1. Thành phần

Thành phần được chất: Atorvastatin (dưới dạng atorvastatin calci).

Rotacor 10mg: Mỗi viên nén bao phim chứa 10mg atorvastatin (dưới dạng atorvastatin calci). 

Thành phần tá dược:

Mỗi viên nén bao phim Rotacor 10mg chứa:

• Lõi: cellulose vi tinh thể; lactose monohydrat; croscarmellose natri; hydroxypropyl cellulose; polysorbat 80; magnesi oxide; colloidal anhydrous silica; magnesi stearat.
• Bao phim: hydroxypropylmethylcellulose; hydroxypropyl cellulose; titan dioxyd; macrogol 6000; talc.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Atorvastatin được chỉ định hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng trong điều trị cho các bệnh nhân bị tăng cholesterol toàn phần (C-toàn phần), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (apoB) và triglycerid (TG) và giúp làm tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) ở các bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát (tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và không có tính gia đình), tăng lipid máu phối hợp (hỗn hợp) (nhóm lIa và Ilb theo phân loại của Fredrickson), tăng triglyceride máu (nhóm IV, theo phân loại của Fredrickson) và ở các bệnh nhân có rối loạn beta lipoprotein máu (nhóm III theo phân loại Fredrickson) mà không có đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn.
• Atorvastatin cũng được chỉ định để làm giảm C- toàn phần và LDL-C ở các bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử.

Dự phòng biến chứng tim mạch

Đối với những bệnh nhân không có biểu hiện bệnh tim mạch (CVD) rõ ràng trên lâm sàng, và những bệnh nhân có hoặc không có rối loạn lipid máu, nhưng có các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch vành (CHD) như hút thuốc, cao huyết áp, đái tháo đường, HDL-C thấp, hoặc những bệnh nhân tiền sử gia đình mắc bệnh mạch vành giai đoạn sớm, atorvastatin được chỉ định để

• Giảm nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim (MI).
• Giảm nguy cơ đột quỵ.
• Giảm nguy cơ cho quá trình tái thông mạch và cơn đau thắt ngực.

Đối với những bệnh nhân có biểu hiện bệnh mạch vành rõ ràng trên lâm sàng, atorvastatin được chỉ định để:

• Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim.
• Giảm nguy cơ đột quỵ.
• Giảm nguy cơ cho quá trình tái thông mạch.
• Giảm nguy cơ phải nhập viện do suy tim sung huyết (CHF).
• Giảm nguy cơ đau thắt ngực.

Ở trẻ em (10-17 tuổi)

Atorvastatin được chỉ định hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng nhằm làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, và apoB ở trẻ em trai và trẻ em gái đã có kinh nguyệt từ 10-17 tuổi có tình trạng tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và sau khi điều trị bằng chế độ ăn kiêng thích hợp bệnh nhân vẫn còn những đặc điểm dưới đây:

• Mức LDL-C vẫn > 190 mg/dL hoặc.
• Mức LDL-C vẫn > 160 mg/dL và.
• Có tiền sử gia đình có bệnh tim mạch sớm hoặc.
• Có ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch khác.

3. Cách dùng - Liều dùng

Tổng quát

• Trước khi tiến hành điều trị với atorvastatin, cần cố gắng kiểm soát tình trạng tăng cholesterol máu bằng chế độ ăn hợp lý, tập thể dục và giảm cân ở các bệnh nhân béo phì, và điều trị các bệnh lý cơ bản. Các bệnh nhân nên duy trì chế độ ăn tiêu chuẩn giảm cholesterol trong quá trình điều trị bằng atorvastatin.
• Liều dùng nằm trong khoảng từ 10 mg đến 80 mg một lần mỗi ngày. Có thể sử dụng các liều atorvastatin vào bất kỳ thời gian nào trong ngày, có kèm theo hay không kèm theo thức ăn. Liều dùng khởi đầu và duy trì nên được cụ thể hóa cho từng bệnh nhân tùy theo mức LDL – C ban đầu, mục tiêu điều trị, và đáp ứng của bệnh nhân. Sau khi khởi đầu điều trị và/hoặc trong quá trình chuẩn liều của atorvastatin, cần phân tích nồng độ lipid trong vòng từ 2 đến 4 tuần và theo đó điều chỉnh liều cho phù hợp.

Tăng cholesterol máu nguyên phát và tăng lipid máu hỗn hợp

• Phần lớn bệnh nhân được kiểm soát với liều atorvastatin 10mg x 1 lần/ngày.
• Đáp ứng điều trị rõ rệt trong vòng 2 tuần, và đáp ứng tối đa thường đạt được trong vòng 4 tuần. Đáp ứng này được duy trì T trong trị liệu lâu dài.

Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử

Bệnh nhân nên khởi đầu ở liều 10mg x 1 lần/ngày. Liều dùng được xác định trên từng bệnh nhân và điều chỉnh mỗi 4 tuần điều trị cho đến liều 40 mg/ngày. Sau đó, liều có thể được tăng lên tối đa 80 mg/ngày hoặc kết hợp liều 40 mg x 1 lần/ngày với thuốc tách acid mật.

Tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử

• Hiện chưa có nhiều dữ liệu trên đối tượng bệnh nhân này (xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC).
• Liều atorvastatin ở bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử là 10mg đến 80 mg/ngày (xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC). Ở những bệnh nhân này, atorvastatin nên được sử dụng như một thuốc hỗ trợ cho các phương pháp điều trị hạ lipid khác (ví dụ thẩm tách LDL) hoặc nếu các phương pháp này không sẵn có.

Phòng ngừa bệnh tim mạch

Liều trong các thử nghiệm dự phòng tiên phát là 10 mg/ngày. Có thể cần dùng liều cao hơn để đạt được nồng độ (LDL-) cholesterol theo các hướng dẫn hiện hành.

Sử dụng đồng thời cùng với các thuốc khác

Trên bệnh nhân đang dùng thuốc chống virus viêm gan C elbasvir/grazoprevir đồng thời với atorvastatin, liều atorvastatin không nên vượt quá 20 mg/ngày.

Bệnh nhân suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

Bệnh nhân suy gan

Nên sử dụng thận trọng atorvastatin ở bệnh nhân suy gan (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC VÀ ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). Chống chỉ định atorvastatin ở bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển (xem phần CHỐNG CHỈ ĐỊNH).

Bệnh nhân cao tuổi

Tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở những bệnh nhân trên 70 tuổi sử dụng mức liều khuyến cáo là tương tự so với nhóm dân số chung.

Bệnh nhi

Tăng cholesterol máu

• Sử dụng thuốc cho bệnh nhi chỉ nên được thực hiện bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị tăng lipid máu ở bệnh nhi và nên đánh giá lại một cách thường xuyên để xem xét quá trình cải thiện ở những bệnh nhân này.
• Đối với bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử 10 tuổi trở lên, liều khởi đầu khuyến cáo của atorvastatin là 10 mg/ngày. Có thể tăng liều đến 80 mg/ngày tùy theo đáp ứng và khả năng dung nạp của bệnh nhân. Liều nên được xác định trên từng bệnh nhân theo mục tiêu điều trị khuyến cáo. Điều chỉnh liều nên được tiến hành sau mỗi khoảng thời gian 4 tuần hoặc hơn. Liều 80 mg/ngày được xác định dựa trên dữ liệu nghiên cứu ở người lớn và dữ liệu lâm sàng hạn chế trên trẻ em bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử.
• Dữ liệu an toàn và hiệu quả ở trẻ em bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử từ 6-10 tuổi từ các nghiên cứu nhãn mở còn hạn chế. Atorvastatin không được chỉ định trong điều trị ở bệnh nhân dưới 10 tuổi. Dữ liệu hiện có được mô tả trong mục TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC, ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC VÀ ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC nhưng không có khuyến cáo về liều dùng.
• Các dạng bào chế/hàm lượng khác có thể thích hợp hơn cho nhóm đối tượng bệnh nhân này.

Dùng phối hợp với các thuốc khác

• Ở bệnh nhân dùng cyclosporin hoặc chất ức chế protease HIV (tipranavir và ritonavir) hoặc chất ức chế protease viêm gan C (telaprevir), nên tránh điều trị bằng atorvastatin.
• Ở bệnh nhân bị HIV dùng lopinavir kết hợp với ritonavir, nên thận trọng khi kê toa atorvastatin và sử dụng liều cần thiết có đánh giá lâm sàng thích hợp để đảm bảo sử dụng liều atorvastatin cần thiết thấp nhất.
• Ở bệnh nhân dùng chất ức chế protease HIV là nelfinavir hoặc chất ức chế protease viêm gan C là boceprevir, điều trị bằng atorvastatin nên giới hạn ở liều 40mg, và nên có đánh giá lâm sàng thích hợp để đảm bảo sử dụng liều atorvastatin cần thiết thấp nhất) xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC; TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC.

Cách dùng

Rotacor được dùng đường uống. Liều atorvastatin được dùng một lần trong ngày và có thể dùng vào bất kỳ thời gian nào trong ngày, có kèm theo hay không kèm theo thức ăn.

Cảnh báo đặc biệt về xử lý hoặc các thao tác khác

Không có yêu cầu đặc biệt. Bất kỳ sản phẩm không sử dụng đến hoặc bỏ đi cần được xử lý theo quy định của địa phương.

- Quá liều

Không có thuốc điều trị đặc hiệu cho bệnh nhân dùng quá liều atorvastatin. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ cần thiết. Kiểm tra chức năng gan nên được thực hiện và nồng độ CK huyết thanh cần được kiểm soát. Do phần lớn atorvastatin gắn với protein huyết tương nên lọc máu hầu như không làm tăng thải trừ atorvastatin ra khỏi cơ thể.

4. Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng atorvastatin ở những bệnh nhân:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào.
• Bị bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh dai dẳng không giải thích được vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường.
• Điều trị virus viêm gan C bằng glecaprevir/pibrentasvir
• Trong thai kỳ, thời kỳ cho con bú và ở phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp. Chỉ sử dụng atorvastatin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh sản khi các bệnh nhân đó chắc chắn không mang thai và sau khi đã được thông báo về các rủi ro có thể có đối với phôi thai. (xem phần SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ).

5. Tác dụng phụ

• Atorvastatin nhìn chung được dung nạp tốt, các tác dụng không mong muốn thường là nhẹ và thoáng qua. Trong cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược của atorvastatin trên 16.066 bệnh nhân (8.755 bệnh nhân dùng atorvastatin và 7.311 bệnh nhân dùng giả dược) điều trị trong khoảng thời gian trung bình 53 tuần, 5,2 % bệnh nhân ngừng dùng atorvastatin do tác dụng không mong muốn so với 4,0% bệnh nhân dùng giả dược.
• Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng và kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành rộng rãi trên thị trường, danh sách sau đây trình bày dữ liệu về tác dụng không mong muốn của atorvastatin.

Tần suất ước tính của các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo quy ước sau: thường gặp (≥ 1/100, <1/10); ít gặp (≥ 1/1.000, < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000, <1/1.000); rất hiếm gặp (≤ 1/10.000); không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có).

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Thường gặp: Viêm mũi họng.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Hiếm gặp: giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch

• Thường gặp: phản ứng dị ứng.
• Rất hiếm gặp: phản ứng phản vệ.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Thường gặp: tăng đường huyết.
• Ít gặp: hạ đường huyết, tăng cân, chán ăn.

Rối loạn tâm thần

Ít gặp:ác mộng, mất ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh

• Thường gặp: nhức đầu.
• Ít gặp: chóng mặt, dị cảm, giảm cảm giác, rối loạn vị giác, mất trí nhớ.
• Hiếm gặp: bệnh thần kinh ngoại biên.

Rối loạn mắt

• Ít gặp: nhìn mờ.
• Hiếm gặp: rối loạn thị giác.

Rối loạn tai và mê đạo

• Ít gặp: Ù tai.
• Rất hiếm gặp: mất thính giác.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất đau họng-thanh quản, chảy máu cam.

Thường gặp:

Rối loạn tiêu hóa

• Thường gặp: táo bón, đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy.
• Ít gặp: nôn, đau bụng trên và bụng dưới, ợ hơi, viêm tụy.

Rối loạn gan mật

• Ít gặp: viêm gan.
• Hiếm gặp: Ứ mật.
• Rất hiếm gặp: suy gan.

Rối loạn da và mô dưới da

• Ít gặp: nổi mề đay, ban da, ngứa, rụng tóc.
• Hiếm gặp: phù mạch thần kinh, viêm da bóng nước bao gồm hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết

• Thường gặp: đau cơ, đau khớp, đau đầu chi, co thắt cơ, sưng khớp, đau lưng.
• Ít gặp: đau cổ, mỏi cơ.
• Hiếm gặp: bệnh cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân, đứt gân, bệnh lý về gân, đôi khi bị biến chứng đứt gân.
• Rất hiếm gặp: Hội chứng giống như Lupus.
• Không rõ: bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú 

Rất hiếm gặp: chứng vú to ở nam giới.

Rối loạn toàn thân và tại vị trí dùng thuốc

Ít gặp: khó chịu, suy nhược, đau ngực, phù ngoại biên, mệt mỏi, sốt.

Xét nghiệm 

• Thường gặp: xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng creatine kinase huyết.
• Ít gặp: bạch cầu niệu dương tính.
• Cũng như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác, tăng transaminase huyết thanh đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng atorvastatin. Những thay đổi này thường nhẹ, thoáng qua và không đòi hỏi phải ngừng điều trị. Tăng transaminase huyết thanh ( >3 lần giới hạn trên của trị bình thường) xảy ra ở 0,8% bệnh nhân điều trị bằng atorvastatin. Sự tăng này liên quan đến liều và có thể hồi phục ở tất cả các bệnh nhân.
• Tăng nồng độ enzyme creatin kinase (CK) trong huyết thanh lớn hơn 3 lần giới hạn trên của trị bình thường xảy ra ở 2,5% bệnh nhân điều trị bằng atorvastatin, tương tự với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác trong thử nghiệm lâm sàng. Tăng trên 10 lần so với giới hạn trên của trị bình thường xảy ra ở 0,4% bệnh nhân điều trị bằng atorvastatin (xem mục CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).

Trẻ em

• Trẻ em từ 10 đến 17 tuổi điều trị bằng atorvastatin gặp các biến cố bất lợi tương tự như nhóm bệnh nhân dùng giả dược, các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất quan sát được trên cả hai nhóm, không tính đến quan hệ nhân quả, là nhiễm trùng. Không có ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng đến sự phát triển và trưởng thành về giới tính trong một nghiên cứu kéo dài 3 năm dựa trên đánh giá về sự trưởng thành và phát triển tổng thể, thang điểm Tanner, và đo chiều cao và cân nặng. Dữ liệu an toàn và khả năng dung nạp trên trẻ em tương tự như dữ liệu đã biết của atorvastatin trên người lớn.
• Dữ liệu lâm sàng bao gồm dữ liệu an toàn trên 520 bệnh nhi dùng atorvastatin, trong đó 7 bệnh nhân < 6 tuổi, 121 bệnh nhân từ 6 - 9 tuổi và 392 bệnh nhân từ 10 -17 tuổi.
• Dựa trên dữ liệu hiện có, tần suất, loại và mức độ nặng của các tác dụng không mong muốn ở trẻ em là tương tự như ở người lớn.

Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được báo cáo với một số statin:

• Rối loạn chức năng sinh dục.
• Trầm cảm.
• Các trường hợp ngoại lệ về bệnh phổi mô kẽ, đặc biệt với điều trị dài hạn (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC).
• Bệnh đái tháo đường: Tần suất sẽ phụ thuộc vào sự có hoặc không có các yếu tố nguy cơ (glucose huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/l, Chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30 kg/m2 tăng triglycerid, tiền sử tăng huyết áp).
• Suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, lú lẫn...).
• Tăng đường huyết.
• Tăng HbA1c.

7. Dược lý

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

• Hấp thu: Atorvastatin hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) đạt được sau 1 đến 2 giờ. Mức độ hấp thu atorvastatin tăng tương ứng với liều dùng. Sau khi uống, viên nén bao phim atorvastatin đạt sinh khả dụng khoảng 95%-99% so với dạng dung dịch uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin khoảng 12% và khả dụng toàn thân của hoạt tính ức chế enzym HMG-CoA reductase khoảng 30%. Khả dụng toàn thân thấp là do sự thanh thải ở niêm mạc tiêu hóa và/hoặc chuyển hóa lần đầu qua gan.
• Phân bố: Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin khoảng 381 lít. Atorvastatin liên kết với protein huyết tương ≥98%.
• Chuyển hóa: Atorvastatin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 thành dẫn xuất hydroxyl hóa tại vị trí ortho và para và các sản phẩm của sự oxy hóa tại vị trí beta. Những sản phẩm này được chuyển hóa tiếp thông qua glucuronid hóa. In Vitro, sự ức chế HMG-CoA reductase bởi chất chuyển hóa ortho- và parahydroxyl hóa tương đương với atorvastatin. Khoảng 70% hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase là do chất chuyển hóa.
• Thải trừ: Atorvastatin được thải trừ chủ yếu vào mật sau quá trình chuyển hoá qua gan và/hoặc ngoài gan. Tuy nhiên, atorvastatin không còn sau khi qua chu trình gan ruột. Thời gian bán thải trung bình của atorvastatin ở người khoảng 14 giờ. Thời gian bán thải của hoạt tính ức chế enzym HMG-CoA reductase khoảng 20 đến 30 giờ do sự đóng góp của các chất chuyển hoá có hoạt tính.

Atorvastatin là cơ chất của chất vận chuyển vào gan, polypeptid vận chuyển anion hữu cơ trong cơ thể 1B1 (0ATP1B1) và 1B3 (OATP1B3). Chất chuyển hóa của atorvastatin là cơ chất của OATP1B1. Atorvastatin cũng được xác định là cơ chất của protein đa kháng thuốc (MDR1) và protein kháng ung thư vú (BCRP), chất có thể làm hạn chế sự hấp thu ở ruột và độ thanh thải atorvastatin ở mật.

Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa của nó trên bệnh nhân cao tuổi cao hơn so với người trẻ tuổi trong khi tác dụng trên lipid máu có thể so sánh được với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi.

Trẻ em

Trong một nghiên cứu nhãn mở, 8 tuần, bệnh nhi ở giai đoạn Tanner 1 (N=15) và Tanner ≥ 2 (N=24) (từ 6-17 tuổi) bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và LDL-C ban đầu ≥ 4 mmol/l được điều trị với atorvastatin 5 hoặc 10 mg viên nén nhai hoặc 10 hoặc 20mg viên nén bao phim 1 lần/ngày. Cân nặng là biến số duy nhất trên nhóm dùng atorvastatin. Độ thanh thải đường uống của atorvastatin trên trẻ em tương tự như người lớn khi đánh giá tương quan sinh trưởng qua cân nặng. Đã quan sát thấy sự giảm LDL-C và triglycerid trong khi phơi nhiễm với atorvastatin và o-hydroxy atorvastatin.

Giới tính

Nồng độ atorvastatin và các chất chuyển hóa của nó ở phụ nữ khác với nam giới (nữ giới: Cmax cao hơn khoảng 20% và AUC thấp hơn khoảng 10%). Những khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng, dẫn đến không có khác biệt đáng kể trên lâm sàng giữa nam giới và nữ giới.

Suy thận

Bệnh thận không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương hoặc tác dụng đến lipid của atorvastatin và các chất chuyển hóa của nó.

Suy gan

Nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa của nó tăng rõ rệt (khoảng 16 lần đối với Cmax và 11 lần đối với AUC) trên bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính do rượu (Child-Pugh B).

Đa hình về SLCO 1B1

Sự thu nhận tất cả các chất ức chế HMG-CoA reductase bao gồm atorvastatin, liên quan đến chất vận chuyển DATPTB1. Bệnh nhân đa hình về SLCO1B1 có nguy cơ tăng mức phơi nhiễm atorvastatin, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC). Đa hình trong gen mã hóa OATP1B1 (SLC01B1 c.521CC) có liên quan với mức tăng phơi nhiễm atorvastatin 2,4 lần so với nhóm bệnh nhân không có biến thể genotype này (c.5217). Khả năng hấp thụ atorvastatin ở gan cũng có thể giảm trên những bệnh nhân này. Hậu quả có thể xảy ra do ảnh hưởng này là chưa rõ.

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc điều chỉnh lipid máu, thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase

Mã ATC: C10AA05

• Atorvastatin là chất ức chế chọn lọc, cạnh tranh enzym HMG-CoA reductase, ức chế enzym chịu trách nhiệm chuyển hóa 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A thành mevalonat, một tiền chất của các sterol, bao gồm cholesterol. Triglycerid và cholesterol ở gan được kết hợp với lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và giải phóng vào máu để vận chuyển đến các mô ngoại vi. Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) được hình thành từ VLDL và được thoái hóa chủ yếu qua các thụ thể có ái lực cao với LDL (LDL receptor).
• Atorvastatin làm giảm nồng độ cholesterol và lipoprotein trong máu bằng cách ức chế HMG-CoA reductase và quá trình tổng hợp cholesterol ở gan và tăng số lượng LDL receptor tại gan trên bề mặt tế bào để làm tăng quá trình thu hồi và chuyển hóa LDL.
• Atorvastatin làm giảm quá trình sản xuất LDL và số lượng tiểu phân LDL. Atorvastatin làm tăng mạnh và duy trì hoạt tính LDL receptor kèm theo các thay đổi có lợi về chất lượng của các tiểu phân LDL lưu thông. Atorvastatin có hiệu quả trong việc giảm LDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử, nhóm đối tượng thường không đáp ứng với các thuốc hạ lipid máu.
• Atorvastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần (30%-46%), LDL-C (41%-61%), apolipoprotein B (34%-50%) và triglycerid (14%-33%) trong khi làm tăng HDL-C và apolipoprotein A1 trong một nghiên cứu đánh giá đáp ứng theo liều. Những kết quả này duy trì ổn định ở bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử, tăng cholesterol máu không có tính gia đình, và tăng lipid máu hỗn hợp, bao gồm những bệnh nhân đái tháo đường không phụ thuộc insulin.
• Giảm cholesterol toàn phần, LDL-C và apolipoprotein B được chứng minh là làm giảm nguy cơ bị biến cố tim mạch và tử vong do bệnh tim mạch.
• Tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử

Trong một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, trợ cấp thuốc kéo dài 8 tuần với giai đoạn mở rộng không bắt buộc, 335 bệnh nhân được thu nhận, 89 trong số đó là bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử. Trên 89 bệnh nhân này, phần trăm giảm trung bình của LDL-C khoảng 20%. atorvastatin được dùng với liều lên đến 80 mg/ngày.

Xơ vữa động mạch

• Trong nghiên cứu loại bỏ xơ vữa động mạch bằng cách hạ lipid máu tích cực (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study - REVERSAL), hiệu quả của điều trị hạ lipid máu tích cực với atorvastatin 80 mg và điều trị hạ lipid máu trung bình với pravastatin 40 mg trên xơ vữa động mạch vành được đánh giá bằng siêu âm trong lòng mạch (IVUS) trong khi chụp X quang mạch máu trên bệnh nhân bị bệnh mạch vành. Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng này, IVUS được thực hiện ở thời điểm ban đầu và 18 tháng trên 502 bệnh nhân. Trong nhóm dùng atorvastatin (n=253), không có sự tiến triển của bệnh xơ vữa động mạch.
• Sự thay đổi phần trăm trung bình từ mức cơ bản trong tổng thể tích xơ vữa động mạch (mục tiêu nghiên cứu chính) là -0,4% (p=0,98) ở nhóm dùng atorvastatin và +2,7% (p=0,001) ở nhóm dùng pravastatin (n=249). Khi so sánh với pravastatin, hiệu quả tác động của atorvastatin có ý nghĩa thống kê (p=0,02). Hiệu quả của hạ lipid máu tích cực đối với kết quả đầu ra trên tim mạch (như sự cần thiết phải tái tưới máu mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, tử vong do bệnh mạch vành) chưa được phát hiện trong nghiên cứu này.
• Ở nhóm dùng atorvastatin, LDL-C giảm xuống mức trung bình 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl + 30) từ mức cơ bản 3,89 mmol/l ± 0,7 {150 mg/dl + 28) và ở nhóm dùng pravastatin LDi-C giảm xuống mức trung bình 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/d! ± 26) từ mức cơ bản 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin cũng làm giảm đáng kể cholesterol toàn phần 34,1% (pravastatin: -18,4%, p <0,0001), giảm nồng độ triglyceride trung bình 20% (pravastatin: -6,8%, p <0,0009) và giảm apolipoprotein B trung bình 39,1% (pravastatin: -22,0%, p <0,0001). Atorvastatin tăng HDL-C trung bình 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Protein phản ứng C (CRP) giảm trung bình 36,4% ở nhóm dùng atorvastatin so với giảm 5,2% ở nhóm dùng pravastatin (p <0,0001).
• Kết quả nghiên cứu thu được với mức liều 80 mg. Do đó, không thể ngoại suy với các mức liều thấp hơn.
• Ảnh hưởng của hạ lipid máu tích cực đối với kết quả đầu ra chính trên tim mạch chưa được phát hiện trong nghiên cứu này. Do đó, ý nghĩa lâm sàng của những kết quả này đối với dự phòng tiên phát và thứ phát các biến cố tim mạch chưa được biết đến.
• Độ an toàn và dung nạp của hai nhóm điều trị là tương tự.

Hội chứng mạch vành cấp

• Trong nghiên cứu MIRACL, atorvastatin 80 mg được đánh giá trên 3.086 bệnh nhân (atorvastatin n=1.538, giả dược n=1.548) bị hội chứng mạch vành cấp (thiếu máu cục bộ cơ tim không có sóng Q hoặc đau thắt ngực không ổn định). Quá trình điều trị được bắt đầu trong giai đoạn cấp sau khi nhập viện và kéo dài 16 tuần. Điều trị bằng atorvastatin 80 mg/ngày làm tăng thời gian xuất hiện kết cục phối hợp chính, được định nghĩa là tử vong do mọi nguyên nhân, thiếu máu cục bộ cơ tim không gây tử vong, ngừng tim có hồi phục hoặc đau thắt ngực kèm theo bằng chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim yêu cầu nhập viện, biểu thị nguy cơ giảm 16% (p=0,048). Điều này chủ yếu do làm giảm nguy cơ tái nhập viện vì đau thắt ngực kèm theo bằng chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim là 26% (p=0,018). Các mục tiêu nghiên cứu phụ khác không có ý nghĩa thống kê (toàn bộ: giả dược: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
• Dữ liệu an toàn của atorvastatin trong nghiên cứu MIRACL phù hợp với thông tin trong phần TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC).

Phòng ngừa bệnh tim mạch

• Ảnh hưởng của atorvastatin trên bệnh mạch vành tử vong và không tử vong được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, ASCOT-LLA. Bệnh nhân cao huyết áp, tuổi từ 40 đến 79 tuổi, trước đây không có nhồi máu cơ tim và có nồng độ cholesterol toàn phần ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tất cả bệnh nhân có ít nhất ba trong số các yếu tố nguy cơ về tim mạch sau: nam giới, ≥ 55 tuổi, hút thuốc, bị bệnh đái tháo đường, tiền sử bệnh mạch vành có mối quan hệ bậc 1 với bệnh nhân, cholesterol toàn phần/HDL-C > 6, bệnh mạch ngoại biên, phì đại thất trái, có bệnh mạch não từ trước, điện tâm đồ (ECG) đặc trưng bất thường, protein niệu/albumin niệu. Không phải tất cả bệnh nhân đều được ước tính là có nguy cơ cao đối với biến cố tim mạch tiên phát.
• Các bệnh nhân được điều trị bằng thuốc hạ huyết áp (phác đồ chứa amlodipin hoặc atenolol) và atorvastatin 10 mg/ngày (n=5.168) hoặc giả dược (n=5.137).

Tác động làm giảm nguy cơ tuyệt đối và tương đối của atorvastatin được thể hiện như sau:

¹Dựa trên sự khác nhau về tỉ lệ thô của các biến cố xuất hiện trong thời gian theo dõi trung vị 3,3 năm.

• Tổng số người tử vong và tử vong do bệnh tim mạch giảm không đáng kể (185 so với 212 biến cố, p=0,17 và 74 so với 82 biển cổ, p=0,51). Trong phân nhóm phân tích theo giới tính (81% nam, 19% nữ), đã thấy ảnh hưởng có lợi của atorvastatin trên nam giới nhưng không thấy trên nữ giới có thể do tỉ lệ biến cố thấp ở phân nhóm nữ. Số người tử vong và tử vong do bệnh tim mạch cao hơn ở nhóm nữ (38 so với 30 và 17 so với 12) nhưng không có ý nghĩa thống kê. Điều trị tăng huyết áp cơ bản có tương tác điều trị đáng kể. Mục tiêu nghiên cứu chính (bệnh mạch vành gây tử vong kèm theo nhồi máu cơ tim không gây tử vong) giảm đáng kể bởi atorvastatin trên bệnh nhân điều trị bằng amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008) nhưng giảm không đáng kể trên bệnh nhân điều trị bằng atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
• Ảnh hưởng của atorvastatin trên bệnh mạch vành tử vong và không tử vong được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng với giả dược, CARDS trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2, 40-75 tuổi, không có tiền sử bệnh mạch vành, LDL-C <4,14 mmol/l (160 mg/dl) và triglycerid ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tất cả bệnh nhân có ít nhất 1 trong các yếu tố nguy cơ sau: tăng huyết áp, hút thuốc gần đây, bệnh võng mạc, đạm niệu vi thể hoặc đại thể.
• Các bệnh nhân được điều trị bằng atorvastatin 10 mg/ngày (n=1.428) hoặc giả dược (n=1.410) trong khoảng thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm.

Tác động làm giảm nguy cơ tuyệt đối và tương đối của atorvastatin được thể hiện như sau:

¹ Dựa trên sự khác nhau về tỉ lệ thô của các biến cố xuất hiện trong thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm.

Không có bằng chứng về sự khác biệt hiệu quả điều trị theo giới tính, tuổi hoặc nồng độ LDL-C ban đầu của bệnh nhân. Đã quan sát thấy xu hướng có lợi về tỉ lệ tử vong (82 trường hợp tử vong trong nhóm dùng giả dược so với 61 trường hợp trong nhóm dùng atorvastatin, p=0,0592).

Đột quỵ tái phát

• Trong nghiên cứu phòng đột quỵ bằng cách hạ tích cực cholesterol (SPARCL), hiệu quả của atorvastatin 80 mg/ngày hoặc giả dược được đánh giá trên 4.731 bệnh nhân bị đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA) trong 6 tháng trước và không có tiền sử bệnh mạch vành (CHD). Những bệnh nhân này 60% là nam giới, từ 21-92 tuổi (trung bình 63 tuổi), có mức LDL trung bình là 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Nồng độ trung bình của LDL-C là 73 mg/dl (1,9 mmol/l) trong khi điều trị bằng atorvastatin và 129 mg/dl (3,3 mmol/l) trong khi điều trị bằng giả dược. Thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm.
• Atorvastatin 80 mg làm giảm nguy cơ của kết cục chính: đột quỵ gây tử vong và không gây tử vong 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 hoặc 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 sau khi điều chỉnh cho các yếu tố cơ bản) so với giả dược. Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 9,1% (216/2365) đối với atorvastatin so với 8,9% (211/2366) đối với giả dược.
• Trong một phân tích hậu kiểm, atorvastatin 80mg làm giảm tỉ lệ đột quỵ thiếu máu cục bộ (218/2.365, 9,2% so với 274/2.366, 11,6%, p=0,01) và tăng tỉ lệ đột quỵ xuất huyết (55/2.365, 2,3% so với 33/2.366, 1,4%, p=0,02) so với giả dược.
• Nguy cơ đột quỵ xuất huyết tăng trên bệnh nhân tham gia nghiên cứu với đột quỵ xuất huyết trước đó (7/45 đối với atorvastatin so với 2/48 đối với giả dược; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) và nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ là tương tự nhau giữa các nhóm (3/45 đối với atorvastatin so với 2/48 đối với giả dược; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Nguy cơ đột quỵ xuất huyết tăng trên bệnh nhân tham gia nghiên cứu với nhồi máu nhỏ trước đó (20/708 đối với atorvastatin so với 4/701 đối với giả dược; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), nhưng nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ cũng giảm trên những bệnh nhân này (79/708 đối với atorvastatin so với 102/701 đối với giả dược; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Nguy cơ đột quỵ đơn thuần có thể tăng trên bệnh nhân có nhồi máu nhỏ trước đó dùng liều atorvastatin 80 mg/ngày.
• Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 15,6% (7/45) đối với atorvastatin so với 10,4% (5/48) đối với giả dược trong phân nhóm bệnh nhân bị đột quỵ xuất huyết trước đó. Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 10,9% (77/708) đối với atorvastatin so với 9,1% (64/701) đối với giả dược trong phân nhóm bệnh nhân bị nhồi máu nhỏ trước đó.

Trẻ em

• Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử trên bệnh nhi từ 6-17 tuổi.
• Một nghiên cứu nhãn mở, 8 tuần đánh giá dược động học, dược lực học và tính an toàn, khả năng dung nạp của atorvastatin được tiến hành trên trẻ em và thanh thiếu niên bị tăng cholesterol máu có tính gia đồng dị hợp tử và LDL-C cơ bản ≥ 4 mmol/l. Tổng số 39 trẻ em và thanh thiếu niên, từ 6-17 tuổi đã được ghi nhận. Nhóm A gồm 15 trẻ em, từ 6-12 tuổi và ở giai đoạn 1 theo Tanner. Nhóm B gồm 24 trẻ em, từ 10-17 tuổi và ở giai đoạn ≥ 2 theo Tanner.
• Liều khởi đầu của atorvastatin là 5 mg/ngày dạng viên nén nhai ở nhóm A và 10 mg/ngày dạng viên nén ở nhóm B. Liều atorvastatin được phép gấp đôi nếu bệnh nhân không đạt được nồng độ LDL-C đích < 3,35 mmol/l ở Tuần 4 và nếu atorvastatin được dung nạp tốt.
• Giá trị trung bình LDL-C, triglycerid, VLDL-C và ApoB giảm sau tuần thứ 2 ở tất cả bệnh nhân. Đối với những bệnh nhân dùng liều gấp đôi, đã quan sát thấy sự giảm trước 2 tuần, vào lần đánh giá đầu tiên, sau khi tính liều. Tỉ lệ phần trăm giảm trung bình của các thông số lipid là tương tự nhau giữa 2 nhóm, bất kể bệnh nhân duy trì liều đầu tiên hay được gấp đôi liều. Vào Tuần thứ 8, tính trung bình, tỉ lệ phần trăm thay đổi từ mức cơ bản của LDL-C và triglyceride tương ứng khoảng 40% và 30%, trong phạm vi phơi nhiễm.
• Trong một nghiên cứu nhãn mở, đơn nhóm, 271 trẻ em nam và nữ bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử từ 6-15 tuổi được ghi nhận và điều trị bằng atorvastatin trong 3 năm. Những bệnh nhân này được xác nhận là bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và nồng độ LDL-C 2 4 mmol/l (khoảng 152 mg/dl). Nghiên cứu gồm 139 trẻ em ở giai đoạn phát triển 1 theo Tanner (từ 6-10 tuổi). Liều atorvastatin (1 lần/ngày) được bắt đầu ở liều 5mg (viên nén nhai) trên trẻ em dưới 10 tuổi. Trẻ em từ 10 tuổi trở lên được bắt đầu ở liều 10 mg atorvastatin (1 lần/ngày). Tất cả bệnh nhân có thể được xác định liều cao hơn để đạt được nồng độ LDL-C đích <3,35 mmol/l. Liều trung bình cho trẻ em từ 6-9 tuổi là 19,6 mg và liều trung bình cho trẻ em trên 10 tuổi là 23,9 mg. Giá trị LDL-C trung bình (± SD) là 6,12 (1,26) mmol/l tương ứng 233 (48) mg/dl. Kết quả cuối cùng được thể hiện trong bảng 3 dưới đây.
• Dữ liệu cho thấy thuốc không ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và trưởng thành (như chiều cao, cân nặng, BMI, giai đoạn Tanner, đánh giá của nghiên cứu viên về sự trưởng thành và phát triển tổng thể) trên trẻ em và thanh thiếu niên bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử điều trị bằng atorvastatin trong nghiên cứu 3 năm. Không có ảnh hưởng nào cần chú ý trên chiều cao, cân nặng, BMI bởi tuổi hoặc giới tính sau thăm khám.

Tháng 36/ET bao gồm dữ liệu thăm khám cuối cùng của những bệnh nhân kết thúc nghiên cứu trước 36 tháng cũng như tại thời điểm tháng thứ 36.

* Số người tại tháng thứ 30 là 207.

** Số người ban đầu là 270.

***Số người tại tháng thứ 36/ET là 243.

^#g/l

• Tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử trên trẻ em từ 10-17 tuổi.
• Trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả được được tiếp tục sau một giai đoạn nghiên cứu nhãn mở, 187 trẻ nam và trẻ nữ đã có kinh nguyệt từ 10 đến 17 tuổi (trung bình là 14,1 tuổi) bị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử hoặc tăng cholesterol máu nặng được điều trị ngẫu nhiên bằng atorvastatin (n=140) hoặc giả dược (n=47) trong 26 tuần, sau đó bệnh nhân được điều trị tiếp bằng atorvastatin trong 26 tuần. Liều atorvastatin (1 lần/ngày) là 10 mg trong 4 tuần đầu và tăng lên 20 mg nếu nồng độ LDL-C > 3,36 mmol/f. Atorvastatin làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của cholesterol toàn phần, LDL-C, triglycerid và apolipoprotein B trong giai đoạn mù đôi 26 tuần. Giá trị LDL-C đạt được trung bình là 3,38 mmol/l (trong khoảng : 1,83-6,26 mmol/l) trong nhóm điều trị bằng atorvastatin so với 5,91 mmol/l (trong khoảng: 3,03-9,96 mmol/l) trong nhóm dùng giả dược trong giai đoạn mù đôi 26 tuần.
• Một nghiên cứu so sánh atorvastatin và colestipol trên bệnh nhi bị tăng cholesterol máu từ 10-18 tuổi đã chứng minh rằng atorvastatin (N=25) làm giảm đáng kể LDL-C tại tuần thứ 26 (p<0,05) so với cołestipol (N=31).
• Một nghiên cứu tài trợ thuốc trên bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nặng (bao gồm tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử) gồm 46 bệnh nhi điều trị bằng atorvastatin với liều xác định theo đáp ứng (một vài bệnh nhân dùng 80 mg atorvastatin/ngày). Sau 3 năm nghiên cứu : LDL-C giảm 36%.
• Hiệu quả lâu dài của điều trị bằng atorvastatin trên trẻ em : giảm bệnh và tử vong chưa được thiết lập.
• Cơ quan dược phẩm châu Âu đã bỏ trách nhiệm nộp kết quả nghiên cứu atorvastatin trên trẻ em dưới 6 tuổi điều trị tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử và trẻ em dưới 18 tuổi điều trị tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử, tăng cholesterol máu hỗn hợp, tăng cholesterol máu nguyên phát và ngăn ngừa biến cố tim mạch (xem phần LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG mục Bệnh nhi).

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Viên nén bao phim.

Mô tả:

Rotacor 10mg: viên nén bao phim màu trắng hoặc gần như trắng, hình tròn, hai mặt lồi, khắc chữ”HLA 10” trên một mặt. 

- Bảo quản

Bảo quản trong bao bì gốc, không quá 30 độ C.

- Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Lek Pharmaceuticals d.d.