1. Thành phần

Mỗi nhát xịt cung cấp (một liều tương đương 2 nhát xịt)

• Hoạt chất: 2,5 mcg Tiotropium tương đương 3,124 mcg Tiotropium bromide monohydrate.
• Tá dược: Benzalkonium clorid, Di-natri edetat, Nước tinh khiết, Acid hydrochloric, Nitrogen.

2. Công dụng (Chỉ định)

• COPD: Spiriva Respimat được chỉ định để điều trị duy trì cho bệnh nhân COPD (bao gồm viêm phế quản mạn và khí phế thũng). Điều trị duy trì khi khó thở. Cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân COPD và giảm đợt kịch phát.
• Hen: SPIRIVA RESPIMAT được chỉ định điều trị bổ sung duy trì nhằm cải thiện các triệu chứng hen ở bệnh nhân người lớn bị bệnh hen đang điều trị duy trì bằng phối hợp corticoid dạng hít và chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài mà vẫn có ít nhất một cơn hen nặng trong vòng một năm trước đó.

3. Cách dùng - Liều dùng

- Liều dùng

Liều khuyến cáo của SPIRIVA RESPIMAT là hai nhát xịt từ bình xịt RESPIMAT một lần mỗi ngày vào cùng thời gian (xem Hướng dẫn sử dụng). Không dùng quá liều khuyến cáo. Trong điều trị hen, hiệu quả điều trị đầy đủ sẽ thấy sau vài liều SPIRIVA RESPIMAT. 

Nhóm bệnh nhân đặc biệt: 

• Bệnh nhân cao tuổi có thể dùng SPIRIVA RESPIMAT với liều khuyến cáo. 
• Bệnh nhân suy thận có thể dùng SPIRIVA RESPIMAT với liều khuyến cáo. 
• Tuy nhiên, cũng như tất cả các thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận, nên theo dõi thận trọng khi dùng SPIRIVA RESPIMAT ở những bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng. Bệnh nhân suy gan có thể dùng SPIRIVA RESPIMAT với liều khuyến cáo. 

Trẻ em (dưới 18 tuổi): 

• COPD không thường gặp ở trẻ em vì thế tính an toàn và hiệu quả của SPIRIVA chưa được xác định rõ trên bệnh nhi. 
• Chưa thiết lập được tính hiệu quả và an toàn của SPIRIVA RESPIMAT trên bệnh nhi bị hen.

- Cách dùng

SPIRIVA RESPIMAT (tiotropium bromide). Đọc những chỉ dẫn sau đây trước khi bắt đầu sử dụng SPIRIVA RESPIMAT. Bạn chỉ cần sử dụng bình xịt này một lần mỗi ngày. Mỗi lần dùng, bạn cần xịt 2 nhát.

Cách vệ sinh SPIRIVA RESPIMAT 

• Chỉ cần lau sạch ống ngậm miệng, kể cả phần kim loại bên trong ống ngậm bằng vải hoặc khăn giấy ẩm, tối thiểu một lần mỗi tuần. 
• Bất kỳ sự biến màu nhẹ nào của ống ngậm đều không ảnh hưởng đến hiệu quả sử dụng bình xịt SPIRIVA RESPIMAT. 

Khi nào cần có một SPIRIVA RESPIMAT mới

• Bình xịt SPIRIVA RESPIMAT chứa lượng thuốc tương đương 60 nhát xịt (30 liều) nếu được sử dụng theo chỉ định (2 nhát xịt/lần, một lần mỗi ngày). 
• Dấu chỉ liều cho biết lượng thuốc gần đúng còn lại trong bình. 
• Khi dấu chỉ liều di chuyển đến vùng màu đỏ của thang đo, khi đó lượng thuốc còn lại trong bình dùng được trong khoảng 7 ngày (14 nhát xịt), và bạn cần được kê toa một đơn thuốc mới. 
• Khi dấu chỉ liều di chuyển đến điểm cuối trong vùng màu đỏ của thang đo, SPIRIVA RESPIMAT của bạn sẽ được khóa tự động – không giải phóng bất cứ liều nào nữa. Khi đó, bạn không thể xoay phần đế trong suốt được nữa. 
• Sau thời gian ba tháng kể từ khi sử dụng lần đầu tiên, cần bỏ SPIRIVA RESPIMAT, kể cả khi thuốc này không được sử dụng sau đó.

Chuẩn bị cho lần sử dụng đầu tiên

Sử dụng hàng ngày

- Quá liều

• Dùng liều cao SPIRIVA RESPIMAT có thể xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng kháng cholinergic. 
• Sau 14 ngày dùng liều lên đến 40 mcg tiotropium dung dịch để hít ở những người khỏe mạnh, không quan sát thấy biến cố bất lợi liên quan, ngoại trừ khô miệng/họng và khô niêm mạc mũi với tỷ lệ phụ thuộc liều dùng (10-40 mcg mỗi ngày), và giảm tiết nước bọt đáng kể từ ngày thứ 7 trở đi. Không thấy tác dụng không mong muốn đáng kể trong 6 nghiên cứu dài hạn ở bệnh nhân COPD sử dụng tiotropium dung dịch để hít 10 mcg mỗi ngày trong 4-48 tuần.

4. Chống chỉ định

SPIRIVA RESPIMAT được chống chỉ định cho những bệnh nhân đã biết quá mẫn với atropine hoặc các dẫn xuất của nó, như ipratropium hoặc oxitropium, hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

5. Tác dụng phụ

Nhiều tác dụng ngoại ý dưới đây có thể do tác dụng kháng cholinergic của SPIRIVA RESPIMAT.

Các phản ứng ngoại ý được xác định từ dữ liệu nghiên cứu lâm sàng và báo cáo tự phát trong thời gian lưu hành thuốc sau khi được cấp phép.

Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng bao gồm 3.282 bệnh nhân dùng SPIRIVA RESPIMAT từ 7 nghiên cứu lâm sàng đối chứng giả dược với thời gian điều trị từ 4 tuần đến 1 năm, với tổng số 2.440 bệnh nhân-năm. Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng bao gồm 1.256 bệnh nhân hen được điều trị với tiotropium từ 6 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược với thời gian điều trị từ 12 tuần cho đến 1 năm, với 705 bệnh nhân năm sử dụng tiotropium.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

• Mất nước 

Rối loạn hệ thần kinh:

• Chóng mặt.
• Đau đầu.
• Mất ngủ. 

Rối loạn mắt: 

• Tăng nhãn áp.
• Tăng áp lực nội nhãn.
• Nhìn mờ.

Rối loạn tim mạch: 

• Rung nhĩ.
• Đánh trống ngực.
• Nhịp nhanh trên thất.
• Nhịp nhanh.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

• Ho.
• Chảy máu cam.
• Viêm họng.
• Khó phát âm.
• Co thắt phế quản.
• Viêm thanh quản.
• Viêm xoang.

Rối loạn đường tiêu hóa: 

• Khô miệng, thường nhẹ.
• Táo bón.
• Nhiễm nấm candida hầu họng.
• Khó nuốt.
• Bệnh trào ngược dạ dày thực quản.
• Viêm lợi.
• Viêm lưỡi.
• Viêm miệng.
• Tắc ruột bao gồm cả liệt ruột.
• Buồn nôn.

Rối loạn da và mô dưới da, Rối loạn hệ miễn dịch: 

• Phát ban.
• Ngứa.
• Phù mạch thần kinh.
• Mày đay.
• Nhiễm khuẩn da và loét da.
• Khô da.
• Quá mẫn (bao gồm các phản ứng tức thì).
• Phản ứng phản vệ.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: 

• Sưng khớp.

Rối loạn thận và tiết niệu: 

• Bí tiểu (thường gặp ở nam với các yếu tố thúc đẩy).
• Khó tiểu.
• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

Thông báo ngay cho bác sĩ hoặc dược sĩ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý điều trị: các thuốc khác dùng cho bệnh tắc nghẽn đường hô hấp, dạng hít, kháng cholinergic; 

Mã ATC: R03B B04. 

• Tiotropium bromide là chất kháng muscarinic đặc hiệu, tác dụng kéo dài, trong y học lâm sàng gọi là kháng cholinergic. 
• Thuốc có ái lực tương tự với các phân nhóm thụ thể muscarinic M1 đến M5. Ở đường hô hấp, sự ức chế thụ thể M3 tại cơ trơn gây giãn cơ. Bản chất đối kháng cạnh tranh và có hồi phục đã được chứng minh trên các thụ thể từ người và động vật và các chế phẩm phân Page 10/17 lập từ các cơ quan. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng in vitro cũng như các nghiên cứu in vivo, tác dụng bảo vệ phế quản phụ thuộc liều dùng và kéo dài hơn 24 giờ. Thời gian tác dụng kéo dài do sự phân ly chậm của thuốc ra khỏi các thụ thể M3, với thời gian bán phân ly dài hơn đáng kể so với ipratropium. Do là thuốc kháng cholinergic N bậc 4, tiotropium tác dụng chọn lọc tại chỗ (phế quản) khi dùng đường hít, thể hiện khoảng điều trị hiệu quả trước khi thể hiện tác dụng kháng cholinergic toàn thân. Trong các nghiên cứu về chức năng in vitro sự phân ly của thuốc khỏi thụ thể M2 nhanh hơn từ thụ thể M3, suy ra sự chọn lọc trên phân nhóm thụ thể M3 nhiều hơn M2 (có kiểm soát về động học). 
• Hiệu lực cao và phân ly chậm từ các thụ thể cho thấy mối liên quan lâm sàng đối với tác dụng giãn phế quản đáng kể và kéo dài ở những bệnh nhân COPD. Tác dụng giãn phế quản sau khi hít tiotropium chủ yếu là tác dụng tại chỗ (trên đường hô hấp) mà không phải là tác dụng toàn thân. 

Thử nghiệm lâm sàng: Xem thông tin chi tiết tại đây.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Tiotropium bromide là một hợp chất ammonium bậc bốn không phân nhánh, ít tan trong nước. Tiotropium bromide được bào chế dưới dạng dung dịch để hít để sử dụng qua bình xịt Respimat. Khoảng 40% liều hít đi vào cơ quan đích là phổi, phần còn lại đi vào đường tiêu hóa. Một số dữ liệu dược động học mô tả dưới đây được ghi nhận khi dùng liều cao hơn liều khuyến cáo điều trị. 

Hấp thu

• Ở những người tình nguyện trẻ tuổi, khỏe mạnh, dữ liệu bài tiết qua nước tiểu sau khi hít gợi ý cho thấy khoảng 33% liều hít đi vào vòng tuần hoàn. Dung dịch uống tiotropium có sinh khả dụng tuyệt đối 2-3%. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của tiotropium cũng vì lý do trên. Nồng độ tối đa trong huyết tương của tiotropium đạt được 5-7 phút sau khi hít. Trong trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương của tiotropium 10,5 pg/mL đạt được ở bệnh nhân COPD và giảm nhanh theo cơ chế nhiều ngăn. Nồng độ đáy trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 1,60 pg/mL. 
• Nồng độ đỉnh tiotropium huyết tương ở trạng thái ổn định là 5,15 pg/mL đạt được 5 phút sau khi dùng thuốc với cùng liều ở bệnh nhân hen. 

Phân phối

• Thuốc gắn kết với protein huyết tương 72% và cho thấy thể tích phân phối là 32 L/kg. 
• Chưa rõ nồng độ phân phối tại phổi nhưng cách sử dụng gợi ý nồng độ thuốc cao hơn tại phổi. 
• Những nghiên cứu trên chuột cho thấy tiotropium không qua hàng rào máu não với bất kỳ mức nào. 

Chuyển dạng sinh học

• Mức độ chuyển dạng sinh học thấp. Bằng chứng là thải trừ qua nước tiểu 74% dưới dạng hoạt chất không biến đổi sau khi tiêm tĩnh mạch ở người tình nguyện trẻ và khỏe mạnh. Tiotropium bromide, dạng ester, được phân cắt không qua enzyme thành dạng alcohol N-methyl scopine và acid diphenyl glycolic, cả hai đều không gắn kết với thụ thể muscarinic. 
• Các xét nghiệm in vitro với microsom ở gan người và tế bào gan người cho thấy một phần thuốc (<20% liều dùng qua đường tĩnh mạch) được chuyển hóa bởi quá trình oxy hóa phụ thuộc cytochrome P450 và sau đó kết hợp với glutathione thành nhiều chất chuyển hóa pha II khác nhau. Chuyển hóa bởi enzyme này có thể bị ức chế bởi các chất ức chế CYP450 2D6 (và 3A4) như quinidine, ketoconazole và gestodene. Do đó CYP450 2D6 và 3A4 ảnh hưởng đến con đường chuyển hóa có vai trò thải trừ một lượng nhỏ liều dùng. Với liều cao hơn liều điều trị, tiotropium bromide không ức chế cytochrome P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 hoặc 3A trong microsom gan người. 

Thải trừ

• Thời gian bán thải hiệu dụng tiotropium từ 27 đến 45 giờ sau khi hít ở bệnh nhân COPD. Thanh thải toàn phần là 880 mL/phút sau tiêm tĩnh mạch ở những người tình nguyện trẻ khỏe mạnh. Sau khi tiêm tĩnh mạch, tiotropium bromide được thải trừ chủ yếu dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu (74%). Ở bệnh nhân COPD sau khi hít dung dịch để hít có 18,6% (0,93 mcg) liều dùng được thải trừ qua nước tiểu, phần còn lại chủ yếu được thải trừ qua phân là dạng không hấp thu tại ruột. 
• Thời gian bán thải hiệu dụng là 34 giờ ở bệnh nhân hen. 
• Thanh thải tiotropium qua thận lớn hơn thanh thải creatinine, cho thấy sự bài tiết thuốc vào nước tiểu. 
• Sau khi hít một lần mỗi ngày trong thời gian dài, dược động học trong tình trạng ổn định đạt được vào ngày thứ 7 mà không có sự tích lũy sau đó. 
• Ở bệnh nhân hen, 11,9% (0,595 mcg) liều được thải trừ dưới dạng không đổi trong nước tiểu sau 24 giờ dùng thuốc ở trạng thái ổn định. 
• Đặc điểm tuyến tính/không tuyến tính: Tiotropium thể hiện dược động học tuyến tính trong phạm vi điều trị không phụ thuộc công thức thuốc.

Bệnh nhân cao tuổi

• Cũng như tất cả các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, tuổi cao đi kèm với giảm thanh thải tiotropium qua thận từ 347 mL/phút ở bệnh nhân COPD <65 tuổi đến 275 mL/phút ở bệnh nhân COPD ≥ 65 tuổi. Điều này không dẫn đến tăng tương ứng giá trị AUC_0-6,ss hoặc C_max,ss.
• Không có sự khác biệt hấp thu thuốc do tuổi tác ở bệnh nhân hen.

Bệnh nhân suy thận: Sau khi hít một lần mỗi ngày tiotropium ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân COPD suy thận nhẹ (CL_CR 50-80 mL/phút) gây tăng nhẹ AUC_0-6,ss (từ 1,8 đến 30%) và tương tự với C_max,ss khi so sánh với bệnh nhân chức năng thận bình thường (CL_CR >80 mL/phút). Ở bệnh nhân COPD bị suy thận trung bình đến nặng (CL_CR <50 mL/phút) tiotropium bromide dùng đường tĩnh mạch gây tăng gấp đôi tổng nồng độ thuốc (AUC0-4 tăng 82% và Cmax tăng 52%) so với những bệnh nhân COPD chức năng thận bình thường, điều này được khẳng định khi đo nồng độ trong huyết tương sau khi hít bột khô

Bệnh nhân suy gan: Suy giảm chức năng gan được cho là không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến dược động học của tiotropium. Tiotropium được thải trừ chủ yếu qua thận (74% ở người tình nguyện trẻ khỏe mạnh) và sự phân tách dạng ester đơn giản không bởi enzyme thành các chất không có hoạt tính dược lý.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Dạng bào chế: Dung dịch để hít trong suốt, không màu.

- Bảo quản

Dưới 30 độ C, không đông lạnh.

- Quy cách đóng gói

Hộp 1 bình x 30 liều xịt.

- Hạn dùng

• 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
• Hạn dùng trong thời gian sử dụng: 90 ngày.

- Nhà sản xuất

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG.