1. Thành phần

Thành phần hoạt chất:

• Mỗi ống tiêm đóng sẵn thuốc chứa 300 mg inclisiran natri tương đương với 284 mg inclisiran trong 1,5 ml dung dịch.
• Mỗi ml chứa 200 mg inclisiran natri tương đương với 189 mg inclisiran.

Thành phần tá dược

• Nước pha tiêm.
• Natri hydroxide (để điều chỉnh pH).
• Acid phosphoric đậm đặc (để điều chỉnh pH).

2. Công dụng (Chỉ định)

Sybrava được chỉ định ở người lớn bị tăng cholesterol máu nguyên phát (tăng cholesterol máu có tính gia đình kiểu dị hợp tử và tăng cholesterol máu không có tính gia đình) hoặc rối loạn lipid máu hỗn hợp, như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng:

• Phối hợp với statin hoặc statin với các liệu pháp hạ lipid máu khác ở những bệnh nhận không thể đạt được mức LDL-C (cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp) mục tiêu với liều statin tối đa dung nạp được.
• Dùng đơn độc hoặc phối hợp với các liệu pháp hạ lipid máu khác ở những bệnh nhân không dung nạp được statin, hoặc những người bị chống chỉ định dùng statin.

3. Cách dùng – liều dùng

- Cách dùng

• Dùng tiêm dưới da.
• Inclisiran dùng tiêm dưới da vào vùng bụng; các vị trí tiêm thay thế bao gồm phần trên cánh tay hoặc đùi. Không nên tiêm thuốc vào các vùng da đang có bệnh hoặc tổn thương như cháy nắng, phát ban da, viêm da hoặc nhiễm khuẩn da.
• Mỗi liều 284 mg được dùng bằng cách sử dụng một ống tiêm đóng sẵn thuốc. Mỗi ống tiêm đóng sẵn thuốc chỉ dùng một lần.
• Inclisiran chỉ được sử dụng bởi chuyên gia y tế.

- Liều dùng

Liều khuyến cáo là 284 mg inclisiran tiêm dưới da: một liều ban đầu, tiêm nhắc lại lúc 3 tháng, sau đó là mỗi 6 tháng.

Chuyển đổi điều trị từ thuốc ức chế PCSK9 - kháng thể đơn dòng

Inclisiran có thể được dùng ngay sau liều cuối cùng của thuốc ức chế PCSK9 - kháng thể đơn dòng. Đề duy trì giảm LDL-C, khuyến cáo nên sử dụng inclisiran trong vòng 2 tuần sau liều cuối cùng của thuốc ức chế PCSK9 - kháng thể đơn dòng.

Các nhóm bệnh nhân đăc biệt

Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)

Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Suy gan

Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) hoặc trụng bình (Child-Pụgh loại B). Hiện không có dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C). Cần thận trọng khi sử dụng inclisiran ở bệnh nhân suy gan nặng.

Suy thận

Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng hoặc bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối. Kinh nghiệm về inclisiran ở bệnh nhân suy thận nặng còn hạn chế. Cần thận trọng khi sử dụng inclisiran ở những bệnh nhân này. Xem thêm phầm "Thận trọng khi sử dụng" để biết các biện pháp thận trọng trong trường hợp thẩm phân máu.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của inclisiran ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện không có dữ liệu.

- Quên liều

• Nếu liều dự định bị quên trong vòng 3 tháng so với lịch trình, nên dùng inclisiran ngay và tiếp tục theo lịch tiêm ban đầu của bệnh nhân.
• Nếu liều dự định bị quên quá 3 tháng so với lịch trình, nên dùng lại inclisiran theo một lịch trình mới - liêu ban đâu, tiêm nhắc lại lúc 3 tháng, sau đó là mỗi 6 tháng.

- Quá liều

• Quan sát không thấy phản ứng bất lợi có ý nghĩa lâm sàng nào ở những người tình nguyện khỏe mạnh dùng inclisiran với liều gấp 3 lần liều điều trị. Hiện không có điều trị đặc hiệu đối với quá liều inclisiran.
• Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được điều trị triệu chứng và tiến hành các biện pháp hỗ trợ khi cần.

- Hướng dẫn sử dụng, xử lý và hủy bỏ

• Sybrava nên được kiểm tra băng mắt trước khi sử dụng. Dung dịch phải trong suốt, không màu đên vàng nhạt và không được có hạt. Nếu dung dịch có chứa các chất dạng hạt có thể nhìn thấy được thì không được sử dụng dung dịch.
• Bất kỳ phần thuốc nào không dùng hoặc vật liệu thải đi phải được loại bỏ theo đúng quy định của địa phương.

4. Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt hồ sơ về an toàn

Phản ứng bất lợi duy nhất liên quan đến inclisiran là phản ứng bất lợi tại chỗ tiêm (8,2%).

Bảng liệt kê các phản ứng bất lợi

Các phản ứng bất lợi được trình bày theo nhóm hệ cơ quan (Bảng 1). Các loại tần suất được định nghĩa: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) và không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có).

Bảng 1 - Các phản ứng bất lợi được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng inclisiran.

Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc

Phản ứng bất lợi tai chỗ tiêm

Phản ứng bất lợi tại chổ tiêm xảy ra ở 8,2% bệnh nhân dùng inclisiran và 1,8% bệnh nhân dùng giả dược trong các nghiên cứu then chốt. Tỷ lệ bệnh nhân ngừng điều trị ở mỗi nhóm do phản ứng bất lợi tại chỗ tiêm theo thứ tự là 0,2% và 0,0%. Tất cả các phản ứng bất lợi này đều ở mức độ nhẹ hoặc trung bình, thoáng qua và hồi phục mà không để lại di chứng. Các phản ứng bất lợi xảy ra thường xuyên nhất tại chổ tiêm ở bệnhnhaan được điều trị bằng inclisiran là phản ứng tại chổ tiêm (3,1%), đau tại chổ tiêm (2,2%), ban đỏ tại chổ tiêm (1,6%) và phát ban tại chổ tiêm (0,7%).

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Người cao tuổi

Trong số 1.833 bệnh nhân được điều trị bằng inclisiran trong các nghiên cứu then chốt, 981 bệnh nhân (54%) từ 65 tuổi trở lên, trong khi 239 bệnh nhân (13%) từ 75 tuổi trở lên. Quan sát không thầy sự khác biệt tông thê vê độ an toàn giữa những bệnh nhân này và những bệnh nhân trẻ hơn.

Tính sinh miễn dịch

Trong các nghiên cứu then chốt, 1.830 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thế kháng thuốcc. Kết quả dương tính đã được phát hiện ở 1,8% bệnh nhân (33/1.830) trước khi dùng thuốc và ở 4,9% bệnh nhân (90/1.830) trong 18 tháng điều trị bằng inclisiran. Quan sát không thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về hiệu quả lâm sàng, độ an toàn hoặc hồ sơ dược lực học của inclisiran ở những bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng inclisiran.

Các chỉ số xét nghiệm

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, có sự tăng thường xuyên hơn về transaminase gan trong huyết thanh từ > 1 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) đến ≤ 3 lần giới hạn trên của mưc binh thường ở những bệnh nhân dùng inclisiran (ALT: 19,7% và AST: 17,2%) so với những bệnh nhân điều trị bằng giả dược (ALT: 13,6% và AST: 11,1%). Những sự tăng này không tiền triển vượt quá ngưỡng có ý nghĩa lâm sàng là 3 lần giới hạn trên của mức bình thường, không có triệu chứng và không liên quan đến phản ứng bất lợi hoặc bằng chứng khác về rối loạn chức năng gan.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc điều chỉnh lipid, các thuốc điều chỉnh lipid khác.

Mã ATC: C10AX16

Cơ chế tác động

Inclisiran là một acid ribonucleic can thiệp nhỏ (siRNA) làm giảm cholesterol, sợi kép, được liên hợp trên sợi cảm ứng với triantennary N-acetylgalactosamine (GaINAc) để tạo điều kiện cho sự hấp thu bởi tế bào gan. Ở tế bào gan, inclisiran sử dụng cơ chế can thiệp RNA và chi phối xúc tác phân hủy mRNA cho proprotein convertase subtilisin kexin type 9. Điều này làm tăng lặp lại chu kỳ và biểu hiện thụ thể LDL-C trên bề mặt tế bào gan, làm tăng hấp thụ LDL-C và giảm nồng độ LDL-C trong tuần hoàn.

Tác dụng dược lực học

Sau một liều tiêm dưới da 284 mg inclisiran, LDL-C giảm rõ rệt trong vòng 14 ngày sau khi dùng. Giảm trung bình 49-51% LDL-C sau 30-60 ngày sử dụng đã được quan sát thấy. Vào ngày thứ 180, nồng độ LDL-C vẫn giảm khoảng 53%.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

Sau khi dùng một liều đơn tiêm dưới da, nồng độ toàn thân của inclisiran tăng gần tỷ lệ thuận với liều dùng trong khoảng từ 24 mg đến 756 mg. Ở chế độ dùng thuốc khuyến cáo là 284 mg nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh trong khoảng 4 giờ sau liều dùng, với nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) trung bình là 509 ng/ml. Nồng độ đạt đến mức không thể phát hiện trong vòng 48 giờ sau khi dùng liều. Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian trong huyế tương (AUC) trung bình từ khi dùng liều được ngoại suy đến vô cực là 7980 ng*giờ/ml. Các phát hiện về dược động học sau khi tiêm dưới da nhiều lần inclisiran tương tự như khi tiêm một liều duy nhất.

Phân bố

Inclisiran gắn kết với protein in vitro 87% ở nồng độ huyết tương lâm sàng liên quan. Sau khi tiêm dưới da một liều đơn inclisiran 284 mg cho người lớn khỏe mạnh, thể tích phân bố biểu kiến khoảng 500 lít. Dựa trên dữ liệu phi lâm sàng, inclisiran đã cho thấy là có sự hấp thu cao và tính chọn lọc cao đổi với gan, cơ quan đích để làm giảm cholesterol.

Chuyển hóa

Inclisiran được chuyển hóa chủ yếu bởi các nuclease thành các nucleotide ngăn hơn không có hoạt tính với độ dài khác nhau. Inclisiran không phải là cơ chât của các chât vận chuyên thuôc thông thường và mặc dù các nghiên cứu in vitro không được tiến hành, nó không được dự đoán là cơ chất của cytochrome P450.

Thải trừ

Thời gian bán thải pha cuối của inclisiran khoảng 9 giờ và không xảy ra tích lũy khi dùng nhiều liều. Mười sáu phần trăm (16%) inclisiran được thải qua thận.

Sự tuyến tính/không tuyến tính

Trong nghiên cứu lâm sàng pha I, sự tăng nồng độ inclisiran gần như tỷ lệ thuận với liều dùng đã được quan sát thấy sau khi sử dụng các liều inclisiran tiêm dưới da từ 24 mg đến 756 mg. Quan sát thấy không có sự tích lũy và không có sự thay đổi phụ thuộc thời gian sau nhiều liều inclisiran tiêm dưới đa.

Mối quan hệ dược động học/được lực học

Trong nghiên cứu lâm sàng pha I, một sự phân ly đã được quan sát thấy giữa các thông số dược động học của inclisiran và tác dụng dược lực học của LDL-C. Sự phân phối inclisiran có chọn lọc vào các tế bào gan là nơi nó được kết hợp vào phức hợp RISC (RNA-induced silencing complex), dẫn đến thời gian tác dụng dài, vượt quá thời gian tác dụng được dự đoán dựa trên thời gian bán thải trong huyết tương là 9 giờ. Tác dụng tối đa của việc làm giảm LDL-C đã được quan sát thấy với liều 284 mg, với liều cao hơn không tạo ra tác dụng lớn hơn.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Phân tích được động học dữ liệu từ một nghiên cứu chuyên biệt về suy thận báo cáo sự tăng Cmax của inclisiran theo thứ tự gấp khoảng 2,3 lần, 2 lần và 3,3 lần và tăng AUC của inclisiran theo thứ tự gấp khoảng 1,6 lần, 1,8 lần và 2,3 lần ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin [CrCL] từ 60 ml/phút đến 89 ml/phút), suy thận trung bình (CrCL từ 30 ml/phút đến 59 ml/phút) và suy thận nặng (CrCL từ 15 ml/phút đến 29 ml/phút) so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Mặc dù nồng độ trong huyết tương thoáng qua cao hơn trong 48 giờ, sự giảm LDL-C là tương tự nhau ở tất cả các nhóm về chức năng thận. Dựa trên mô hình dược lực học quần thể, không khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối. Dựa trên các đánh giá về dược động học, dược lực học và độ an toàn, không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Ảnh hưởng của thẩm phân máu đối với dược động học của inclisiran chưa được nghiên cứu. Xem xét rằng inclisiran được thải trừ qua thận, không nên thẩm phân máu trong ít nhất 72 giờ sau khi dùng Sybrava.

Suy gan

Phân tích dược động học dữ liệu từ một nghiên cứu chuyên biệt về suy gan báo cáo sự tăng Cmax của inclisiran theo thứ tự gấp khoảng 1,1 lần và 2,1 lần và tăng AUC của inclisiran theo thứ tự gấp khoảng 1,3 lần và 2 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A) và suy gan trung bình (Child-Pugh loại B) so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Mặc dù nông độ inclisiran trong huyết tương thoáng qua cao hơn, sự giảm LDL-C tương tự nhau giữa các nhóm bệnh nhân sử dụng inclisiran có chức năng gan bình thường và suy gan nhẹ. Ở bệnh nhân suy gan trung bình, nồng độ PCSK9 ban đầu thấp hơn rõ rệt và sự giảm LDL-C ít hơn so với ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh loại A và B). Sybrava chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).

Các nhóm bệnh nhận đặc biệt khác

Một phân tích dược lực học quần thể đã được thực hiện trên dữ liệu từ 4.328 bệnh nhân. Tuổi, thể trọng, giới tính, chủng tộc và độ thanh thải creatinin không thấy ảnh hưởng có ý nghĩa đến được lực học của inclisiran. Không khuyên cáo điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có những đặc điểm nhân khẩu học này.

Nghiên cứu khoa học và dữ liệu an toàn phi lâm sàng

Tham khảo thêm tờ hướng dẫn sử dụng của sản phẩm.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

• Dạng bào chế: Dung dịch tiêm.
• Mô tả: Dung dịch trong suốt, không màu đến vàng nhạt và không được có hạt.

- Bảo quản

Không bảo quản trên 30°C. Không để đông đá.

- Quy cách đóng gói

Hộp 1 ống tiêm đóng sẵn thuốc 1,5 ml.

- Hạn sử dụng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Novartis.