Olaparib

Olaparib được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Ung thư vú di căn, âm tính với HER2.
• Ung thư biểu mô tuyến tụy di căn.
• Ung thư tuyến tiền liệt di căn, có đột biến gen HRR, đề kháng castration.
• Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc phúc mạc nguyên phát giai đoạn tiến triển (giai đoạn III và IV theo FIGO) đột biến BRCA1/2.

Liều khuyến cáo của viên nén Olaparib là 300mg, uống hai lần mỗi ngày, có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. Bệnh nhân nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không chấp nhận được. Đối với các phản ứng có hại, cần cân nhắc việc tạm ngừng hoặc giảm liều. Đặc biệt, đối với bệnh nhân suy thận mức độ trung bình với độ thanh thải creatinin 31 - 50 mL/phút thì liều khuyến cáo cần giảm xuống còn 200mg uống hai lần mỗi ngày.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất đối với Olaparib là:

• Buồn nôn và nôn.
• Mệt mỏi.
• Rối loạn máu như giảm tiểu cầu, bạch cầu.
• Tiêu chảy.
• Giảm cảm giác thèm ăn.
• Đau đầu.
• Ho.
• Chóng mặt.
• Đau bụng.
• Nhiễm trùng thận hoặc bàng quang.

Olaparib có thể tương tác với các nhóm thuốc sau đây:

• Thuốc chống ung thư khác: Việc dùng olaparib với các thuốc chống ung thư ức chế tủy khác như thuốc gây tổn thương DNA có thể làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của độc tính trên tủy xương.
• Thuốc ức chế CYP3A: Nên tránh dùng đồng thời các thuốc ức chế men CYP3A mạnh hoặc vừa phải khi đang điều trị bằng olaparib. Nếu không thể tránh khỏi việc dùng kết hợp, liều olaparib cần được điều chỉnh giảm theo hướng dẫn.
• Thuốc cảm ứng CYP3A: Cần tránh dùng đồng thời các thuốc gây cảm ứng men CYP3A mạnh hoặc vừa khi đang sử dụng olaparib vì chúng có thể làm giảm nồng độ olaparib trong máu, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị.

Dựa trên cơ chế tác động của thuốc và các kết quả nghiên cứu trên động vật, olaparib được xác định là có khả năng gây hại cho thai nhi. Do đó, trước khi bắt đầu điều trị bằng Olaparib, cần xác định tình trạng mang thai ở phụ nữ có khả năng mang thai. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được thông báo rõ về nguy cơ tiềm ẩn này và phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị cũng như trong ít nhất 6 tháng sau liều cuối cùng.

Hiện chưa có dữ liệu về sự hiện diện của olaparib trong sữa mẹ, cũng như tác động của thuốc đối với trẻ bú mẹ hoặc quá trình sản xuất sữa. Tuy nhiên, do nguy cơ tiềm ẩn gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, khuyến cáo phụ nữ đang điều trị bằng olaparib không nên cho con bú trong suốt thời gian điều trị và trong ít nhất 1 tháng sau khi dùng liều cuối cùng.

Olaparib hoạt động như một chất ức chế enzyme poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), bao gồm các loại PARP1, PARP2 và PARP3. Các enzyme PARP này đóng vai trò thiết yếu trong nhiều chức năng bình thường của tế bào, đặc biệt quan trọng trong quá trình sửa chữa DNA bị tổn thương. Olaparib đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của một số dòng tế bào khối u trong phòng thí nghiệm (in vitro) và làm giảm kích thước khối u trên các mô hình động vật mang khối u ở người (xenograft). Hiệu quả này được ghi nhận cả khi dùng thuốc đơn độc hoặc sau khi hóa trị liệu có platinum.

Hoạt tính chống khối u và độc tính trên tế bào của olaparib tăng lên đáng kể ở những tế bào và mô hình khối u có khiếm khuyết trong cơ chế sửa chữa tái tổ hợp tương đồng (HRR) của tổn thương DNA, bao gồm cả những trường hợp liên quan đến đột biến gen BRCA và không phải BRCA, điều này cũng cho thấy mối tương quan với đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân với platinum. Cơ chế hoạt động của olaparib, theo các nghiên cứu trong ống nghiệm, dường như liên quan đến việc ức chế hoạt động của enzyme PARP và gây ra sự tích tụ phức hợp PARP-DNA tại vị trí tổn thương, dẫn đến việc tổn thương DNA không thể sửa chữa được và cuối cùng gây chết tế bào ung thư.

Hấp thu: Sau khi uống, olaparib được hấp thu một cách nhanh chóng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương thường đạt được sau khoảng 1,5 giờ. Khi dùng lặp lại liều 300mg hai lần mỗi ngày, olaparib có xu hướng tích lũy với tỷ lệ AUC trung bình ở trạng thái ổn định là 1,8. Mức độ phơi nhiễm toàn thân (AUC) tăng gần như tỷ lệ thuận với liều trong khoảng từ 25 - 450 mg, trong khi nồng độ đỉnh (Cmax) tăng ít tương xứng hơn trong cùng phạm vi liều này. Việc dùng Olaparib cùng với bữa ăn nhiều chất béo làm chậm tốc độ hấp thu (Tmax chậm thêm khoảng 2,5 giờ) nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu (AUC trung bình chỉ tăng khoảng 8%).

Phân bố: Sau khi dùng một liều đơn 300 mg, olaparib có thể tích phân phối biểu kiến trung bình khoảng 158L. Khả năng liên kết với protein huyết tương trong ống nghiệm của Olaparib là khoảng 82%.

Chuyển hoá: Trong ống nghiệm, olaparib chủ yếu được chuyển hoá bởi các enzyme CYP3A4 và CYP3A5. Sau khi uống liều olaparib có đánh dấu phóng xạ (14C-olaparib), dạng thuốc không đổi vẫn chiếm phần lớn lượng phóng xạ lưu thông trong huyết tương (70%). Tuy nhiên, olaparib được chuyển hóa mạnh, với chỉ 15% lượng phóng xạ trong nước tiểu và 6% trong phân là thuốc ở dạng không đổi. Quá trình chuyển hóa chủ yếu diễn ra thông qua phản ứng oxy hóa, sau đó là liên hợp với glucuronide hoặc sulfat.

Thải trừ: Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của Olaparib là khoảng 14,9 giờ, với độ thanh thải biểu kiến trong huyết tương là 7,4 L/giờ sau khi dùng một liều đơn 300mg. Sau khi dùng một liều đơn 14C-olaparib, tổng cộng khoảng 86% lượng phóng xạ được tìm thấy trong vòng 7 ngày, cho thấy Olaparib và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết khá hoàn toàn trong khoảng thời gian này.