảm: Thuốc chống trầm cảm nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử hưng cảm/hưng cảm nhẹ. Giống như tất cả các thuốc chống trầm cảm, nên ngưng sử dụng fluoxetin ở bất kỳ bệnh nhân nào ở giai đoạn hưng cảm.
• Chức năng gan/thận: Fluoxetin được chuyển hóa nhiều ở gan và bài tiết qua thận. Liều thấp hơn, như dùng liều cách ngày, được khuyến cáo ở những bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng. Khi dùng fluoxetin 20 mg/ngày trong 2 tháng, bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 10 ml/phút) đang chạy thận nhân tạo cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ fluoxetin hoặc norfluoxetin trong huyết tương so với nhóm chứng có chức năng thận bình thường.
• Tamoxifen: Fluoxetin là chất ức chế mạnh CYP2D6, có thể làm giảm nồng độ một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính quan trọng nhất của tamoxifen là endoxifen. Do đó, nên tránh sử dụng fluoxetin bất cứ khi nào có thể trong khi điều trị với tamoxifen.
• Bệnh tim: Kinh nghiệm lâm sàng về bệnh tim cấp tính còn giới hạn, do đó cần thận trọng. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm mù đôi, điện tâm đồ của 312 bệnh nhân đang uống fluoxetin khi được nghiên cứu hồi cứu cho thấy không có bất thường dẫn truyền dẫn đến block tim xảy ra.
• Giảm cân: Có thể xảy ra giảm cân ở bệnh nhân dùng fluoxetin, nhưng thường tỷ lệ với trọng lượng ban đầu của cơ thể.
• Đái tháo đường: Điều trị với SSRIs có thể làm thay đổi kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường. Tụt đường huyết đã xảy ra trong thời gian điều trị với fluoxetin và tăng đường huyết sau khi ngưng thuốc. Trong những trường hợp này, có thể cần chỉnh liều insulin và hoặc các thuốc hạ đường huyết đường uống.

Tự tử/ý nghĩ tự tử hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi:

• Trầm cảm có liên quan đến tăng nguy cơ có những ý nghĩ tự tử, tự làm hại bản thân và tự tử (các tình trạng liên quan đến tự tử). Nguy cơ này chỉ giảm khi tình trạng bệnh được cải thiện. Trong vài tuần đầu điều trị hoặc lâu hơn, bệnh trạng thường không có tiến triển nhiều, vì vậy bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ cho đến khi bệnh tiến triển tốt. Kinh nghiệm nguy cơ tự tử có thể tăng lên trong giai đoạn đầu hồi phục.
• Các bệnh tâm thần khác được chỉ định điều trị với fuoxetin cũng có thể tăng nguy cơ tự tử. Hơn nữa, các bệnh này thường đi kèm với bệnh trầm cảm. Vì vậy ở các bệnh nhân này cũng cần theo dõi chặt chẽ cho đến khi bệnh tiến triển tốt.
• Những bệnh nhân có tiền sử các hành vi liên quan đến tự từ hoặc thể hiện ý nghĩ tự tử ở mức đáng kể, trước khi bắt đầu điều trị thường có nguy cơ xuất hiện các ý nghĩ tự tử hoặc cố gắng tự tử cao hơn, và cần được theo dõi cẩn thận trong quá trình điều trị. Một phân tích tổng hợp của các thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược sử dụng thuốc chống trầm cảm ở người lớn bị rối loạn tâm thần, cho thấy có sự tăng nguy cơ về hành vi tự tử ở nhóm dùng thuốc chống trầm cảm so với nhóm sử dụng giả dược ở những bệnh nhân dưới 25 tuổi.
• Giám sát chặt chẽ bệnh nhân (đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao) đồng thời với liệu pháp dùng thuốc, đặc biệt trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị và sau khi điều chỉnh liều. Bệnh nhân (và người nhà bệnh nhân) cần được dặn dò theo dõi bất kỳ sự tiến triển xấu trên lâm sàng, hành vi hay ý nghĩ tự tử và sự thay đổi bất thường trong hành vi và tham vấn lời khuyên bác sĩ ngay lập tức nếu xuất hiện những triệu chứng trên.

Ngồi không yên/cảm giác bồn chồn trong tâm thần vận động: Việc sử dụng fluoxetin có liên quan đến sự tiến triển của chứng ngồi không yên, đặc trưng bởi cảm giác khó chịu hoặc bồn chồn, lo âu và cấn phải di chuyển, thường kèm theo tâm trạng không thể ngồi hoặc đứng yên, và hay xảy ra nhất trong vài tuần đầu điều trị. Ở những bệnh nhân có những triệu chứng này, tăng liều có thể gây bất lợi.

Hội chứng cai thuốc khi ngưng điều trị với SSRIs:

• Hội chứng cai thuốc khi ngưng điều trị là phổ biến, đặc biệt nếu ngưng thuốc đột ngột. Trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố bất lợi khi ngưng điều trị xảy ra ở khoảng 60% bệnh nhân ở cả nhóm dùng fluoxetin và nhóm dùng giả dược, trong đó 17% ở nhóm dùng fluoxetin và 12% ở nhóm dùng giả dược có tính chất nghiêm trọng.
• Nguy cơ mắc hội chứng cai thuốc có thể phụ thuộc vào một vài yếu tố, bao gồm thời gian điều trị, liều điều trị và tốc độ giảm liều. Choáng váng, rối loạn cảm giác (dị cảm), rối loạn giấc ngủ (mất ngủ và ác mộng), suy nhược, kích động hoặc lo âu, buồn nôn và hoặc nôn, run và đau đầu là những phản ứng thường được báo cáo nhất. Nhìn chung, các triệu chứng này từ nhę đến trung bình; tuy nhiên, ở một số bệnh nhân có mức độ nghiêm trọng. Hội chứng cai thuốc xảy ra trong vài ngày đầu sau khi ngưng điều trị và thường tự khỏi trong vòng 2 tuần, mặc dù ở một số người có thể kéo dài (2 - 3 tháng hoặc hơn). Vì vậy, nên giảm liều fluoxetin dần dần trong khoảng thời gian ít nhất từ 1 đến 2 tuần, tùy theo đáp ứng của bệnh nhân.
• Xuất huyết: Đã có báo cáo về chảy máu bất thường trên da như vết bầm máu và nốt xuất huyết với thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs). Vết bầm máu được báo cáo ít gặp trong quá trình điều trị với fluoxetin. Các biểu hiện xuất huyết khác (như xuất huyết phụ khoa, chảy máu đường tiêu hóa và các chảy máu da khác hoặc chảy máu màng nhầy) đã được báo cáo là rất hiếm. Cần thận trọng khi dùng thuốc SSRIs, đặc biệt khi phối hợp với thuốc chống đông đường uống, thuốc có tác dụng lên chức năng tiểu cầu (thuốc chống loạn thần không điển hình như clozapin, phenothiazin, phần lớn các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, aspirin, SAIDS) hoặc các thuốc khác có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, hay ở bệnh nhân có tiền sử rối loạn chảy máu.
• Liệu pháp sốc điện điều trị động kinh (ECT): Có hiếm các báo cáo về cơn động kinh kéo dài ở bệnh nhân dùng fluoxetin và được điều trị sốc điện để điều trị động kinh (ECT), do đó cần thận trọng.
• Giãn đồng tử: Giãn đồng từ liên quan đến fluoxetin đã được báo cáo. Do đó, cần thận trọng khi kê toa fluoxetin ở bệnh nhân tăng áp lực nội nhãn hoặc những người có nguy cơ tăng nhãn áp góc hẹp cấp tính.
• Dược liệu St John's Wort: Tăng tác dụng trên thụ thể serotonergic, giống như hội chứng serotonin, có thể xảy ra khi dùng phối hợp thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và thuốc bào chế từ dược liệu có chứa St John's Wort (Hypericum perforatum).
• Hội chứng serotonin hoặc các triệu chứng giống hội chứng thuốc an thần ác tính: Hiếm trường hợp hội chứng serotonin hoặc triệu chứng giống hội chứng thuốc an thần ác tính do điều trị với fluoxetin được báo cáo, đặc biệt khi dùng phối hợp với các thuốc tác dụng trên hệ serotonergic khác (L-tryptophan) và/hoặc các thuốc an thần. Vì hội chứng này có thể gây ra các tình trạng đe dọa đến tính mạng, nên ngưng điều trị với fluoxetin nếu các biến cố trên xảy ra (đặc trưng bởi một loạt các triệu chứng: tăng thân nhiệt, cứng đơ, cơn giật cơ, mất ổn định tự chủ với sự biến đổi nhanh của các dấu hiệu sinh tồn, thay đổi trạng thái tâm thần bao gồm lú lẫn, cáu kỉnh và kích động mạnh đến mê sảng và hôn mê) và điều trị hỗ trợ triệu chứng nên được bắt đầu.

Ảnh hưởng lên tim mạch:

• Đã có trường hợp kéo dài khoảng QT và loạn nhịp thất, bao gồm xoắn đỉnh trong quá trình theo dõi hậu mãi.
• Sử dụng fluoxetin thận trọng ở những bệnh nhân có các tình trạng như hội chứng QT kéo dài bẩm sinh, tiền sử gia đình có khoảng QT kéo dài hoặc các tình trạng lâm sàng khác liên quan đến loạn nhịp tim (hạ kali huyết, hạ magnesi huyết, nhịp tim chậm, nhồi máu cơ tim cấp hoặc suy tim mất bù) hoặc tăng phơi nhiễm fluoxetin (suy gan), hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc gây kéo dài khoảng QT và/hoặc xoắn đỉnh.
• Nếu bệnh nhân bị bệnh tim ổn định đã được điều trị, cần đánh giá lại điện tâm đồ (ECG) trước khi bắt đầu điều trị.
• Nếu có dấu hiệu loạn nhịp tim xảy ra khi điều trị với fluoxetin, nên ngưng điều trị và tiến hành đo điện tâm đồ (ECG).

Thuốc ức chế không hồi phục và không chọn lọc monoamin oxidase (MAO) như iproniazid: (xem mục "Tương tác của thuốc").

- Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ mang thai

• Một số nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ các khuyết tật tim mạch liên quan đến việc sử dụng fluoxetin trong 3 tháng đầu thai kỳ tăng, cơ chế này chưa được biết. Dữ liệu tổng thể cho thấy nguy cơ trẻ sơ sinh có khuyết tật tim mạch sau khi người mẹ dùng fluoxetin là khoảng 2/100 so với tỷ lệ 1/100 với các khuyết tật như vậy trong dân số nói chung. Dữ liệu dịch tễ học cho thấy việc sử dụng SSRIs trong thai kỳ, đặc biệt là ở giai đoạn cuối thai kỳ, có thể làm tăng nguy cơ tăng huyết áp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh. Nguy cơ mắc biến cố này được quan sát thấy ở khoảng 5 trường hợp trên 1000 phụ nữ mang thai, trong khi ở dân số nói chung là 1 - 2 trường hợp trên 1000 phụ nữ mang thai.
• Fluoxetin có thể sử dụng trong thai kỳ, nhưng cần thận trọng, đặc biệt là trong giai đoạn cuối của thai kỳ hoặc ngay trước khi bắt đầu chuyển dạ vì có một số tác dụng không mong muốn sau đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh: dễ bực tức, run, giảm trương lực cơ, khóc dai dẳng, khó bú hoặc khó ngủ. Những triệu chứng này có thể do tác dụng serotonergic hoặc hội chứng cai thuốc. Thời gian xảy ra và sự kéo dài của các triệu chứng này có thể liên quan đến thời gian bán thải dài của fluoxetin (4 - 6 ngày) và chất chuyển hóa có hoạt tính norfluoxetin (4 - 16 ngày).

Phụ nữ cho con bú

Fluoxetin và chất chuyển hóa norfluoxetin được bài tiết vào sữa mẹ. Các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh đang bú mẹ. Nếu bắt buộc điều trị bằng fluoxetin, nên ngưng cho con bú; tuy nhiên, nếu tiếp tục cho con bú, nên dùng liều fluoxetin thấp nhất có hiệu quả.

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Mặc dù fluoxetin không ảnh hưởng đến hoạt động thần kinh ở những người tình nguyện khỏe mạnh, tuy nhiên bất kỳ loại thuốc thần kinh nào cũng có thể làm giảm khả năng phán đoán hoặc các kỹ năng. Vì vậy, bệnh nhân nên tránh lái xe hoặc vận hành máy móc nguy hiểm cho đến khi chắc chắn rằng những khả năng này của họ không bị ảnh hưởng.

- Tương tác thuốc

Thời gian bán thải:

Cần nhớ thời gian bán thải dài của fluoxetin và norfluoxetin khi xem xét các tương tác thuốc về dược lực học được động học (chẳng hạn đổi từ fluoxetin sang một thuốc chống trầm cảm khác).

Phối hợp thuốc chống chỉ định:

• Các thuốc ức chế không chọn lọc và không hồi phục monoamine oxidase (MAOI như iproniazid): Đã có một số trường hợp xảy ra các phản ứng nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong ở những bệnh nhân dùng kết hợp SSRIs với thuốc ức chế không chọn lọc và không hồi phục MAO. Những trường hợp này có những triệu chứng giống với hội chứng serotonin (có thể nhầm (hoặc được chẩn đoán) với hội chứng thuốc an thần ác tính). Cyproheptadin hoặc dantrolen có thể có lợi cho bệnh nhân có phản ứng như vậy. Các triệu chứng của tương tác thuốc với MAOI bao gồm: tăng thân nhiệt, cứng đơ, cơn giật cơ, mất ổn định tự chủ (thần kinh tự chủ không ổn định) với sự biến đổi nhanh của các dấu hiệu sinh tồn, thay đổi trạng thái tinh thần bao gồm lú lẫn, cáu kỉnh và kích động mạnh tiến tới mê sảng và hôn mê. Do đó, chống chỉ định dùng kết hợp fluoxetin với thuốc MAOI. Do MAOI có hiệu quả kéo dài 2 tuần sau khi ngưng thuốc nên điều trị bằng fluoxetin chỉ được bắt đầu 2 tuần sau khi ngưng thuốc MAOI. Tương tự, ngưng sử dụng fluoxetin ít nhất 5 tuần trước khi bắt đầu điều trị với thuốc MAOI.
• Metoprolol dùng điều trị suy tim: Có thể tăng nguy cơ các tác dụng không mong muốn của metoprolol như nhịp chậm quá mức, do fluoxetin ức chế sự chuyển hóa của metoprolol.

Phối hợp thuốc không được khuyến cáo:

• Tamoxifen: Sự tương tác dược động học giữa các chất ức chế CYP2D6 và tamoxifen làm giảm 65 - 75% nồng độ huyết tương của một trong những dạng có hoạt tính mạnh hơn của tamoxifen (như endoxifen). Trong một số nghiên cứu cho thấy tác dụng của tamoxifen giảm khi sử dụng phối hợp với một số thuốc chống trầm cảm SSRIs. Do đó, việc giảm tác dụng của tamoxifen cũng không thể loại trừ, dùng phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP2D6 (như fluoxetin) nên tránh bất cứ khi nào có thể.
• Rượu: Trong thử nghiệm chính quy, fluoxetin không làm tăng nồng độ cồn trong máu hoặc tăng tác dụng của rượu. Tuy nhiên, không nên phối hợp thuốc SSRIs với rượu.
• Thuốc ức chế monoamine oxidase tuýp A bao gồm linezolid và methylthioninium clorid (xanh methylen): Nguy cơ của hội chứng serotonin bao gồm tiêu chảy, nhịp tim nhanh, đổ mồ hôi, run, lú lẫn hoặc hôn mê. Nếu bắt buộc phối hợp các dược chất này với fluoxetin, cần theo dõi lâm sàng chặt chẽ và sử dụng liều thấp hơn liều khuyến cáo.
• Mequitazin: Tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn của mequitazin (như kéo dài khoảng QT) do fluoxetin ức chế sự chuyển hóa của mequitazin.

Phối hợp thuốc cần thận trọng:

• Phenytoin: Nồng độ trong máu của phenytoin thay đổi khi phối hợp với fluoxetin. Trong một số trường hợp, biểu hiện độc tính đã xảy ra. Xem xét dò liều cẩn thận khi sử dụng phối hợp và theo dõi tình trạng lâm sàng.
• Các thuốc serotoninergic (lithium, tramadol, triptans, tryptophan, selegiline (IMAO-B), St John's Wort): Có báo cáo về hội chứng serotonin nhẹ khi dùng SSRIs với thuốc cũng có tác dụng serotoninergic. Do đó, việc sử dụng fluoxetin phối hợp với các thuốc này cần thận trọng đồng thời theo dõi lâm sàng chặt chẽ hơn và thường xuyên hơn.
• Các thuốc kéo dài khoảng QT: Nghiên cứu dược động học và dược lực học giữa fluoxetin và các thuốc khác gây kéo dài khoảng QT vẫn chưa được thực hiện. Không thể loại trừ tác dụng phụ cộng hưởng của fluoxetin và các thuốc này. Do đó, nên thận trọng khi dùng phối hợp fluoxetin với các thuốc làm kéo dài khoảng QT, như thuốc chống loạn nhịp nhóm IA và III, thuốc chống loạn thần (dẫn xuất phenothiazin, pimozid, haloperidol), thuốc chống trầm cảm ba vòng, một số thuốc kháng sinh (sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidin), thuốc điều trị sốt rét (đặc biệt là halofantrin), một số thuốc kháng histamin (astemizol, mizolastin).
• Các thuốc ảnh hưởng đến sự đông máu (thuốc chống đông đường uống, thuốc chống kết tập tiểu cầu bao gồm aspirin và NSAIDs): Tăng nguy cơ bị chảy máu. Cần theo dõi lâm sàng, và theo dõi INR thường xuyên hơn với thuốc chống đông đường uống. Cần điều chỉnh liều trong thời gian điều trị với fluoxetin và sau khi ngưng dùng thuốc.
• Cyproheptadin: Đã có những báo cáo riêng lẻ về trường hợp giảm hoạt tính chống trầm cảm của fluoxetin khi dùng kết hợp với cyproheptadin.
• Các thuốc gây hạ natri huyết: Hạ natri huyết là tác dụng không mong muốn của fluoxetin. Sử dụng kết hợp với các thuốc khác có liên quan đến hạ natri huyết (thuốc lợi tiểu, desmopressin, carbamazepin và oxcarbazepin) có thể làm tăng nguy cơ hạ natri huyết.
• Thuốc giảm ngưỡng gây động kinh: Động kinh là một tác dụng không mong muốn của fluoxetin. Sử dụng kết hợp với các thuốc khác làm giảm ngưỡng động kinh (thuốc chống trầm cảm 3 vòng, các SSRIs, phenothiazin, butyrophenon, mefloquin, cloroquin, bupropion, tramadol) có thể làm tăng nguy cơ này.
• Các thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2D6: Fluoxetin là chất ức chế mạnh enzym CYP2D6, do đó điều trị đồng thời với các thuốc bị chuyển hóa bởi hệ enzym này có thể gây tương tác thuốc, đặc biệt là những thuốc có chỉ số điều trị hẹp (flecainid, propafenon và nebivolol) và cần dò liều từ từ, cũng như atomoxetin, carbamazepin, thuốc chống trầm cảm ba vòng và risperidon. Những thuốc này nên bắt đầu hoặc chỉnh liều ở mức thấp nhất trong khoảng liều điều trị. Và cũng cần phải dò liều cẩn thận nếu đã dùng fluoxetin trong 5 tuần trước đó.

Tương kỵ của thuốc

Không áp dụng.