Enzalutamide

• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn di căn còn nhạy nội tiết (mHSPC) ở bệnh nhân nam giới trưởng thành.
• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn chưa di căn, nguy cơ cao, kháng liệu pháp cắt tinh hoàn (CRPC) ở bệnh nhân nam giới trưởng thành.
• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn di căn, kháng liệu pháp cắt tinh hoàn (CRPC) không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau khi thất bại với liệu pháp triệt tiêu androgen ở những bệnh nhân nam giới trưởng thành chưa có chỉ định hóa trị trên lâm sàng.
• Điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn di căn, kháng liệu pháp cắt tinh hoàn (CRPC) mà bệnh đã hoặc đang tiến triển ngay trong lúc hoặc sau liệu pháp docetaxel ở bệnh nhân nam giới trưởng thành.

Thuốc được kê đơn và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.

Liều khuyên dùng là 160 mg Enzalutamide (4 viên nang mềm 40 mg) uống một lần mỗi ngày.

Liệu pháp cắt tinh hoàn nội khoa bằng chất tương tự hormon kích thích giải phóng hormon hướng hoàng thể (LHRH) nên được tiếp tục trong quá trình điều trị trên bệnh nhân không được phẫu thuật cắt tinh hoàn.

Nếu bệnh nhân bị độc tính ≥ mức 3 hoặc phản ứng phụ không dung nạp được, nên tạm ngưng sử dụng thuốc trong một tuần hoặc tới khi các triệu chứng cải thiện tới ≤ mức 2, sau đó tiếp tục lại ở mức liều trước đó hoặc giảm (120mg hoặc 80mg) nếu đảm bảo.

Sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP2C8 mạnh

Tránh sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP2C8 mạnh nếu có thể. Nếu bệnh nhân phải bắt buộc sử dụng đồng thời với một chất ức chế CYP2C8 mạnh, liều Enzalutamide nên được giảm xuống 80 mg một lần mỗi ngày.

Nếu việc sử dụng đồng thời với chất ức chế CYP2C8 mạnh được ngừng, liều lượng Enzalutamide nên được điều chỉnh về liều ban đầu trước khi sử dụng chất ức chế CYP2C8 mạnh.

- Đối tượng đặc biệt

Người già

Không cần điều chỉnh liều ở người già.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ, vừa hoặc nặng (tương ứng với Child - Pugh A, B, C). Tuy nhiên, có quan sát thấy thời gian bán thải của Enzalutamide bị tăng lên ở một số bệnh nhân bị suy gan nặng.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc vừa. Cần thận trọng ở những bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối.

Quần thể trẻ em

Không có sự sử dụng liên quan của Enzalutamide ở quần thể trẻ em trong chỉ định điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn ở nam giới trưởng thành.

- Quên liều:

Nếu bệnh nhân quên uống Enzalutamide ở thời điểm thường dùng, liều kê đơn nên được uống gần nhất có thể so với thời gian thông thường. Nếu bệnh nhân quên uống một liều trong cả một ngày, điều trị nên được tiếp tục ở những ngày sau đó với liều hàng ngày thông thường.

Mẫn cảm với dược chất hoặc bất kỳ tá dược nào.

Phụ nữ có thai hoặc có thể có thai.

Nguy cơ co giật

Việc sử dụng Enzalutamide được cho là có liên quan đến co giật. Việc tiếp tục điều trị cho những bệnh nhân bị co giật cần được cân nhắc từng trường hợp.

Hội chứng bệnh não sau có phục hồi

Các báo cáo hiếm gặp về hội chứng bệnh não sau có phục hồi (PRES) ở bệnh nhân điều trị bằng Enzalutamide. PRES là rối loạn thần kinh hiếm gặp, có thể phục hồi, có thể biểu hiện triệu chứng diễn biến nhanh bao gồm co giật, đau đầu, lú lẫn, mù mắt, rối loạn thị giác và thần kinh khác, có hoặc không có tăng huyết áp liên quan. Chẩn đoán PRES yêu cầu khẳng định lại bằng hình ảnh não, tốt nhất là chụp cộng hưởng từ (MRI). Ngừng sử dụng Enzalutamide ở bệnh nhân có phát triển hội chứng PRES được khuyến cáo.

Sử dụng đồng thời với các thuốc khác

Enzalutamide là một chất cảm ứng enzym và có thể dẫn tới mất tác dụng của nhiều thuốc thông thường. Cần thực hiện xem xét các thuốc sử dụng đồng thời khi bắt đầu điều trị bằng Enzalutamide. Nên tránh sử dụng đồng thời với thuốc là chất nền nhạy cảm của các enzym chuyển hóa hoặc chất vận chuyển nếu tác dụng điều trị là quan trọng với bệnh nhân và nếu không dễ dàng thực hiện được điều chỉnh liều dựa trên theo dõi hiệu quả điều trị hoặc là theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương.

Nên tránh sử dụng cùng với warfarin và các thuốc chống đông máu giống coumarin. Nếu Enzalutamide được sử dụng cùng với một chất chống đông được chuyển hóa qua CYP2C9 (như warfarin hoặc acenocoumarol), cần thực hiện theo dõi thêm chỉ số bình thường hóa quốc tế (International Normalised Ratio - INR).

Suy thận

Thận trọng ở bệnh nhân suy thận nặng vì Enzalutamide chưa được nghiên cứu ở quần thể bệnh nhân này.

Suy gan nặng

Có quan sát thấy thời gian bán thải của Enzalutamide bị tăng lên ở một số bệnh nhân bị suy gan nặng có thể liên quan đến việc tăng sự phân bố vào các mô. Những ảnh hưởng trên lâm sàng của vấn để này vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên thời gian để đạt nồng độ ổn định và đạt hiệu quả dược lý tối đa có thể bị kéo dài cũng như thời gian khởi phát và trơ kích hoạt enzyme có thể tăng lên.

Bệnh tim mạch gần đây

Nghiên cứu pha 3 loại trừ những bệnh nhân có nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 6 tháng) hoặc cơn đau thắt ngực không ổn định (trong vòng 3 tháng), suy tim phân loại Hiệp Hội Tim Mạch New York (NYHA) III hoặc IV trừ trường hợp nếu Phân Suất Tống Máu Thất Trái (LVEF) ≥ 45%, nhịp tim chậm hoặc tăng huyết áp không kiểm soát được. Điều này cần được xem xét nếu Enzalutamide được kê cho những bệnh nhân này.

Điều trị triệt tiêu Androgen có thể gây kéo dài khoảng QT

Đối với những bệnh nhân có tiền sử hoặc các yếu tố nguy cơ bị kéo dài khoảng QT dùng đồng thời với các thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT nên được bác sĩ cân nhắc lợi ích nguy cơ gồm cả nguy cơ gây xoắn đỉnh trước khi dùng Enzalutamide.

Sử dụng với hóa trị liệu

An toàn và hiệu quả của việc phối hợp sử dụng Enzalutamide với hóa trị liệu độc tế bào chưa được thiết lập. Phối hợp với Enzalutamide không gây ảnh hưởng lâm sàng về dược động học của docetaxel dùng đường tĩnh mạch; tuy nhiên tăng xuất hiện giảm bạch cầu trung tính gây ra do docetaxel không được loại trừ.

Các phản ứng quá mẫn

Có quan sát thấy các phản ứng quá mẫn biểu hiện bởi các triệu chứng bao gồm nhưng không giới hạn như phát ban, hoặc phù mặt, lưỡi, môi hoặc hầu họng khi dùng Enzalutamide. Tư vấn bệnh nhân dừng sử dụng Enzalutamide và ngay lập tức tìm sự chăm sóc y tế trong trường hợp gặp phải những triệu chứng của phản ứng quá mẫn.

Tá dược

Enzalutamide chứa 57,8 mg sorbitol (E420) mỗi viên nang mềm.

Phản ứng phụ phổ biến nhất (≥ 10%) được quan sát ở những bệnh nhân sử dụng Enzalutamide trong các thử nghiệm lâm sàng theo thứ tự giảm dần về tần suất xuất hiện là mệt mỏi, buồn nôn, cơn bốc hỏa, tiêu chảy, tăng huyết áp, gãy xương, suy nhược, và té ngã. Các phản ứng phụ quan trọng khác bao gồm bệnh tim thiếu máu cục bộ và co giật.

Co giật xảy ra ở 0,5% bệnh nhân điều trị bằng Enzalutamide, 0,2% ở bệnh nhân sử dụng giả dược và 0,3% ở bệnh nhân điều trị bằng bicalutamide.

Các trường hợp hiếm hội chứng bệnh não sau có thể phục hồi đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng bicalutamide.

Các trường hợp hiếm hội chứng bệnh não sau có thể phục hồi đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng Enzalutamide

Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), không thường gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000); các trường hợp không thể ước lượng tần suất được liệt kê "không biết".

Thông báo ngay cho nhân viên y tế những phản ứng không mong muốn gặp phải trong quá trình dùng thuốc.

Các thuốc có khả năng ảnh hưởng tới phơi nhiễm Enzalutamide

Các chất ức chế CYP2C8

CYP2C8 đóng vai trò quan trọng trong thải trừ Enzalutamide và tạo các chất chuyển hóa có hoạt tính. Sau khi uống chất ức chế CYP2C8 mạnh Gemfibrozil (600mg mỗi ngày) ở người nam giới khỏe mạnh, AUC của Enzalutamide tăng 326% trong khi Cmax của Enzalutamide giảm 18%. Đối với tổng Enzalutamide không gắn cộng với chất chuyển hóa có hoạt tính không gắn, AUC tăng 77% trong khi Cmax giảm 19%. Tránh sử dụng các chất ức chế mạnh CYP2C8 (như gemfibrozil) hoặc sử dụng thận trọng trong khi điều trị bằng Enzalutamide. Nếu bệnh nhân phải sử dụng đồng thời với chất ức chế CYP2C8 mạnh, liều Enzalutamide nên được giảm tới 80mg mỗi ngày một lần.

Các chất ức chế CYP3A4

CYP3A4 đóng vai trò nhỏ trong chuyển hóa Enzalutamide. Sau khi uống chất ức chế mạnh CYP3A4 itraconazole (200mg mỗi ngày một lần) ở nam giới khỏe mạnh, AUC của Enzalutamide tăng 41% trong khi Cmax không thay đổi. Đối với Enzalutamide không gắn cộng với chất chuyển hóa không gắn có hoạt tính, Cmax tăng 27% trong khi Cmax không thay đổi. Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng Enzalutamide với các chất ức chế CYP3A4.

Các chất cảm ứng CYP2C8 và CYP3A4

Sau khi uống chất cảm ứng CYP2C8 trung bình và CYP3A4 mạnh rifampin (600 mg mỗi ngày một lần) ở nam giới khỏe mạnh, AUC của Enzalutamide cộng với chất chuyển hóa còn hoạt tính giảm 37% trong khi Cmax không thay đổi. Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng Enzalutamide đồng thời với các chất cảm ứng CYP2C8 và CYP3A4.

Khả năng ảnh hưởng của Enzalutamide tới các thuốc khác.

Cảm ứng enzym

Enzalutamide lá chất cảm ứng enzym và làm tăng tổng hợp nhiều enzym và các chất vận chuyển; vì vậy, dự kiến sẽ tương tác với nhiều thuốc phổ biến là chất nền của những enzym và chất vận chuyển. Giảm nồng độ trong huyết tương có thể quan trọng và dẫn tới làm mất hoặc giảm tác dụng lâm sàng. Cũng có nguy cơ làm tăng tạo các chất chuyển hóa có hoạt tính. Những enzym có thể bị cảm ứng bao gồm CYP3A ở gan và ruột, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 và uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGTs-những enzym liên hợp glucuronide). Một số chất vận chuyển cũng có thể bị cảm ứng như protein liên quan tới đa kháng thuốc (MRP2) và các polypeptide vận chuyển anion hữu cơ 1B1 (OATP1B1).

Nghiên cứu in vivo đã chỉ ra rằng Enzalutamide là chất cảm ứng mạnh CYP3A4 và cảm ứng trung bình CYP2C9 và CYP2C19. Sử dụng đồng thời Enzalutamide (160 mg mỗi ngày một lần) với liều đơn các chất nền nhạy cảm với CYP ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt cho thấy giảm 86% AUC của midazolam (chất nền của CYP3A4), giảm 56% AUC của S-warfarin (chất nền của CYP2C9) và giảm 70% AUC của omeprazole (chất nền của CYP2C19). UGT1A1 cũng có thể bị cảm ứng. Trong thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân CRPC di căn, Enzalutamide (160 mg mỗi ngày một lần) không gây ảnh hưởng liên quan tới lâm sàng lên dược động học của docetaxel tĩnh mạch (75 mg/m² đường truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần). AUC của docetaxel giảm 12% [tỉ lệ trung bình hình học (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] trong khi Cmax giảm 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Tương tác với các thuốc nhất định được đào thải qua chuyển hóa hoặc vận chuyển tích cực được dự kiến. Nếu tác dụng điều trị của chúng là quan trọng với bệnh nhân và điều chỉnh liều không dễ dàng được thực hiện dựa trên theo dõi tác dụng hoặc nồng độ thuốc trong huyết tương, cần tránh sử dụng những thuốc này hoặc sử dụng thận trọng. Nguy cơ tổn thương gan sau khi sử dụng paracetamol bị nghi ngờ là cao hơn ở bệnh nhân điều trị cùng với các chất gây cảm ứng enzym.

Những nhóm thuốc có thể bị ảnh hưởng bao gồm, nhưng không giới hạn tới:

• Các thuốc giảm đau (như fentanyl, tramadol).
• Các kháng sinh (như clarithromycin, doxycycline).
• Các thuốc điều trị ung thư (như cabazitaxel).
• Các thuốc chống động kinh (như carbamazepine, clonazepam, phenytoin, primidone, acid valproic).
• Các thuốc chống loạn thần (như haloperidol).
• Các thuốc chống đông (như acenocoumarol, warfarin, clopidogrel).
• Các thuốc chẹn beta (như bisoprolol, propranolol).
• Các thuốc chẹn kênh Calci (như diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil).
• Các glycosid tim (như digoxin).
• Các corticosteroid (như dexamethasone, prednisolone).
• Các thuốc kháng HIV (như indinavir, ritonavir).
• Các thuốc an thần (như diazepam, ritonavir).
• Thuốc ức chế miễn dịch (như tacrolimus).
• Thuốc ức chế bơm proton (như omeprazol).
• Các statin chuyển hóa bởi CYP3A4 (như atorvastatin, simvastatin).
• Các thuốc giáp trạng (như Levothyroxine).

Khả năng cảm ứng đầy đủ của Enzalutamide có thể không diễn ra cho tới khoảng 1 tháng sau khi bắt đầu điều trị, khi đạt được nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định, mặc dù một vài tác dụng cảm ứng có thể xuất hiện sớm hơn. Bệnh nhân điều trị bằng các thuốc là chất nền của CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, hoặc UGT1A1 cần được đánh giá về khả năng mất tác dụng dược lý (hoặc tăng tác dụng trong trường hợp các chất chuyển hóa có hoạt tính được tạo ra) trong tháng đầu tiên điều trị bằng Enzalutamide, điều chỉnh liều cần được cân nhắc một cách hợp lý. Khi xem xét về thời gian bán thải dài của Enzalutamide, tác dụng lên enzym có thể kéo dài một tháng hoặc lâu hơn sau khi ngừng sử dụng Enzalutamide. Giảm liều từ từ thuốc sử dụng đồng thời có thể cần thiết khi ngừng điều trị Enzalutamide.

Chất nền của CYP1A2 và CYP2C8

Enzalutamide (160 mg mỗi ngày một lần) không gây ra thay đổi liên quan lâm sàng đối với AUC hoặc Cmax của caffeine (chất nền của CYP1A2) hoặc pioglitazone (chất nền của CYP2C8). AUC của pioglitazone tăng 20% trong khi Cmax giảm 18%. AUC và Cmax của caffeine giảm tương ứng 1% và 4%. Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng đồng thời chất nền của CYP1A2 hoặc CYP2C8 với Enzalutamide.

Chất nền của P-gp

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng Enzalutamide có thể là chất ức chế chất vận chuyển P-gp. Quan sát thấy một ảnh hướng ức chế nhẹ của Enzalutamide, ở trạng thái ổn định trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt đã uống liều đơn digoxin chất nền P-gp dò liều trước và đồng thời với Enzalutamide (dùng đồng thời với Enzalutamide liều 160mg một lần mỗi ngày trong ít nhất 55 ngày). AUC và Cmax của digoxin đã tăng lần lượt là 33% và 17%. Những thuốc có khoảng điều trị hẹp là chất nền cho P-gp (như colchicine, dabigatran etexilate, digoxin) nên được sử dụng thận trọng khi dùng cùng với Enzalutamide và có thể yêu cầu điều chỉnh liều để duy trì nồng độ tối ưu trong huyết tương.

Chất nền BCRP

Dựa trên dữ liệu in vitro, ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP) không thể được loại trừ.

Tuy nhiên, ở trạng thái ổn định, Enzalutamide không gây thay đổi đáng kể về lâm sàng khi phơi nhiễm với rosuvastatin chất nền BCRP dò liều ở những bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt đã uống liều đơn rosuvastatin trước và đồng thời với Enzalutamide (dùng đồng thời với Enzalutamide liều 160mg một lần mỗi ngày trong ít nhất 55 ngày). AUC của rosuvastatin đã giảm 14% trong khi Cmax đã tăng 6%. Không cần thiết phải điều chỉnh khi chất nền BCRP được dùng cùng với Standi

Chất nền MRP2, OAT3 và OCTI
Dựa trên dữ liệu in vitro, ức chế MRP2 (ở ruột) cũng như chất vận chuyển anion hữu cơ 3 (OAT3) và chất vận chuyển cation hữu cơ 1 (OCT1) (mang tính hệ thống) không thể được loại trừ. Về lý thuyết, cảm ứng những chất vận chuyển này là có khả năng và sự ảnh hưởng thực sự hiện nay chưa được biết đến.

Các thuốc gây kéo dài khoảng QT

Vì liệu pháp điều trị triệt tiêu Androgen có thể gây kéo dài khoảng QT nên việc sử dụng đồng thời Enzalutamide với các thuốc đã biết trước là gây kéo dài khoảng QT hoặc các thuốc có thể gây xoắn đỉnh như nhóm IA (như quinidine, disopyramide) hoặc nhóm III (như amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), thuốc chống loạn nhịp, methadone, moxifloxacin, thuốc chống loạn thần... nên được đánh giá cần thận.

Ảnh hưởng của thức ăn lên phơi nhiễm Enzalutamide

Thức ăn không có ảnh hưởng có ý nghĩa lần sàng lên phơi nhiễm Enzalutamide. Trong các thử nghiệm lâm sàng, Enzalutamide được sử dụng không liên quan tới thức ăn.

Phụ nữ có khả năng có thai

Không có dữ liệu trên người về việc sử dụng Enzalutamide khi có thai và thuốc này không được sử dụng ở phụ nữ có khả năng có thai. Thuốc có thể gây ảnh hưởng xấu tới thai nhi hoặc khả năng sảy thai nếu dùng cho phụ nữ có thai.

Tránh thai ở nam giới và phụ nữ

Chưa biết Enzalutamide hoặc các chất chuyển hóa của nó có trong tinh dịch hay không. Bao cao su được yêu cầu trong quá trình dùng thuốc và 3 tháng sau khi điều trị với Enzalutamide nếu bệnh nhân quan hệ tình dục với phụ nữ có thai. Nếu bệnh nhân quan hệ tình dục với phụ nữ có khả năng mang thai, bao cao su và các dạng kiểm soát sinh sản khác phải được sử dụng trong suốt quá trình dùng thuốc và 3 tháng sau khi điều trị. Nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra độc tính sinh sản.

Phụ nữ có thai

Enzalutamide không được sử dụng ở phụ nữ. Enzalutamide chống chỉ định ở phụ nữ đang có thai hoặc có khả năng có thai.

Phụ nữ cho con bú

Enzalutamide không được sử dụng ở phụ nữ. Chưa biết liệu Enzalutamide có bài tiết vào sữa mẹ ở người hay không. Enzalutamide và/hoặc chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa chuột.

Khả năng sinh sản

Nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng Enzalutamide ảnh hưởng tới hệ sinh sản ở chuột cống đực và chó

Enzalutamide có thể gây ảnh hưởng trung bình tới khả năng lái xe và vận hành máy móc vì các biến cố tâm lý và thần kinh bao gồm co giật đã được báo cáo. Bệnh nhân nên được khuyến cáo về nguy cơ có thể bị biến cố tâm lý và thần kinh trong khi lái xe và vận hành máy móc. Không có nghiên cứu được thực hiện về ảnh hưởng của Enzalutamide lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Không có chất giải độc đặc hiệu cho Enzalutamide.

Trong trường hợp quá liều, điều trị bằng Enzalutamide nên được ngừng và các biện pháp hỗ trợ thông thường được sử dụng, chú ý tới thời gian bán thải dài 5,8 ngày.

Bệnh nhân có thể tăng nguy cơ co giật sau khi sử dụng quá liều.

Nhóm dược lý: nhóm thuốc kháng hormon và các thuốc liên quan, thuốc kháng androgen, mã ATC: L02BB04

Cơ chế tác dụng

Ung thư tuyến tiền liệt được biết đến là nhạy cảm với androgen huyết tương và đáp ứng với sự ức chế tín hiệu thụ thể androgen. Mặc dù ở nồng độ androgen thấp hoặc thậm chí không xác định được, tín hiệu thụ thể androgen vẫn tiếp tục làm tăng tiến triển bệnh. Kích thích sự phát triển khối u thông qua thụ thể androgen cần di chuyển vào nhân và gắn với DNA.

Enzalutamide là chất ức chế thụ thể androgen mạnh, thuốc chặn nhiều bước của con đường truyền tín hiệu thụ thể androgen. Enzalutamide ức chế cạnh tranh sự gắn các androgen vào các thụ thể androgen, dẫn đến ức chế di chuyển vào nhân của các thụ thể được hoạt hóa và ức chế sự kết nối thụ thể androgen đã hoạt hóa với DNA thậm chí trong bối cảnh trạng thái biểu hiện quá mức của thụ thể androgen và ngay cả khi tế bào ung thư tuyến tiền liệt đề kháng với thuốc kháng androgen. Điều trị bằng Enzalutamide làm giảm sự phát triển của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt và có thể gây chết tế bào ung thư và thu nhỏ khối u. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy Enzalutamide không có hoạt tính đồng vận thụ thể androgen.

Các tác dụng dược lý

Thử nghiệm lâm sàng pha 3 (AFFIRM) trên bệnh nhân đã thất bại với hóa trị trước đó bằng docetaxel, 54% bệnh nhân điều trị bằng Enzalutamide, so với 1,5% bệnh nhân điều trị bằng placebo, có giảm ít nhất 50% nồng độ PSA so với ban đầu.

Trong một nghiên cứu pha 3 khác (PREVAIL) trên bệnh nhân chưa từng dùng hóa trị, bệnh nhân dùng Enzalutamide có tỷ lệ đáp ứng PSA cao hơn đáng kể (được định nghĩa là giảm ≥50% so với ban đầu), so với bệnh nhân dùng giả dược, 78% so với 3,5% (mức khác biệt= 74,5%, p<0,0001).

Trong một nghiên cứu lâm sàng pha 2 (TERRAIN) trên bệnh nhân chưa từng dùng hóa trị, bệnh nhân dùng Enzalutamide có tỷ lệ đáp ứng PSA cao hơn đáng kể (được định nghĩa là giảm ≥ 50% so với ban đầu), so với bệnh nhân dùng bicalutamide, 82,1% so với 20,9% (mức khác biệt = 61,2%, p <0,0001)

Trong thử nghiệm lâm sàng MDV3100-09 (STRIVE) về CRPC di căn và không di căn, bệnh nhân dùng Enzalutamide cho thấy tỷ lệ đáp ứng PSA đo được cao hơn đáng kể (được định nghĩa là giảm ≥ 50% so với ban đầu), so với bệnh nhân dùng bicalutamide, 81,3% so với 31,3% (mức khác biệt = 50,0%, p < 0,0001)

Trong thử nghiệm lâm sàng MDV3100-14 (PROSPER) về CRPC không di căn, bệnh nhân dùng Enzalutamide có tỷ lệ đáp ứng PSA đã đo được cao hơn đáng kể (được định nghĩa là giảm ≥ 50% so với ban đầu), so với bệnh nhân dùng giả dược, 76,3% so với 2,4% (mức khác biệt =73,9%, p <0,0001).

Enzalutamide ít tan trong nước. Độ tan của Enzalutamide tăng lên thông qua các caprylocaproyl macrogolglyceride là chất nhũ hóa/chất hoạt động bề mặt. Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, hấp thu của Enzalutamide tăng lên khi hòa tan trong caprylocaproyl macrogolglyceride.

Dược động học của Enzalutamide được đánh giá ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và ở nam giới khỏe mạnh. Thời gian bán thải (t_1/2) trung bình của Enzalutamide ở bệnh nhân sau khi uống liều đơn là 5,8 ngày (từ 2,8 tới 10,2 ngày) và trạng thái ổn định đạt được khoảng 1 tháng. Đối với uống hàng ngày, Enzalutamide tích lũy khoảng 8,3 lần so với liều đơn. Nồng độ huyết tương biến đổi hàng ngày thấp (tỉ lệ đỉnh-tới-đáy là 1,25). Thải trừ Enzalutamide đầu tiên thông qua chuyển hóa tại gan, tạo sản phẩm có hoạt tính cân bằng với hoạt tính Enzalutamide và đi vào tuần hoàn với nồng độ trong huyết tương giống như Enzalutamide.

Hấp thu

Nồng độ huyết tương tối đa (Cmax) của Enzalutamide ở bệnh nhân được quan sát từ 1 đến 2 giờ sau khi uống thuốc. Dựa trên nghiên cứu cân bằng khối lượng trên người, hấp thu Enzalutamide đường uống được xác định ít nhất là 8,42%. Enzalutamide không phải là chất nền của các chất vận chuyển P-gp hoặc BCRP. Ở trạng thái ổn định, giá trị Cmax trung bình của Enzalutamide và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó tương ứng là 16,6 μg/mL (23% hệ số biến thiên [CV]) và 12,7 μg/mL (30% CV).

Thức ăn không ảnh hưởng lâm sàng tới mức độ hấp thu. Ở các thử nghiệm lâm sàng, Xtandi được sử dụng không liên quan tới thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình (V/F) của Enzalutamide ở bệnh nhân sau khi uống liều đơn là 110 L (29% CV). Thể tích phân bố của Enzalutamide lớn hơn thể tích của toàn bộ nước trong cơ thể, biểu hiện của sự phân bố lớn ngoài mạch. Các nghiên cứu ở loài gặm nhấm chỉ ra rằng Enzalutamide và chất chuyển hóa có hoạt tính có thể đi qua hàng rào máu não.

Enzalutamide gắn với protein huyết tương 97% tới 98%, chủ yếu là albumin. Chất chuyền hóa có hoạt tính gắn 95% với protein huyết tương. Không có sự thay thế vị trí gắn giữa Enzalutamide và các thuốc gắn mạnh với protein khác (warfarin, ibuprofen và acid salicylic) trên in vitro.

Chuyển dạng sinh học

Enzalutamide được chuyển hóa rộng rãi. Có hai chất chuyển hóa chính ở huyết thanh người: N-desmethyl Enzalutamide (có hoạt tính) và một dẫn xuất acid carboxylic (không có hoạt tính). Enzalutamide được chuyển hóa bởi CYP2C8 và tới một mức độ thấp hơn bởi CYP3A4/5, cả hai đóng vai trò trong việc tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính. Trên in vitro, N-desmethyl Enzalutamide được chuyển hóa thành acid carboxylic bởi carboxylesterase 1, là enzym cũng đóng vai trò phụ trong chuyển hóa Enzalutamide thành acid carboxylic. N-desmethyl Enzalutamide không bị chuyển hóa bởi các CYP trên in vitro.

Dưới các điều kiện của việc sử dụng lâm sàng, Enzalutamide là một chất cảm ứng mạnh CYP3A4, cảm ứng trung bình CYP2C9 và CYP2C19 và không có tác dụng liên quan lâm sàng đối với CYP2C8.

Thải trừ

Độ thanh thải trung bình (CL/F) của Enzalutamide ở bệnh nhân từ 0,520 tới 0,564 L/h.

Sau khi uống ¹⁴C-Enzalutamide, 84,6% hoạt độ phóng xạ được thu hồi ở thời điểm 77 ngày sau khi uống: 71,0% được thu hồi ở nước tiểu (chủ yếu là dạng chuyển hóa không hoạt tính, một lượng dạng vết Enzalutamide và chất chuyển hóa có hoạt tính) và 13,6% được thu hồi ở phân (0,39% của liều ở dạng Enzalutamide không biến đổi).

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng Enzalutamide không phải là chất nền của OATP1B1, OATP1B3, hoặc OCT1; và N-desmethyl Enzalutamide không phải là chất nền của P-gp hoặc BCRP.

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng Enzalutamide và các chất chuyển hóa chính của nó không ức chế các chất vận chuyển sau đây ở nồng độ liên quan tới lâm sàng: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, hoặc OCT1.

Tuyến tính

Không có độ lệch lớn từ tỉ lệ liều được quan sát qua các mức liều từ 40 tới 160 mg. Giá trị Cmax ở trạng thái cân bằng của Enzalutamide và chất chuyển hóa có hoạt tính ở các bệnh nhân riêng lẻ không thay đổi trong suốt hơn một năm điều trị mạn tính, chứng tỏ dược động học tuyến tính theo thời gian khi đạt được trạng thái cân bằng.

Suy thận

Không có nghiên cứu suy thận chính thức nào của Enzalutamide được hoàn thành. Những bệnh nhân có creatinine huyết thanh >177 µmol/L 2( mg/dL) được loại trừ ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Dựa trên phân tích dược động học quần thể, không cần thiết phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân có giá trị độ thanh thải creatinine (CrCL) được tính toán ≥ 30 mL/phút (ước tính bằng công thức Cockcroft và Gault).

Enzalutamide không được đánh giá ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl <30mL/phút) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối và được khuyên cảnh báo khi điều trị những bệnh nhân này.

Enzalutamide không chắc chắn được loại trừ đáng kể bởi lọc máu định kỳ hoặc lọc màng bụng ngoại trú liên tục.

Suy gan

Suy gan không có ảnh hưởng rõ rệt tới phơi nhiễm toàn thể với Enzalutamide hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.

Dược động học của Enzalutamide được đánh giá ở những đối tượng ban đầu có suy gan nhẹ (N=6) vừa (N=8) hoặc nặng (N=8) (tương ứng với Child-Pugh A,B và C) và ở 22 đối tượng đối chứng ghép cặp có chức năng gan bình thường. Sau khi uống liều đơn 160 mg Enzalutamide, AUC và Cmax của Enzalutamide ở các đối tượng có suy gan nhẹ tương ứng tăng 5% và 24%, AUC và Cmax của Enzalutamide ở đối tượng suy gan vừa tương ứng tăng 29% và giảm 11%, AUC và Cmax của Enzalutamide ở đối tượng suy gan nặng tương ứng tăng 5% và giảm 41% khi so sánh với đối tượng đối chứng khỏe mạnh. Đối với tổng Enzalutamide không gắn cộng với chất chuyển hóa không gắn, AUC và Cmax ở đối tượng suy gan nhẹ tương ứng tăng 14% và 19%, AUC và Chax ở đối tượng suy gan vừa tương ứng tăng 14% và giảm 17%, AUC và Cmax ở đối tượng suy gan nặng tương ứng tăng 34% và giảm 27% khi so sánh với đối tượng đối chứng khỏe mạnh.

Chủng tộc

Hầu hết bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (>75%) là người da trắng.

Dựa trên dữ liệu dược động học từ nghiên cứu ở bệnh nhân người Nhật Bản và Trung Quốc bị ung thư tuyến tiền liệt, không có sự khác biệt liên quan tới lâm sàng nào trong việc dùng thuốc giữa các chủng tộc này. Không có dữ liệu đầy đủ để đánh giá sự khác biệt về dược động học của Enzalutamide ở các chủng tộc khác.

Người già

Không có ảnh hưởng liên quan tới lâm sàng của tuổi đến dược động học của Enzalutamide được nhìn nhận khi phân tích được động học trên quần thể người già.

Bảo quản dưới 30 độ C.