AtiZet Plus 10mg/20mg điều trị tăng cholesterol máu (3 vỉ x 10 viên)

1. Thành phần

Dược chất:

• Ezetimib 10mg.
• Simvastatin 20mg.

Tá dược: Lactose, avicel 102, PVP K30, natri lauryl sulfat, talc, primellose, magnesi stearat vừa đủ 1 viên.

2. Công dụng (Chỉ định)

Tăng cholesterol máu nguyên phát:

• Atizet Plus (ezetimib/simvastatin) được chỉ định như điều trị bổ sung cùng chế độ ăn kiêng để giảm hiện tượng tăng cholesterol toàn phần (C-toàn phần), cholesterol lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglycerid (TG), và cholesterol lipoprotein tỉ trọng không cao (non-HDL-C), và để tăng cholesterol lipoprotein tỉ trọng cao (HDL-C) ở bệnh nhân có tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có tính chất gia đình và không có tính chất gia đình) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp.
• Điều trị với bệnh nhân đã điều trị statin đơn trị liệu nhưng chưa kiểm soát được hoàn toàn.
• Bệnh nhân đã dùng một statin và ezetimib.

Tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình (HoFH): Atizet Plus được chỉ định để giảm tăng cao của cholesterol toàn phần và LDL-C trên bệnh nhân người lớn có HoFH. Atizet Plus nên sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác (như lọc bỏ LDL) ở những bệnh nhân này hoặc nếu những điều trị này không có sẵn.

3. Cách dùng - Liều dùng

- Cách dùng

• Chỉ dùng Atizet Plus cho người lớn, không dùng cho trẻ em.
• Bệnh nhân nên có chế độ ăn kiêng cholesterol trước khi bắt đầu dùng Atizet Plus và nên tiếp tục ăn kiêng trong thời gian điều trị. Liều dùng nên cụ thể hóa cho từng bệnh nhân dựa trên nồng độ LDL-C ban đầu, mục đích điều trị và đáp ứng của bệnh nhân.
• Nên uống Atizet Plus một lần duy nhất vào buổi tối, cùng hoặc không cùng thức ăn.

- Liều dùng

Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng. Liều Atizet Plus (ezetimib/simvastatin tương ứng 10/20 mg) uống 1 viên 1 lần duy nhất vào buổi tối.

Điều trị đồng thời với các thuốc khác:

• Atizet Plus nên sử dụng trước ≥ 2 giờ hoặc sau ≥ 4 giờ khi sử dụng một thuốc gắn với acid mật.
• Ở bệnh nhân dùng amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem đồng thời với Atizet Plus, liều Atizet Plus không nên vượt quá 1 viên/ngày (ezetimib/simvastatin tương ứng 10/20 mg)
• Ở những bệnh nhân dùng liều niacin hạ lipid (≥ 1 g/ngày) đồng thời với Atizet Plus, liều Atizet Plus không nên vượt quá 1 viên/ngày (ezetimib/simvastatin tương ứng 10/20 mg).

Bệnh nhân suy thận: Không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận mức độ vừa phải. Không nên dùng thuốc cho những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin ≤ 30 ml/phút).

Bệnh nhân suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child - Pugh 5 hoặc 6). Không nên dùng Atizet Plus cho những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child - Pugh 7 đến 9) hoặc suy gan nặng (điểm Child - Pugh > 9).

Bệnh nhân cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Trẻ em: Không dùng cho trẻ em dưới 10 tuổi nhưng thuốc cũng có thể được xem xét điều trị cho trẻ em trên 10 tuổi.

- Quá liều

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng liều cao simvastatin có thể gây chết ở chuột, mặc dù không có các triệu chứng cụ thể. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên chó cho thấy quá liều lớn ezetimib/simvastatin (10/20 mg) không có khả năng gây ra vấn đề nghiêm trọng hoặc lâu dài (các triệu chứng chỉ thấy có nôn mửa và đi tiêu phân sống). Đã có vài trường hợp quá liều simvastatin trên người. Không có biến chứng về lâu dài. LD50 của ezetimib ≥ 1000 mg/kg và simvastatin ≥ 1000 mg/kg.

Trong các nghiên cứu, liều cao ezetimib cũng không gây ra vấn đề nghiêm trọng. Ở động vật, không có độc tính xảy ra sau khi uống liều đơn ezetimib 5000 mg/kg ở chuột và 3000 mg/kg ở chó. Trong số ít các trường hợp quá liều đã được báo cáo, các triệu chứng này hoặc là nhẹ hoặc không tồn tại. Không có vấn đề nào nghiêm trọng xảy ra.

Simvastatin: Một vài trường hợp quá liều đã được báo cáo, liều tối đa dùng là 3,6 g. Tất cả các bệnh nhân hồi phục mà không để lại di chứng.

Nếu bị quá liều Atizet Plus, có thể “rửa dạ dày” hoặc sử dụng thuốc gây nôn. Lọc máu có thể sẽ không thể loại bỏ được thuốc. Việc điều trị triệu chứng có thể liên quan chăm sóc hỗ trợ, trong đó bao gồm điều trị các triệu chứng xảy ra do hậu quả của tình trạng quá liều, bao gồm:

• Theo dõi chặt chẽ lưu lượng tim, huyết áp, và nhịp thở
• Truyền dịch tĩnh mạch (IV)
• Phương pháp điều trị khác dựa trên các biến chứng xảy ra.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dài không rõ nguyên nhân.
• Phụ nữ mang thai và phụ nữ cho con bú.
• Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin và nefazodon).
• Dùng kết hợp với gemfibrozil, cyclosporin, hoặc danazol.
• Dùng cơ thứ phát do dùng các thuốc hạ lipid khác.

5. Tác dụng phụ

Thường gặp, 1/100 ≤ ADR < 1/10

• Xét nghiệm: Tăng AST, ALT, CK máu

Ít gặp, 1/1000 ≤ ADR < 1/100

• Xét nghiệm: Tăng bilirubin, acid uric, gamma - glutamyltransferase máu; tăng tỷ số bình thường hóa quốc tế (INR), protein nước tiểu, giảm trọng lượng.
• Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt.
• Hệ tiêu hóa: đau bụng, đau bụng trên, đau bụng dưới, rối loạn tiêu hóa, đầy hơi,buồn nôn, nôn.
• Da và mô dưới da: Ngứa, phát ban
• Cơ xương khớp và mô liên kết: Đau khớp, co thắt cơ, yếu cơ, khó chịu cơ xương, đau cổ.
• Tâm thần: Rối loạn giấc ngủ
• Chung: Suy nhược, mệt mỏi, khó chịu, phù ngoại biên.

Ngoài ra, khi sử dụng thuốc có chứa statin còn có một số tác dụng không mong muốn sau:

• Suy giảm nhận thức
• Tăng đường huyết
• Tăng HbA1c

THÔNG BÁO NGAY CHO BÁC SĨ NHỮNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN GẶP PHẢI KHI SỬ DỤNG THUỐC.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Atizet Plus (ezetimib/simvastatin) là một thuốc hạ lipid máu có tác dụng ức chế chọn lọc sự hấp thu cholesterol, các sterol thực vật liên quan tại ruột và ức chế sự tổng hợp cholesterol nội sinh.

Cholesterol huyết tương được tạo thành từ hấp thu ở ruột và tổng hợp nội sinh. Atizet Plus chứa ezetimib và simvastatin, hai thành phần hạ lipid với cơ chế tác dụng bổ sung. Atizet Plus làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo B, TG và non-HDL-C, và làm tăng HDL-C thông qua ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.

Ezetimib:

• Ezetimib ức chế hấp thu cholesterol từ ruột. Ezetimib có tác dụng khi dùng đường uống và có cơ chế tác dụng khác với những thuốc hạ cholesterol của các nhóm khác (như các statin, các thuốc ức chế tiết acid mật [resin], các dẫn xuất acid fibric, và các stanol có nguồn gốc thực vật), chỉ hấp thu nguyên vẹn từ ruột.
• Ezetimib khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm vận chuyển cholesterol từ ruột vào gan; các statin làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và hai cơ chế riêng biệt này bổ sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol.
• Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimib ức chế hấp thu cholesterol ở ruột khoảng 54% so với placebo. Một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng đã được tiến hành để xác định sự ức chế hấp thu cholesterol chọn lọc của ezetimib. Ezetimib ức chế hấp thu [¹⁴C] - cholesterol mà không ảnh hưởng tới hấp thu triglycerid, các acid béo, acid mật, progesteron, ethinylestradiol, hoặc các vitamin A và D tan trong dầu.

Simvastatin:

• Simvastatin là một lacton không hoạt tính. Sau khi uống, simvastatin bị thủy phân ở gan thành β-hydroxyacid dạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế enzym khử HMG - CoA (enzym 3 hydroxy-3 methylglutaryl CoA reductase). Enzym này xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonat, là bước đầu và là bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.
• Simvastatin được chứng minh là làm giảm nồng độ LDL-C cả ở mức bình thường và khi tăng cao. LDL-C được hình thành từ protein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) và được dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế giảm LDL của simvastatin có thể do giảm nồng độ cholesterol VLDL, LDL-C và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong quá trình điều trị với simvastatin. Hơn nữa, simvastatin làm tăng vừa phải HDL-C và giảm TG huyết tương. Kết quả của các thay đổi này là làm giảm tỉ lệ cholesterol toàn phần/HDL-C và tỉ lệ LDL-C/HDL-C.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

• Ezetimib: Sau khi uống ezetimib được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thành chất có tác dụng dược học ezetimib-glucuronid. Nồng độ huyết tương tối đa trung bình (Cmax) đạt được khoảng 1 đến 2 giờ đối với ezetimib - glucuronid và 4 đến 12 giờ đối với ezetimib. Không xác định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimib do hoạt chất này không tan trong dung môi để tiêm. Dùng cùng thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới sinh khả dụng đường uống của ezetimib khi dùng liều ezetimib 10 mg.
• Simvastatin: Sự hiện diện của β-hydroxyacid trong vòng tuần hoàn sau khi uống simvastatin được tìm thấy dưới 5% liều dùng, phù hợp với chuyển hóa bước đầu mạnh tại gan. Các chất chuyển hóa chính của simvastatin trong huyết tương người là β - hydroxyacid và các chất chuyển hóa có hoạt tính bổ sung. Khi đói, cả chất ức chế hoạt tính và tổng chất ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.

Phân bố

• Ezetimib: Ezetimib và ezetimib-glucuronid liên kết với protein huyết tương người tương ứng 99,7% (ezetimib) và 88 đến 92% (ezetimib-glucuronid).
• Simvastatin: Cả simvastatin và β-hydroxyacid đều liên kết với protein huyết thanh người (95%). Dược động học khi dùng liều đơn và đa liều simvastatin không thấy tích lũy thuốc. Trong những nghiên cứu dược động học ở trên, nồng độ huyết thanh tối đa của các chất ức chế xuất hiện 1,3 giờ đến 2,4 giờ sau khi dùng.

Chuyển hóa

• Ezetimib: Ezetimib được chuyển hóa cơ bản ở ruột non và gan nhờ liên hợp với glucuronid (phản ứng giai đoạn II) và sau đó bài tiết qua mật. Đã thấy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng giai đoạn I) ở tất cả các loại nghiên cứu. Ezetimib và ezetimib-glucuronid là thành phần chuyển hóa chính của thuốc đã được tìm thấy trong huyết tương, chiếm khoảng 10 đến 20% và 80 đến 90% tổng số thuốc trong huyết tương. Ezetimib và ezetimib-glucuronid được đào thải khỏi huyết tương chậm với dấu hiệu tái sử dụng đáng kể ở ruột gan. Thời gian bán thải của ezetimib và ezetimib-glucuronid khoảng 22 giờ.
• Simvastatin: Simvastatin là một lacton không hoạt tính, nhanh chóng được thủy phân *in vivo* thành β-hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh enzym HMG-CoA reductase. Sự thủy phân diễn ra chủ yếu ở gan; tỉ lệ thủy phân ở huyết tương người rất chậm. Ở người, simvastatin được hấp thu tốt và chuyển hóa hóa ở gan phụ thuộc lưu lượng máu trong gan. Gan là nơi phản ứng chính của thuốc, sau đó các chất chuyển hóa ở huyết tương được bài tiết vào mật. Kết quả là sự hiện diện của thuốc hoạt tính trong tuần hoàn máu thấp. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa β-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình là 1,9 giờ.

Thải trừ

• Ezetimib: Ở người, sau khi uống ¹⁴C-ezetimib (20 mg), ezetimib toàn phần chiếm khoảng 93% tổng hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Đã tìm thấy tương ứng 78% và 11% hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong phân và nước tiểu thu được trong 10 ngày. Sau 48 giờ, không thấy hoạt chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương.
• Simvastatin: Ở người, sau khi uống một liều simvastatin đánh dấu phóng xạ, 13% hoạt chất đánh dấu phóng xạ được bài tiết vào nước tiểu và 60% vào phân trong vòng 96 giờ. Lượng tìm thấy trong phân thể hiện lượng thuốc được hấp thu và bài tiết thành các chất tương đương vào mật cũng như lượng thuốc không được hấp thu. Sau một liều tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa β-hydroxyacid, chỉ có trung bình 0,3% liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng các chất ức chế.

Dược động học trên đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi: Nồng độ huyết tương của ezetimib toàn phần ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) cao hơn khoảng 2 lần so với người trẻ tuổi (18 đến 45 tuổi). Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn ở người cao tuổi và tương đương người trẻ tuổi dùng ezetimib.

Suy gan nhẹ: Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimib, diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child Pugh 5 hoặc 6) so với người khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu đa liều, kéo dài 14 ngày (10 mg mỗi ngày) ở những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child Pugh từ 7 đến 9), AUC trung bình của tổng lượng ezetimib tăng khoảng 4 lần vào ngày 1 và ngày 14 so với người khỏe mạnh. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Không nên dùng ezetimib cho những bệnh nhân suy gan vừa đến nặng (điểm Child Pugh > 9), do chưa biết ảnh hưởng của tăng nồng độ ezetimib toàn thân ở những bệnh nhân này.

Suy thận:

Ezetimib: Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimib ở những bệnh nhân suy thận nặng (n=8; trung bình CrCl ≤ 3 ml/phút/1,73m²), AUC trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh (n=9).

Simvastatin: Trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/phút), nồng độ huyết tương của toàn bộ các chất ức chế sau liều duy nhất của chất ức chế liên quan đến enzym khử HMG-CoA cao hơn khoảng 2 lần so với người tình nguyện khỏe mạnh.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén.

- Bảo quản

Bảo quản nơi khô ráo, nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói

Hộp 3 vỉ x 10 viên.

- Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

DƯỢC PHẨM AN THIÊN.