Ganciclovir

Dùng toàn thân

Điều trị CMV trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

Dự phòng nhiễm CMV trên bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong ghép tạng.

Dùng tại mắt

Điều trị viêm giác mạc do virus Herpes (loét giác mạc hình cành cây).

Cách dùng:

Ganciclovir có thể được dùng đường uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch chậm.

Nên uống thuốc vào bữa ăn hoặc sau khi ăn do thuốc được hấp thu tốt hơn khi có thức ăn. Chỉ nên dùng dạng thuốc uống trong trường hợp phòng nhiễm CMV cho các bệnh nhân nhiễm HIV và cấy ghép tạng hoặc điều trị duy trì cho trường hợp viêm võng mạc do CMV đã ổn định sau khi điều trị bằng đường tiêm.

Tiêm truyền tĩnh mạch chậm (dạng ganciclovir natri) với tốc độ hằng định trong ít nhất 1 giờ, dùng dung dịch có nồng độ không quá 10 mg/ml. Không được tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch hoặc tiêm truyền nhanh vì có thể tạo nồng độ thuốc trong huyết tương cao tới mức gây độc cho người bệnh. Người bệnh cần được cung cấp nước đầy đủ để hạn chế tăng độc tính.

Không nên tiêm bắp hoặc tiêm dưới da vì sẽ bị kích ứng nặng do dung dịch thuốc có trị số pH cao (khoảng 11) và hạn chế được viêm tĩnh mạch huyết khối.

Ganciclovir cũng được dùng dạng cấy (implant) trong thể kính để điều trị viêm võng mạc do CMV, tuy nhiên, an toàn và hiệu quả chưa được xác định.

Pha dung dịch tiêm truyền

Hòa tan lọ thuốc tiêm bột ganciclovir trong nước cất pha tiêm (nồng độ khoảng 50 mg/ml). Pha loãng tiếp bằng dung dịch tiêm truyền natri clorid 0,9%, dextrose 5%, hoặc dung dịch tiêm truyền Ringer hoặc Ringer lactat để có dung dịch chứa không quá 10 mg/ml. Không được dùng nước pha tiêm có chất bảo quản paraben vì có thể gây tủa. Dung dịch tiêm truyền phải dùng trong vòng 24 giờ để giảm nguy cơ nhiễm khuẩn.

Liều dùng:

Liều dùng của thuốc qui định theo dạng ganciclovir base. Với các trường hợp điều trị, thường khởi đầu bằng đợt liều tiêm (tấn công), sau đó điều trị duy trì.

Điều trị bệnh viêm võng mạc do CMV ở người có chức năng thận bình thường.

Điều trị khởi đầu: 5 mg/kg/lần, 12 giờ một lần. Tiêm truyền tĩnh mạch chậm trong 1 giờ, với tốc độ không đổi. Đợt điều trị khoảng 14 - 21 ngày, sau đó dùng liều duy trì.

Không dùng đường uống khi điều trị khởi đầu.

Điều trị duy trì:

Tiêm truyền tĩnh mạch: 5 mg/kg/lần/ngày, dùng liên tục 7 ngày/tuần; Hoặc tiêm liều 6 mg/kg/lần/ngày, dùng 5 ngày/tuần.

Uống: 1 000 mg/lần, 3 lần/ngày, uống vào bữa ăn; Hoặc 500 mg/lần, 6 lần/ngày, cách nhau 3 giờ/lần vào ban ngày, uống cùng với thức ăn.

Trường hợp đang điều trị duy trì mà viêm võng mạc do CMV tiến triển hoặc tái phát thì cần bắt đầu lại với một đợt như liều khởi đầu bằng tiêm truyền tĩnh mạch.

Phòng bệnh nhiễm CMV cho người bệnh bị nhiễm HIV giai đoạn cuối, chức năng thận bình thường; phòng cho người nhiễm HIV/AIDS khi có TCD_H⁽⁺⁾ < 50/mm³

Uống: 1 000 mg/ lần, 3 lần/ngày.

Phòng bệnh nhiễm CMV cho người bệnh ghép cơ quan, có chức năng thận bình thường: Liều khởi đầu và duy trì giống như điều trị viêm võng mạc do CMV, nhưng đợt điều trị khởi đầu trong khoảng 7 - 14 ngày. Thời gian dùng liều duy trì phụ thuộc vào triệu chứng lâm sàng và mức độ suy giảm miễn dịch (như phòng cho người bệnh ghép cơ quan có huyết thanh dương tính với CMV, thời gian điều trị cần ít nhất 1 tháng).

Người bệnh suy thận: Cần điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin.

Tiêm truyền tĩnh mạch:

Uống: Theo độ thanh thải creatinin như sau:

50 - 69 ml/phút: 1 500 mg/lần/ngày hoặc 500 mg/lần, 3 lần/ngày;

25 - 49 ml/phút: 1 000 mg/lần/ngày hoặc 500 mg/lần, 2 lần/ngày;

10 - 24 ml/phút: 500 mg/lần/ngày;

< 10 ml/phút: 500 mg/lần, 3 lần/tuần sau khi thẩm tách máu.

Thẩm tách phúc mạc: Liều như liều dùng với độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút.

Lọc máu động mạch - tĩnh mạch hoặc tĩnh mạch - tĩnh mạch liên tục: Dùng với liều 2,5 mg/kg/lần, 24 giờ/lần.

Mẫn cảm với thuốc, Valganciclovir.

Phụ nữ cho con bú.

Phản ứng dị ứng chéo: Do có cấu trúc hóa học tương đồng, phản ứng dị ứng chéo giữa ganciclovir với Aciclovir và penciclovir có thể xảy ra. Thận trọng khi sử dụng ganciclovir trên bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với aciclovir, penciclovir hoặc tiền thuốc của chúng (valaciclovir, famciclovir).

Ảnh hưởng trên thai nhi và hệ sinh sản của bệnh nhân: Các nghiên cứu trên động vật cho thấy ganciclovir có khả năng gây đột biến, dị tật thai nhi cũng như có nguy cơ gây ung thư và gây vô sinh. Các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng cho thấy thuốc dường như gây ức chế tạm thời hoặc vĩnh viễn quá trình sinh tinh trùng. Do đó, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần sử dụng một biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt liệu trình và duy trì tối thiểu 30 ngày sau khi ngừng thuốc. Với nam giới, cần sử dụng biện pháp tránh thai trong suốt liệu trình và duy trì tối thiểu 90 ngày sau khi ngừng thuốc, trừ trường hợp bạn tình không có nguy cơ mang thai. Thận trọng khi sử dụng thuốc trên trẻ em.

Ảnh hưởng trên tủy xương: Đã ghi nhận triệu chứng giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu và suy tủy nặng trên bệnh nhân sử dụng ganciclovir. Cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân đang có triệu chứng giảm tế bào máu hoặc có tiền sử giảm tế bào máu do thuốc và bệnh nhân đang xạ trị. Không sử dụng thuốc khi số lượng bạch cầu trung tính giảm dưới 0,5 × 10/microlit, số lượng tiểu cầu giảm dưới 25 × 10/lít hoặc hemoglobin dưới 80 g/lít.

Trong quá trình sử dụng thuốc, cần giám sát công thức máu của bệnh nhân, đặc biệt trên bệnh nhân suy thận, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Trong 14 ngày đầu tiên của liệu trình điều trị, khuyến cáo xét nghiệm công thức bạch cầu 2 ngày/lần; trên bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp (<1,0 × 10/lít), bệnh nhân có tiền sử giảm bạch cầu do thuốc và bệnh nhân suy thận, cần xét nghiệm hàng ngày.

Trên bệnh nhân giảm bạch cầu, giảm hồng cầu và giảm tiểu cầu nặng, xem xét ngừng ganciclovir và/hoặc sử dụng các thuốc kích thích tạo máu.

Bệnh nhân suy thận: Bệnh nhân suy thận có nguy cơ gặp ADR cao hơn. Cần hiệu chỉnh liều khi sử dụng thuốc trên đối tượng này.

Thường gặp

Nhiễm trùng: nhiễm nấm Candida, nhiễm khuẩn hô hấp trên, nhiễm khuẩn huyết, cúm, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm mô tế bào. Huyết học: giảm bạch cầu, giảm hồng cầu, giảm tiểu cầu, giảm toàn bộ tế bào máu ngoại vi, suy tủy xương.

Miễn dịch: phản ứng quá mẫn.

Chuyển hóa: chán ăn, giảm cân.

Tâm thần: trầm cảm, lo âu, lú lẫn.

Thần kinh: đau đầu, mất ngủ, bệnh thần kinh ngoại vi, chóng mặt, dị cảm, giảm cảm giác, co giật, rối loạn vị giác.

Thị giác: giảm thị lực, bong võng mạc, đục dịch kính, đau mắt, viêm kết mạc, phù hoàng điểm.

Thính giác: đau tai.

Tim mạch: hạ huyết áp.

Hô hấp: ho, khó thở.

Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, táo bón, loét miệng, khó nuốt, trướng bụng, viêm tụy cấp.

Gan mật: rối loạn chức năng gan, tăng phosphatase kiềm, tăng transaminase.

Da và mô mềm: viêm da, vã mồ hôi, ngứa, ban đỏ, rụng tóc.

Cơ - xương - khớp: đau lưng, đau cơ, đau khớp, co thắt cơ.

Thận - tiết niệu: suy giảm chức năng thận, tăng creatinin huyết thanh.

Toàn thân: sốt, mệt mỏi, phản ứng tại chỗ tiêm, đau, ớn lạnh, khó chịu, suy nhược.

Ít gặp

Suy tủy xương, kích động, ảo giác, run, mất thính giác, loạn nhịp tim, mày đay, khô da, suy thận, tiểu máu, gây vô sinh ở nam giới, đau ngực.

Hiếm gặp

Thiếu máu bất sản, giảm/mất bạch cầu hạt, sốc phản vệ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trên bệnh nhân giảm bạch cầu, giảm hồng cầu và giảm tiểu cầu nặng, xem xét ngừng ganciclovir và/hoặc sử dụng các thuốc kích thích tạo máu.

Probenecid: Probenecid làm giảm thanh thải qua thận của ganciclovir, tăng nguy cơ xuất hiện độc tính. Bệnh nhân sử dụng đồng thời này cần được giám sát chặt chẽ các dấu hiệu độc tính của ganciclovir.

Didanosin: Phối hợp 2 thuốc làm tăng nồng độ didanosin trong huyết thanh. Bệnh nhân sử dụng đồng thời hai thuốc này cần được giám sát chặt chẽ các dấu hiệu độc tính của didanosin.

Imipenem-cilastatin: Phối hợp imipenem-cilastatin với ganciclovir có thể xuất hiện phản ứng co giật. Không sử dụng 2 thuốc đồng thời, trừ khi lợi ích vượt trội so với nguy cơ.

Zidovudin: Phối hợp hai thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên huyết học. Không nên sử dụng hai thuốc đồng thời.

Một số thuốc khác: Ganciclovir có thể hiệp đồng tăng độc tính của các thuốc có độc tính trên tủy xương và trên thận, bao gồm: Dapson, pentamidin, flucytosin, amphotericin B, sulfamethoxazol/ Trimethoprim, ciclosporin, Tacrolimus, mycophenolat mofetil, Vincristin, vinblastin, Doxorubicin, hydroxyurê, zidovudin, stavudin, dianosin, Tenofovir, Adefovir. Khuyến cáo không dùng đồng thời với các thuốc này trừ khi lợi ích vượt trội so với nguy cơ.

Thời kỳ mang thai

Tính an toàn của ganciclovir trên phụ nữ mang thai chưa được đánh giá đầy đủ. Các bằng chứng cho thấy thuốc có khả năng qua nhau thai. Trên động vật, ganciclovir gây độc tính trên hệ sinh sản và gây dị tật thai nhi. Do đó, không sử dụng ganciclovir trên phụ nữ mang thai trừ khi nhu cầu điều trị của người mẹ vượt trội hơn nguy cơ gây dị tật thai nhi của thuốc.

Thời kỳ cho con bú

Khả năng bài xuất của ganciclovir vào sữa mẹ chưa được đánh giá đầy đủ. Dữ liệu trên động vật cho thấy thuốc có khả năng bài xuất qua sữa. Do đó, cần ngừng cho con bú khi sử dụng ganciclovir.

Triệu chứng:

Huyết học: suy tủy xương, giảm toàn bộ tế bào máu ngoại vi, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt.

Gan mật: viêm gan, rối loạn chức năng gan.

Thận - tiết niệu: tiểu máu, suy thận cấp, tăng creatinin.

Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn.

Thần kinh: run toàn thân, co giật.

Xử trí: Có thể sử dụng thẩm phân máu trong điều trị quá liều ganciclovir. Bù nước và điện giải, điều trị triệu chứng, cân nhắc sử dụng các thuốc kích thích tăng sinh tế bào máu ở bệnh nhân có triệu chứng trên huyết học.

Ganciclovir là một nucleosid tổng hợp tương tự guanin có cấu trúc giống acyclovir. Ganciclovir có tác dụng chống các loại virus ở người như Herpes simplex typ I (HSV-1), Herpes simplex typ II (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV). Virus Epstein-Barr, virus Varicella zoster (VZV) và virus Herpes simplex 6 cũng nhạy cảm với thuốc.

Cơ chế tác dụng của ganciclovir chưa được giải thích đầy đủ, nhưng nhiều giả thiết cho rằng thuốc có tác dụng bằng cách gây nhiễu quá trình tổng hợp DNA. Vào cơ thể, ganciclovir được phosphoryl hóa chuyển thành dạng ganciclovir triphosphat, chất này có cấu trúc tương tự như cơ chất dGTP (deoxyguanosin-5’-triphosphat) của enzym phiên mã ngược nên đã cạnh tranh với dGTP để được gắn vào DNA của virus, bên cạnh đó nó còn được xem như một nucleotid giả, gây nhiễu và làm ngừng quá trình sao chép, tổng hợp của virus. Quá trình này xảy ra một cách chọn lọc trong các tế bào nhiễm virus.

Người ta cho rằng ganciclovir được phosphoryl hóa trong cơ thể bởi enzym thymidin kinase (có trong tế bào nhiễm HSV-1, HSV-2 và VZV) hoặc bởi deoxyguanosin kinase (trong tế bào nhiễm CMV và virus Epstein-Barr) thành dạng ganciclovir monophosphat. Sau đó sự phosphoryl hóa được tiếp tục nhờ các kinase của tế bào để chuyển tiếp thành dạng diphosphat và triphosphat hoạt động. Khác với acyclovir là chỉ được phosphoryl hóa rất ít bởi enzym của tế bào thường (tế bào vật chủ), ganciclovir dễ bị phosphoryl hóa hơn bởi các enzym tương tự có trong các tế bào lành (không nhiễm), đặc biệt trong các tế bào phân chia nhanh (như tế bào tủy xương). Khả năng bị phosphoryl hóa của ganciclovir trong tế bào lành xấp xỉ từ 10% đến ngang bằng so với quá trình xảy ra trong tế bào nhiễm virus. Bên cạnh đó, một số ý kiến giải thích rằng tác dụng trên CMV của ganciclovir cao hơn so với acyclovir là do sự dị hóa ganciclovir triphosphat chậm hơn bởi các phosphatase trong tế bào; và trong các tế bào nhiễm, ganciclovir được phosphoryl nhanh hơn acyclovir. Gancyclovir có tác dụng chọn lọc, được dùng trong điều trị các trường hợp viêm võng mạc do nhiễm trùng cơ hội virus cự bào (Cytomegalovirus - CMV) ở người bệnh nhiễm HIV/AIDS và các bệnh nhiễm CMV. Thuốc cũng được dùng trong phòng nhiễm CMV bị suy giảm miễn dịch.

Phổ tác dụng: Ganciclovir có phổ tác dụng giống acyclovir trên các virus Herpes, tốt nhất trên HSV-1 và HSV-2, CMV ở người, virus Epstein-Barr, virus Varicella zoster và virus Herpes simplex 6 cũng có nhạy cảm.

Kháng thuốc: Đã thấy thông báo các virus Herpes simplex, Varicella zoster và CMV kháng ganciclovir in vitro. Do tác dụng của thuốc phụ thuộc vào sự phosphoryl hóa trong tế bào, nên thuốc có thể bị kháng khi thiếu hoặc giảm lượng enzym (như thymidine kinase) hoặc giảm nhạy cảm của polymerase DNA của virus. Kháng thuốc đã thấy trên các chủng CMV phân lập từ bệnh nhân dùng liều khởi đầu cao và điều trị trong thời gian dài; cũng đã thấy kháng thuốc ở bệnh nhân AIDS bị viêm võng mạc do CMV. Kháng chéo với cidofovir là thường gặp.

Cơ chế tác dụng

Ganciclovir là một dẫn chất của 2’-deoxyguanosin, có tác dụng ức chế quá trình sao chép của Cytomegalovirus (CMV). Trong tế bào, đầu tiên, ganciclovir được phosphoryl hóa bởi protein kinase tạo ganciclovir monophosphat. Do quá trình này được xúc tác bởi enzym của virus nên quá trình phosphoryl hóa ganciclovir xảy ra chọn lọc trong các tế bào nhiễm CMV. Sau đó, quá trình phosphoryl hóa được thực hiện thông qua các enzym kinase của tế bào để tạo thành ganciclovir triphosphat. Chất này ức chế enzym ADN polymerase thông qua cơ chế đối kháng cạnh tranh với deoxyguanosin, từ đó ức chế quá trình sao chép của virus. So với aciclovir, nồng độ dạng triphosphat của ganciclovir cao hơn khoảng 10 lần và thải trừ chậm hơn ra khỏi tế bào.

Phổ tác dụng

Các chủng virus nhạy cảm bao gồm: CMV, virus Herpes simplex typ 1 và 2 (HSV-1 và HSV-2), virus Herpes trên người các typ 6, 7, 8 (HHV-6, HHV-7 và HHV-8), virus Epstein-Barr (EBV), virus Varicella-zoster (VZV) và virus viêm gan B. Tuy nhiên mới chỉ có tác dụng trên CMV của thuốc được đánh giá thông qua các nghiên cứu lâm sàng.

Kháng thuốc

Đã ghi nhận hiện tượng đề kháng của CMV với ganciclovir khi sử dụng thuốc dài ngày. Các dữ liệu trên lâm sàng chưa đủ để đánh giá đầy đủ các cơ chế phát sinh đề kháng. Một số bằng chứng cho thấy virus kháng thuốc mang đột biến trên các gen chịu trách nhiệm cho quá trình tổng hợp enzym kinase và ADN polymerase.

Hấp thu: Thuốc hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống đạt khoảng 5% lúc đói và khoảng 6 - 9% sau khi ăn. Sau khi sử dụng liều 1 000 mg mỗi 8 giờ, nồng độ đỉnh và nồng độ đáy lần lượt là 0,5 - 1,2 và 0,2 - 0,5 microgam/ml. Khi truyền tĩnh mạch với liều 5 mg/kg trong 1 giờ, nồng độ đỉnh và nồng độ đáy trong huyết tương lần lượt là 8 - 11 và 0,6 - 1,2 microgam/ml. Phân bố: Thể tích phân bố của ganciclovir theo đường truyền tĩnh mạch tại trạng thái ổn định là 0,54 - 0,87 lít/kg. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 1 - 2%. Thuốc qua được nhau thai và hàng rào máu - não. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt khoảng 24 - 67% nồng độ trong huyết tương. Nồng độ trong dịch kính khoảng 1 microgam/ml, tương tự hoặc cao hơn một ít so với nồng độ trong huyết tương.

Thải trừ: Thuốc được thải trừ nguyên dạng với tỷ lệ trên 90%, với hai cơ chế chính là lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Quá trình thải trừ thuốc từ huyết tương xảy ra theo 2 pha. Khi sử dụng qua đường tĩnh mạch, ở pha đầu tiên, nửa đời của thuốc khoảng 0,23 - 0,76 giờ và ở pha cuối là khoảng 2,53 - 3,6 giờ trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nửa đời của thuốc khi dùng qua đường uống là 4,8 giờ. Nửa đời của thuốc có thể kéo dài tới 4,4 - 30 giờ trên bệnh nhân suy thận. Thuốc có thể được thải trừ thông qua thẩm phân máu, sau 4 giờ tiến hành nồng độ thuốc có thể giảm từ 40 - 50%.

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30^oC.

Loại thuốc: thuốc kháng virus.

Bột pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch: 500mg.

Gel nhỏ mắt: 0,15% (kl/kl).