1. Thành phần

Atorvastatin calci trihydrat tương đương:

• Atorvastatin 20 mg.
• Ezetimib 10 mg.

Tá dược vừa đủ 1 viên

(Cellulose vi tinh thể 101, lactose monohydrat, natri croscarmellose, calci carbonat, hydroxypropylcellulose, polysorbat 80, magnesi stearat, povidon K30, hydroxypropylmethyl-cellulose 6cps, polyethylen glycol 6000, talc, titan dioxyd).

2. Chỉ định

• Tăng cholesterol máu nguyên phát: Giảm cholesterol toàn phần, giảm lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C: Low density lipoprotein cholesterol), giảm lipoprotein tỷ trọng không cao (non-HDL-C: Non high density lipoprotein cholesterol), giảm apolipoprotein B, giảm triglycerid, và để tăng lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C: High density lipoprotein cholesterol) ở bệnh nhân có tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử có tính chất gia đình và không có tính chất gia đình) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp.
• Tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình (HoFH: Homozygous familial hypercholesterolemia): Giảm cholesterol toàn phần và LDL-C ở bệnh nhân có HoFH. Sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điều trị giảm lipid máu khác.

3. Cách dùng - Liều dùng 

- Cách dùng

• Dùng đường uống, nuốt cả viên thuốc, không nên bẻ, ngậm hoặc nhai viên thuốc.
• Có thể uống thuốc trước hoặc sau ăn, nên uống thuốc vào một thời điểm nhất định trong ngày.
• Nếu đang dùng colestyramin hoặc colestipol nên uống ATOVZE 20/10 ít nhất 2 giờ trước hoặc ít nhất 4 giờ sau khi dùng các thuốc này.

- Liều dùng

• Liều khởi đầu: Liều khởi đầu thông thường của viên phối hợp atorvastatin/ezetimib (ATOVZE) thông thường là 10/10 mg/ngày (*) hoặc 20/10 mg/ngày (1 viên ATOVZE 20/10). Trong trường hợp cần giảm ≥ 55% lượng LDL-C trong máu, liều khởi đầu là 40/10 mg/ngày (*).

• Bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình: Liều ATOVZE là 40/10 mg/ngày (*) hoặc 80/10 mg/ngày (*).

Sau khoảng 2 tuần điều trị cần kiểm tra lại nồng độ lipid trong máu để điều chỉnh liều ATOVZE cho phù hợp.

• Người cao tuổi: Liều dùng như người trẻ tuổi khỏe mạnh.
• Trẻ em: Chưa có nghiên cứu đánh giá độ an toàn và hiệu quả của thuốc dùng cho trẻ em.
• Suy thận: Bệnh nhân suy thận không cần điều chỉnh liều ATOVZE, nhưng suy thận có khả năng tăng nguy cơ gặp phải các vấn đề bệnh cơ nên phải theo dõi ảnh hưởng của thuốc trên cơ.

(*): Sử dụng chế phẩm ATOVZE có hàm lượng phù hợp.

- Quá liều

• Chưa có cách xử trí đặc hiệu khi bị quá liều ATOVZE 20/10, trong trường hợp quá liều bệnh nhân nên được hỗ trợ điều trị triệu chứng. Bệnh nhân có dấu hiệu quá liều nên được theo dõi creatinin huyết thanh, ure nitrogen trong máu, myoglobin nước tiểu và làm các xét nghiệm đánh giá chức năng gan.
• Một số nghiên cứu lâm sàng được thực hiện ở 15 người khỏe mạnh sử dụng ezetimib với liều 50 mg/ngày kéo dài 14 ngày và một nghiên cứu khác thực hiện ở 18 bệnh nhân cholesterol máu cao với liều ezetimib 40 mg/ngày kéo dài 56 ngày. Kết quả cho thấy ezetimib dung nạp tốt.
• Trong trường hợp quá liều atorvastatin có thể sử dụng than hoạt tính trong vòng 1 giờ khi xảy ra quá liều. Bệnh nhân không hoàn toàn tỉnh táo có thể dùng than hoạt tính thông qua ống xông bằng đường mũi. Người bị tiêu cơ vân nên dùng muối 0,9% để duy trì lượng nước tiểu từ 2-3 ml/kg/giờ. Thuốc lợi tiểu cũng có thể được sử dụng nếu cần để duy trì lượng nước tiểu. Do atorvastatin liên kết mạnh với protein huyết tương nên thẩm tách máu không có hiệu quả.

4. Chống chỉ định

• Người bệnh quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài không rõ nguyên nhân.
• Phụ nữ có thai hay đang cho con bú.
• Người đang sử dụng acid fusidic.
• Người có bệnh túi mật và đang sử dụng fenofibrat.
• Từng bị đau cơ, yếu cơ do sử dụng các thuốc điều trị cholesterol hay điều trị triglycerid trong máu cao.

5. Tác dụng phụ

Đã đánh giá tính an toàn khi kết hợp ezetimib và atorvastatin ở hơn 2.400 bệnh nhân trong 7 thử nghiệm lâm sàng. Nhìn chung ezetimib và atorvastatin được dung nạp tốt.

Thường gặp, ADR ≥ 1/100

• Hệ tiêu hóa: Ỉa chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng và buồn nôn, gặp ở khoảng 5% bệnh nhân.
• Thần kinh trung ương: Đau đầu (4-9%), chóng mặt (3-5%), nhìn mờ (1-2%), mất ngủ, suy nhược.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng kali máu Thần kinh - cơ và xương: Đau cơ, đau khớp, yếu cơ.
• Gan: Các kết quả thử nghiệm chức năng gan tăng hơn 3 lần giới hạn trên của bình thường, ở 2% người bệnh, nhưng phần lớn là không có triệu chứng và hồi phục khi ngừng thuốc.
• Nhiễm trùng và ký sinh trùng: Viêm phế quản, viêm xoang.

Ít gặp, 1/1000 ≤ ADR < 1/100

• Thần kinh - cơ và xương: Bệnh cơ kết hợp yếu cơ và tăng hàm lượng creatin phosphokinase huyết tương.
• Da: Ban da.
• Hô hấp: Viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, ho, khó thở. Nhiễm trùng và ký sinh trùng: Cúm.
• Rối loạn tâm thần: Trầm cảm, mất ngủ.
• Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt, nhức đầu, loạn vị giác, dị cảm.
• Tim mạch: Nhịp xoang nhanh.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Thần kinh trung ương: Giảm trí nhớ, hay quên, mất trí nhớ, lú lẫn, hồi phục khi ngưng thuốc.
• Thần kinh - cơ và xương: Viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu.
• Nội tiết: Tăng HbA_1c, và nồng độ glucose huyết thanh lúc đói. Có tăng nguy cơ phát triển đái tháo đường.

Các báo cáo về tác dụng phụ khác:

• Máu và hệ bạch huyết rối loạn: Giảm tiểu cầu.
• Hệ thần kinh: Bệnh lý thần kinh ngoại biên.
• Rối loạn tiêu hóa: Viêm tụy.
• Da và mô dưới da: Phù mạch, phát ban bóng nước, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì, nổi mề đay.
• Rối loạn hệ thống miễn dịch: Sốc phản vệ, phản ứng quá mẫn.
• Rối loạn gan mật: Viêm gan, sỏi mật, viêm túi mật, suy gan.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

• Viêm tụy: Ngưng dùng thuốc.
• Các thay đổi nồng độ enzym gan trong huyết thanh thường xảy ra ở những tháng đầu điều trị bằng statin. Người bệnh nào có nồng độ transaminase huyết thanh cao phải theo dõi xét nghiệm chức năng gan lần thứ hai để xác nhận kết quả và theo dõi điều trị cho tới khi các bất thường trở về bình thường. Nếu nồng độ transaminase huyết thanh AST hoặc ALT (GOT hoặc GPT) tăng dai dẳng lên quá 3 lần giới hạn trên của bình thường thì phải ngưng điều trị bằng statin.
• Phải khuyên người bệnh dùng statin báo cáo ngay bất kỳ biểu hiện nào như đau cơ không rõ lý do, nhạy cảm đau và yếu cơ, đặc biệt nếu kèm theo khó chịu hoặc sốt. Phải ngưng liệu pháp statin nếu nồng độ CPK tăng rõ rệt, cao hơn 10 lần giới hạn trên của bình thường và nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ là bệnh cơ.

7. Dược lý

- Dược lực học

Mã ATC: C10BA05.

Nhóm dược lý: Thuốc hạ lipid máu.

Cholesterol trong huyết tương có nguồn gốc từ sự hấp thu qua đường ruột và tổng hợp nội sinh. ATOVZE 20/10 là thuốc phối hợp hai chất atorvastatin và ezetimib có tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương bằng cơ chế kép: Vừa ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột, vừa ức chế tổng hợp cholesterol nội sinh.

Atorvastatin: Là một chất hạ lipid tổng hợp, ức chế HMG-CoA reductase, đây là enzym xúc tác sự biến đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, là một tiền chất của cholesterol. Ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và làm giảm nồng độ cholesterol trong tế bào.

Ezetimib: Khu trú tại bờ bàn chải thành ruột non và ức chế hấp thu cholesterol tại ruột, các phân tử mục tiêu của ezetimib chính là chất vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), phân tử này tham gia vào quá trình hấp thu cholesterol tại ruột. Trong nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần trên 18 bệnh nhân cholesterol máu cao, ezetimib ức chế 54% cholesterol hấp thu trong ruột so với giả dược.

- Dược động học

Atorvastatin

Hấp thu: Atorvastatin hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khoảng 1-2 giờ. Mức độ hấp thu atorvastatin tăng tương ứng với liều dùng.

Phân bố: Chủ yếu phân bố vào gan, thể tích phân bố trung bình của atorvastatin là khoảng 400 lít. Trên 98% atorvastatin gắn kết với protein huyết tương. Tỷ lệ hồng cầu/huyết tương khoảng 0,25 cho thấy thuốc ít thấm vào hồng cầu.

Chuyển hóa: Được chuyển hóa rộng rãi thành các dẫn xuất ortho-, parahydroxy- và nhiều sản phẩm oxy hóa. In vitro, sự ức chế HMG-CoA reductase bởi các chất chuyển hóa ortho- và parahydroxy-tương đương với atorvastatin. Khoảng 70% hoạt động ức chế HMG-CoA reductase trong hệ tuần hoàn là do các chất chuyển hóa có hoạt tính. Các nghiên cứu in vitro chứng minh tầm quan trọng của cytochrom P450 3A4 trong quá trình chuyển hóa atorvastatin, do tăng nồng độ huyết tương của atorvastatin ở người sau khi dùng cùng lúc với erythromycin là chất ức chế enzym này.

Thải trừ: Atorvastatin và chất chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu vào mật sau quá trình chuyển hóa qua gan và/hoặc ngoài gan. Tuy nhiên, thuốc không đi qua chu trình gan ruột. Nửa đời thải trừ trong huyết tương của atorvastatin ở người khoảng 14 giờ, nhưng nửa đời thải trừ của hoạt động ức chế HMG-CoA reductase khoảng từ 20-30 giờ do các chất chuyển hoá chính của atorvastatin. Dưới 2% atorvastatin uống vào được tìm thấy trong nước tiểu.

Ezetimib

Hấp thu: Ezetimib được hấp thu nhanh sau khi uống và kết hợp thành dạng ezetimib-glucuronid. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khoảng 1-2 giờ khi uống đối với ezetimib-glucuronid và khoảng 4-12 giờ sau khi uống đối với ezetimib.

Phân bố: Khoảng 90% ezetimib và ezetimib-glucuronid gắn kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa và thải trừ: Ezetimib được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự kết hợp glucuronid (chuyển hóa phase II). Ezetimib và ezetimib-glucuronid là hai dạng chuyển hóa chủ yếu của thuốc được tìm thấy trong huyết tương. Lần lượt là 10-20% và 80-90% trong tổng số thuốc trong huyết tương, cả ezetimib và ezetimib-glucuronid được thải trừ chậm khỏi huyết tương thông qua chu kỳ gan ruột.

Nửa đời thải trừ trong huyết tương của ezetimib và ezetimib-glucuronid là khoảng 22 giờ. Sau khi uống 14C-ezetimib với liều 20 mg, khoảng 93% ezetimib có trong huyết tương. Sau 48 giờ, không còn tìm thấy thuốc trong huyết tương.

Dược động học của những trường hợp đặc biệt

Người cao tuổi

Nồng độ ezetimib trong huyết tương ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) cao hơn 2 lần so với người trẻ (18-45 tuổi). Nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở người cao tuổi cao hơn người trẻ là 40% đối với nồng độ tối đa trong huyết tương và 30% với giá trị AUC (Area under the curve).

Suy gan

Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimib, giá trị AUC của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child Pugh 5 hoặc 6) so với người khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu đa liều kéo dài 14 ngày với liều 10 mg/ngày ở những bệnh nhân suy gan vừa (điểm Child Pugh từ 7 đến 9), giá trị AUC của ezetimib toàn phần tăng khoảng 4 lần vào ngày 1 và ngày 14 so với người khỏe mạnh.

Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin tăng đáng kể ở người suy gan mạn tính do rượu.

Suy thận

Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimib ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải ≤ 3 ml/phút/1,73m²), giá trị AUC của ezetimib toàn phần tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh. Kết quả này không có ý nghĩa trên lâm sàng.

Bệnh nhân bị suy thận không ảnh hưởng tới nồng độ atorvastatin trong huyết tương và tác dụng giảm cholesterol.

Giới tính

Nồng độ trong huyết tương của ezetimib và atorvastatin ở nữ giới cao hơn một chút (khoảng 20%) so với nam giới. Tác dụng giảm cholesterol máu giữa nam giới và nữ giới khi dùng ezetimib và atorvastatin là tương đương nhau.

Trẻ em

Chưa có nghiên cứu về dược động học của thuốc ở trẻ em.

8. Thông tin thêm

- Bảo quản

Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói.

Hộp 3 vỉ x 10 viên.

- Hạn sử dụng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Savipharm.