Diazepam

Diazepam được sử dụng trong những trạng thái lo âu, kích động, mất ngủ.

Trong trường hợp trầm cảm có kèm trạng thái lo âu, kích động, mất ngủ, có thể dùng diazepam cùng với các thuốc chống trầm cảm.

Sảng rượu cấp, các bệnh tiền sảng và hội chứng cai rượu cấp.

Co cứng cơ do não hoặc do thần kinh ngoại vi.

Co giật do sốt cao, trạng thái động kinh, co giật do ngộ độc thuốc.

Tiền mê trước khi phẫu thuật.

Cách dùng

Diazepam có thể dùng đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch, đường trực tràng.

Nên tiêm tĩnh mạch chậm. Tốc độ tiêm tĩnh mạch không quá 5 mg/ phút ở người lớn và trong khoảng 3 - 5 phút ở trẻ em. Diazepam cũng được truyền tĩnh mạch liên tục, do nguy cơ kết tủa, nên phải chuẩn bị dung dịch trước khi dùng và phải tuân thủ cách pha theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Khi dùng đường tĩnh mạch, nên đưa thuốc trực tiếp vào tĩnh mạch lớn để tránh huyết khối, không nên đưa qua tĩnh mạch nhỏ như ở cổ tay hoặc mặt lưng bàn tay. Cẩn thận để tránh đưa thuốc vào nội động mạch hoặc gây thoát mạch. Nên quay lại dùng thuốc đường uống thay thế đường tiêm càng sớm càng tốt.

Dùng đường tĩnh mạch ở trẻ em:

Đối với truyền tĩnh mạch liên tục diazepam dạng nhũ tương, pha loãng tới nồng độ tối đa 400 microram/ml với dung dịch Glucose 5% hoặc 10%; khoảng thời gian tối đa giữa lúc pha và truyền xong là 6 giờ.

Đối với truyền tĩnh mạch liên tục diazepam dạng dung dịch, pha loãng tới nồng độ tối đa 50 microgam/ml với dung dịch glucose 5% hoặc dung dịch Natri clorid 0,9%.

Dùng đường tiêm tĩnh mạch ở người lớn:

Đối với truyền tĩnh mạch liên tục diazepam dạng dung dịch, pha loãng với nồng độ không quá 10 mg trong 200 ml với dung dịch glucose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%.

Đối với truyền tĩnh mạch liên tục diazepam dạng nhũ tương, pha loãng tới nồng độ tối đa 200 mg trong 500 ml với dung dịch glucose 5% hoặc 10%; khoảng thời gian tối đa giữa lúc pha và truyền xong là 6 giờ.

Dung dịch tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch không pha loãng, trừ khi truyền tĩnh mạch.

Chỉ sử dụng đường tiêm bắp khi đường uống và tiêm tĩnh mạch không thể.

Liều dùng diazepam nên sử dụng liều nhỏ nhất có thể kiểm soát triệu chứng (đặc biệt là ở người cao tuổi, người suy nhược) và trong thời gian ngắn, thường không quá 4 tuần. Tránh ngừng thuốc đột ngột khi dùng kéo dài mà phải giảm liều dần dần.

Liều khuyến cáo của nhà sản xuất cho tiêm bắp và tĩnh mạch là giống nhau.

Khi diazepam được sử dụng với thuốc giảm đau opiat (như Morphin) gây ức chế hô hấp mạnh, liều diazepam nên được giảm ít nhất một phần ba và tăng dần từng lượng nhỏ.

Liều lượng

Người lớn

Lo âu nặng:

Uống: 2 mg/lần, 3 lần/ngày, có thể tăng liều tới tối đa 30 mg/ngày. Dung dịch trực tràng: 500 microgam/kg, có thể dùng nhắc lại sau 12 giờ nếu cần.

Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 2 - 10 mg, nhắc lại sau 3 – 4 giờ nếu cần. Mất ngủ kèm lo âu: Người lớn uống 5 - 15 mg trước khi đi ngủ, tối đa 30 mg.

Tiền mê:

Trước khi làm thủ thuật 1 - 2 giờ, uống 5 - 10 mg (người suy nhược, người già uống 2,5 - 5 mg); hoặc dung dịch trực tràng 500 microgam/kg.

Hoặc tiêm tĩnh mạch 100 - 200 microgam/kg hay 10 - 20 mg ngay trước khi làm thủ thuật.

Động kinh các loại:

Uống 2 - 60 mg/ngày, chia nhiều lần.

Gel trực tràng 200 microgam/kg, có thể dùng nhắc lại sau 4 - 12 giờ nếu cần.

Trạng thái động kinh, co giật do sốt cao, co giật do ngộ độc thuốc:

Tiêm tĩnh mạch 10 mg, dùng nhắc lại sau 10 phút nếu cần.

Dùng đường trực tràng: 10 - 20 mg, dùng nhắc lại sau 10 - 15 phút nếu cần.

Co thắt cơ

Uống 2 - 15 mg, chia làm nhiều lần, trường hợp nặng có thể tăng liều như liệt não người lớn có thể dùng tới 60 mg.

Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm 10 mg, dùng nhắc lại sau 4 giờ nếu cần. Kiểm soát phản ứng loạn trương lực cấp do thuốc, tiêm tĩnh mạch 5 - 10 mg, nhắc lại sau tối thiểu 10 phút nếu cần.

Co giật do uốn ván

Tiêm tĩnh mạch 100 - 300 microgam/kg, cứ 1 - 4 giờ tiêm một lần, hoặc truyền tĩnh mạch liên tục hoặc qua ống thông mũi - tá tràng 3 - 10 mg/kg/24 giờ, hoặc dung dịch trực tràng 500 microgam/kg, dùng nhắc lại sau mỗi 12 giờ.

Hội chứng cai rượu

Uống 5 - 20 mg, nhắc lại sau 2 – 4 giờ nếu thấy cần (hoặc ngày đầu 10 mg/lần, 3 - 4 lần/ngày, sau đó giảm xuống 5 mg, 3 - 4 lần/ngày).

Trường hợp nặng, dùng đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm 10 - 20 mg, nhắc lại sau 4 giờ nếu cần.

Người già, người suy nhược cơ thể: Trong tất cả các trường hợp, không nên dùng quá một nửa liều người lớn bình thường.

Người suy gan: Đầu tiên với liều thấp hoặc giảm liều. Không dùng trong suy gan nặng.

Người suy thận: Khởi đầu với liều thấp khi suy thận nặng.

Trẻ em

Tiền mê, an dịu trong các thủ thuật: Uống 2 - 10 mg; hoặc đường tĩnh mạch 100 - 200 microgam/kg (thích hợp dạng nhũ tương, thuốc tiêm có chứa benzyl alcohol không dùng cho trẻ sơ sinh); hoặc đường trực tràng (dạng dung dịch trực tràng với trẻ từ 1 tuổi trở lên) 250 - 500 microgam/kg (thường dùng 5 - 10 mg).

Động kinh các loại: Dạng gel trực tràng thích hợp hơn, liều sau đây được dùng nhắc lại sau 4 - 12 giờ nếu cần: 2 - 5 tuổi: 500 microgam/ kg; 6 - 11 tuổi: 300 microgam/kg; ≥ 12 tuổi: 200 microgam/kg .

Trạng thái động kinh, co giật do sốt cao, co giật do ngộ độc thuốc: Tiêm tĩnh mạch: 200 - 300 microgam/kg, nhắc lại sau 30 - 60 phút. Cách tính liều khác (nhắc lại sau 10 phút nếu cần): Trẻ sơ sinh - 12 tuổi: 300 - 400 microgam/kg, tối đa 10 mg, nhắc lại sau 10 phút nếu cần; 12 tuổi - 18 tuổi: 10 mg, nhắc lại sau 10 phút nếu cần. Dùng dung dịch trực tràng: Trẻ ≥ 1 tuổi, liều 500 microgam/kg, nhắc lại sau 12 giờ nếu cần. Cách khác liều được cho như sau (được dùng nhắc lại sau 10 phút nếu cần): Trẻ sơ sinh: 1,25 - 2,5 mg; 1 tháng - 2 tuổi: 5 mg; 2 - 12 tuổi: 5 - 10 mg; 12 - 18 tuổi: 10 - 20 mg.

Co thắt cơ do nhiều nguyên nhân khác nhau: Uống 2 - 40 mg, chia làm nhiều lần. Đối với co thắt cơ trong co thắt mạch não hoặc co thắt cơ sau phẫu thuật xương khớp, liều uống 2 lần/ngày được khuyến cáo như sau: Từ 1 - dưới 12 tháng tuổi: 250 microgam/kg/lần; 1 - dưới 5 tuổi. 2,5 mg/lần; 5 - dưới 12 tuổi: 5 mg/lần; 12 - 18 tuổi: 10 mg/lần (tối đa 40 mg/ngày).

Phản ứng loạn trương lực cấp do thuốc đe dọa tính mạng: Tiêm tĩnh mạch, 1 tháng - 11 tuổi: 100 microgam/kg, tiêm nhắc lại nếu cần; 11 - 17 tuổi: 5 - 10 mg, tiêm nhắc lại nếu cần.

Co giật do uốn ván: Trẻ 1 tháng - 18 tuổi: Tiêm tĩnh mạch 100 - 300 microgam/kg cứ 1 - 4 giờ; hoặc truyền tĩnh mạch liên tục hoặc cho qua ống thông mũi – tá tràng dạng dung dịch uống thích hợp với liều 3 - 10 mg/kg/24 giờ.

Diazepam cũng được dùng dưới dạng dung dịch trực tràng với liều 500 microgam/kg với trẻ từ 1 tuổi trở lên, nhắc lại sau 12 giờ nếu cần.

Mẫn cảm với benzodiazepin và các thành phần khác của thuốc.

Nhược cơ, suy hô hấp nặng.

Không nên sử dụng trong trạng thái ám ảnh hoặc sợ hãi. Không sử dụng đơn độc để điều trị trầm cảm hoặc lo âu kết hợp với trầm cảm vì có nguy cơ thúc đẩy tự sát ở nhóm người bệnh này.

Không dùng diazepam điều trị bệnh loạn thần mạn tính.

Không kết hợp diazepam với một benzodiazepin khác vì có thể gây chứng quên ở người bệnh. Không dùng diazepam khi có sự mất mát hoặc người thân chết vì có thể việc điều chỉnh tâm lý bị ức chế.

Thận trọng với người bệnh giảm chức năng gan, thận, bệnh phổi mạn tính, bệnh glôcôm góc đóng hoặc tổn thương thực thể não, xơ cứng động mạch. Nghiện thuốc ít xảy ra khi sử dụng diazepam trong thời gian ngắn. Triệu chứng cai thuốc cũng có thể xảy ra với người bệnh dùng liều điều trị thông thường và trong thời gian ngắn, có thể có di chứng về tâm sinh lý bao gồm cả trầm cảm.Với người bệnh điều trị dài ngày các triệu chứng trên hay xảy ra hơn.

Cũng như với các benzodiazepin khác, cần rất thận trọng khi dùng diazepam điều trị cho người bệnh bị rối loạn nhân cách.

Diazepam làm giảm khả năng tập trung lái xe và vận hành máy móc và tăng tác dụng của rượu, vì vậy cần rất thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Thường gặp

Thần kinh: nhầm lẫn (đặc biệt người già), chứng quên, phụ thuộc thuốc, buồn ngủ hoặc trạng thái lâng lâng ngày hôm sau, tăng phản ứng nghịch thường như kích động.

Cơ - xương: mất điều hòa (đặc biệt người già), yếu cơ.

Ít gặp

Toàn thân: chóng mặt, đau đầu (người lớn).

Tim mạch: hạ huyết áp (người lớn).

Thần kinh - cơ: khó tập trung tư tưởng, run.

Tiết niệu - sinh dục: bí tiểu (người lớn), thay đổi ham muốn tình dục (người lớn), nữ hóa tuyến vú.

Chung: không kiểm soát; thay đổi nước bọt; nói lắp (người lớn), rối loạn thị giác.

Hiếm gặp

Toàn thân: chóng mặt (trẻ em), đau đầu (trẻ em), tăng nhạy cảm.

Tim mạch: hạ huyết áp (trẻ em), rối loạn về máu.

Hô hấp: chứng ngưng thở, suy hô hấp.

Da: phản ứng trên da.

Gan: vàng da, tăng enzym gan.

Tiết niệu - sinh dục: thay đổi ham muốn tình dục (trẻ em), bí tiểu (trẻ em).

Chưa xác định được tần suất

Giảm trương lực (chống co thắt), suy hô hấp đáng kể (đặc biệt khi dùng liều cao).

Tiêm tĩnh mạch: đau, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối tĩnh mạch (người lớn).

Trẻ em: ảo tưởng, phấn khích, ảo giác, dễ bị kích thích, rối loạn tâm thần, bồn chồn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Dùng diazepam kéo dài dẫn đến nghiện thuốc, không nên dùng quá 15 - 20 ngày. Hội chứng cai thuốc (co giật, run, co cứng cơ bụng, nôn, toát mồ hôi) xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột. Các triệu chứng cai thuốc nặng hơn, thường giới hạn ở người dùng thuốc liều quá cao và trong thời gian dài. Thông thường các triệu chứng nhẹ hơn (khó ở, mất ngủ) có thể thấy khi ngừng thuốc đột ngột sau vài tháng dùng liều điều trị. Vì vậy thông thường sau khi điều trị tránh ngừng thuốc đột ngột mà phải giảm liều từ từ.

Để tránh nghiện thuốc, tốt nhất nên dùng ở mức liều thấp nhất có hiệu quả, ngắn ngày nhất và hạn chế chỉ định.

Tránh kết hợp

Tránh phối hợp diazepam với bất kỳ thuốc nào sau đây: Azelastin (dùng đường mũi), conivaptan, Acid fusidic (đường toàn thân), idelalisib, methadon, olanzapin, orphenadrin, paraldehyd, natri oxybat, thalidomid.

Làm tăng tác dụng

Diazepam làm tăng nồng độ/tác dụng của: rượu (ethyl), alfentanil, azelastin (dùng đường mũi), buprenorphin, clozapin, thuốc ức chế TKTW, hydrocodon, methadon, methotrimeprazin, metyrosin, mirtazapin, orphenadrin, paraldehyd, pramipexol, ropinirol, rotigotin, chất ức chế tái thu nhập serotonin chọn lọc, natri oxybat, suvorexant, thalidomid, Zolpidem.

Thuốc có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của diazepam: aprepitant, Brimonidin (ngoài da), cannabis, conivaptan, cosyntropin, chất ức chế CYP2C19 (trung bình/mạnh), chất ức chế CYP3A4 (trung bình/ mạnh); acid fusidic (dùng đường toàn thân), dasatinib, Disulfiram, doxylamin, dronabinol, droperidol, etravirin, fosamprenavir, fosaprepitant, hydroxyzin, idelalisib, ivacaftor, Kava Kava, luliconazol, magnesi sulfat, methotrimeprazin, mifepriston, minocyclin, nabilon, netupitant, olanzapin, Osimertinib, palbociclib, perampanel, ritonavir, rufinamid, saquinavir, simeprevir, stiripentol, tapentadol, teduglutid, tetrahydrocannabinol.

Làm giảm tác dụng

Thuốc có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của diazepam: Bosentan, các chất gây cảm ứng đến CYP2C19 (mạnh), các chất gây cảm ứng đến CYP3A4 (trung bình/mạnh), dabrafenib, Deferasirox, enzalutamid, etravirin, mitotan, osimertinib, siltuximab, cò St. John, dẫn chất theophylin, Tocilizumab, yohimbin.

Tương tác với thức ăn: Nồng độ diazepam huyết tương có thể giảm khi dùng cùng thức ăn. Nước nho có thể làm tăng nồng độ diazepam huyết tương, nên tránh dùng cùng nước nho. Duy trì bổ sung nước.

Tương kỵ

Không nên trộn hoặc pha loãng diazepam với các dung dịch khác hoặc thuốc khác trong bơm tiêm hoặc trong chai dịch truyền.

Thời kỳ mang thai

Diazepam qua nhau thai vào thai nhi; sau thời gian điều trị dài, diazepam có thể gây hạ huyết áp thai nhi ảnh hưởng đến chức năng hô hấp và gây hạ thân nhiệt ở trẻ sơ sinh. Một số ít trường hợp thấy có triệu chứng cai thuốc rõ ràng ở trẻ mới sinh. Một số nghiên cứu trên súc vật cho thấy diazepam gây sứt môi, khuyết tật ở hệ thần kinh trung ương và rối loạn ứng xử.

Rất hạn chế dùng diazepam khi mang thai, chỉ dùng khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Không dùng diazepam cho người cho con bú dưới 6 tháng tuổi vì có thể gây ngủ, tích lũy thuốc ở trẻ.

Triệu chứng: Suy giảm ý thức nhanh chóng, ngủ gà, lú lẫn, hôn mê và giảm phản xạ.

Xử trí: Điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Những bệnh nhân không có triệu chứng sau 4 giờ khả năng không bị nhiễm độc nặng. Có thể uống than hoạt trong vòng 1 giờ sau dùng thuốc. Theo dõi hô hấp, mạch và huyết áp như trong tất cả trường hợp dùng thuốc quá liều. Rửa dạ dày ngay lập tức. Truyền dịch tĩnh mạch và thông khí đường hô hấp. Có thể chống hạ huyết áp bằng noradrenalin hoặc metaraminol. Thẩm phân ít có giá trị. Có thể dùng Flumazenil để hủy bỏ một phần hay toàn bộ tác dụng an thần của benzodiazepin.

Diazepam là thuốc hướng thần nhóm benzodiazepin tác dụng kéo dài. Diazepam có tác dụng an thần làm giảm căng thẳng, kích động, lo âu và gây ngủ. Ngoài ra, diazepam còn làm giãn cơ, chống co giật. Thuốc được dùng trong thời gian ngắn để điều trị trạng thái lo âu, căng thẳng, dùng làm thuốc an thần, tiền mê, chống co giật (đặc biệt trạng thái động kinh và co giật do sốt cao), chống co cứng cơ và làm giảm hội chứng cai rượu.

Cơ chế: Diazepam gắn với các thụ thể benzodiazepin ở hệ thần kinh trung ương và các cơ quan ngoại vi đặc biệt. Thụ thể benzodiazepin trên hệ thần kinh trung ương có liên quan chặt chẽ với thụ thể của acid gama aminobutyric (GABA) - một chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu gây ức chế ở não. Sau khi gắn với thụ thể benzodiazepin, diazepam làm tăng khả năng gắn GABA vào thụ thể GABA, gây tăng cường tác dụng ức chế thần kinh trung ương.

Diazepam được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống từ 0,5 đến 2 giờ. Tiêm bắp, sự hấp thu của diazepam có thể chậm và thất thường tùy theo vị trí tiêm. Nếu tiêm vào cơ delta, thuốc thường được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Dùng theo đường trực tràng, thuốc được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn.

Diazepam gắn mạnh vào protein huyết tương (95 - 99%). Thể tích phân bố trong khoảng từ 0,95 đến 2 lít/kg, phụ thuộc vào tuổi. Diazepam ưa lipid nên thấm vào nhanh trong dịch não - tủy. Diazepam và chất chuyển hóa chính N-desmethyl diazepam qua được nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ.

Diazepam chuyển hóa chủ yếu ở gan, đặc biệt thông qua hệ enzyme cytochrom P450 (CYP) 2C19. Các chất chuyển hóa, N-desmethyl diazepam (nordiazepam), termazepam và oxazepam xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronid, là những chất có hoạt tính. Chỉ 20% các chất chuyển hóa được phát hiện trong nước tiểu trong 72 giờ đầu.

Diazepam có nửa đời thải trừ hai pha, một pha phân bố ban đầu nhanh và một pha thải trừ cuối cùng kéo dài 1 - 2 ngày. Các chất chuyển hóa có hoạt tính N-desmethyl diazepam, termazepam và oxazepam, có nửa đời thải trừ tương ứng theo thứ tự 30 - 100 giờ, 10 - 20 giờ và 5 - 15 giờ.

Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, một phần qua mật, phụ thuộc vào tuổi và chức năng gan, thận. Thuốc chuyển hóa và thời gian đào thải ở trẻ sơ sinh chậm hơn nhiều so với trẻ lớn và người lớn. Ở người cao tuổi, thời gian đào thải kéo dài gấp 2 đến 4 lần. Thuốc cũng đào thải kéo dài ở người bệnh có chức năng thận bị tổn thương. Ở người bị bệnh gan (xơ gan, viêm gan), đào thải kéo dài gấp 2 lần.

Bảo quản tránh ánh sáng, ở nhiệt độ bằng hoặc dưới 25 ^oC. Không để ở nhiệt độ đóng băng (vì diazepam có thể bị kết tinh).