Oxacilin

- Oxacilin được dùng trong điều trị các nhiễm khuẩn do tụ cầu sinh penicilinase, được chứng minh còn nhạy cảm với oxacilin hoặc điều trị kinh nghiệm trong trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng thuốc. Không nên sử dụng thuốc trong trường hợp vi khuẩn còn nhạy cảm với penicilin G.

- Thuốc được chỉ định điều trị viêm tủy xương, viêm màng trong tim. Ngoài ra, oxacilin còn được sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn liên quan tới đặt ống thông nội mạch, viêm phổi mắc phải ở cộng đồng (cho trẻ em), nhiễm khuẩn hoại tử da và mô mềm, nhiễm khuẩn vết mổ.

Cách dùng

- Oxacilin natri được dùng uống, tiêm bắp sâu, tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch (liên tục hoặc ngắt quãng).

- Do thức ăn ảnh hưởng đến hấp thu oxacilin qua đường tiêu hóa, nên uống thuốc ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

- Khi tiêm bắp phải tiêm sâu vào một khối cơ lớn ví dụ cơ mông lớn, cần lưu ý tránh gây tổn thương dây thần kinh hông. Hoàn nguyên thuốc bằng cách thêm 5,7 hoặc 11,4 ml nước cất pha tiêm vào lọ thuốc có chứa tương ứng 1 hoặc 2 g oxacilin natri, để tạo thành dung dịch có chứa 167 mg oxacilin trong mỗi ml (250 mg/1,5 ml). Lắc kỹ lọ thuốc cho tới khi được dung dịch trong suốt.

- Để tiêm tĩnh mạch: Chuẩn bị dung dịch có nồng độ khoảng 100 mg/ml bằng cách thêm 10 hoặc 20 ml nước cất pha tiêm hoặc dung dịch Natri clorid 0,45 % hoặc 0,9% vào lọ thuốc 1 g hoặc 2 g. Phải tiêm tĩnh mạch chậm trong vòng 10 phút để giảm thiểu kích ủng tĩnh mạch. Hết sức chú ý nguy cơ gây viêm tĩnh mạch huyết khối khi tiêm tĩnh mạch oxacilin cho người cao tuổi.

- Để truyền tĩnh mạch ngắt quãng, hoàn nguyên lọ thuốc tiêm tương tự như khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp, sau đó pha loãng với dung môi pha truyền tương hợp để tạo ra dung dịch có nồng độ 0,5 - 40 mg/ml.

- Với thuốc tiêm truyền ở dạng dung dịch trong dextrose bảo quản đông lạnh, để rã đông ở nhiệt độ phòng hoặc trong tủ lạnh trước khi dùng, không rã đông bằng ngâm trong nước, đun cách thủy hoặc lò vi sóng. Không pha loãng thêm với bất kỳ dung dịch nào khác. Trước khi dùng cần vặn túi thuốc để kiểm tra đảm bảo không bị rò ri. Tuyệt đối không sử dụng túi thuốc nếu bị rò rỉ, biến màu, vẫn đục hoặc kết tủa. Cần tính toán tốc độ truyền để truyền hết tổng lượng thuốc trong thời gian thuốc còn đảm bảo độ ổn định.

Liều dùng

Liều lượng được tính theo oxacilin. Liều thuốc được điều chỉnh tùy theo loại và mức độ nhiễm khuẩn.

Người lớn:

- Đường uống: 1 g/lần, 2 lần/ngày.

- Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch: 250 - 500 mg/lần, 4 - 6 giờ/lần cho những trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và vừa; 1 g/lần, 4 - 6 giờ/lần cho nhiễm khuẩn nặng. Để điều trị các nhiễm khuẩn nặng như viêm tủy xương, hay nhiễm khuẩn liên quan đến đặt ống thông mạch (cathete) gây ra do tụ cầu, dùng oxacilin với liều 1,5 - 2 g/lần, 4 giờ/lần.

- Nhiễm khuẩn vết mổ: 2 g mỗi 6 giờ, tiêm tĩnh mạch.

Trẻ em:

- Trẻ em cân nặng 40 kg trở lên: Dùng như liều người lớn.

- Đường uống: Trẻ từ 1 tháng đến 1 tuổi: 125 mg cho mỗi 5 kg cân nặng, 2 lần/ngày; trẻ trên 1 tuổi: 500 mg/lần, 2 lần/ngày.

- Đường tiêm:

• Trẻ sơ sinh dưới 1 tuần tuổi và nặng dưới 1,2 kg: 25 mg/kg mỗi 12 giờ.
• Trẻ sơ sinh dưới 1 tuần tuổi và cân nặng từ 1,2 - 2,0 kg: 25 - 50 mg/kg mỗi 12 giờ.
• Trẻ sơ sinh dưới 1 tuần tuổi và cân nặng trên 2 kg; hoặc trẻ sơ sinh trên 1 tuần tuổi và cân nặng từ 1,2 - 2,0 kg: 25 - 50 mg/kg mỗi 8 giờ. Trẻ sơ sinh trên 1 tuần tuổi và cân nặng trên 2 kg: 25 - 50 mg/kg mỗi 6 giờ.
• Trẻ em trên 1 tuổi: 100 - 150 mg/kg/ngày chia 4 lần. Trường hợp nhiễm khuẩn nặng dùng 150 - 200 mg/kg chia 4 lần.

Liều cho trường hợp đặc biệt

- Viêm màng trong tim do tụ cầu:

• Người lớn: Tiêm tĩnh mạch 2 g/lần, mỗi 4 giờ trong 4 - 6 tuần. Có thể phối hợp điều trị với Gentamicin tiêm bắp hoặc tĩnh mạch (liều 1 mg/kg, 8 giờ/lần) trong 3 - 5 ngày đầu điều trị với oxacilin. Trường hợp người bệnh có van tim nhân tạo hoặc vật liệu nhân tạo khác, dùng liều tiêm tĩnh mạch 2 g/lần, mỗi 4 giờ, kéo dài từ 6 tuần trở lên và phối hợp với Rifampicin (uống 300 mg/lần, 8 giờ/lần, kéo dài từ 6 tuần trở lên), gentamicin tiêm bắp hoặc tĩnh mạch (liều 1 mg/kg, 8 giờ/lần) trong 2 tuần đầu điều trị với oxacilin. Tuy nhiên, các chủng tụ cầu không sinh coagulase gây viêm màng trong tim ở người bệnh có van tim nhân tạo thường đề kháng với các penicilin kháng penicilinase (đặc biệt là viêm màng trong tim xảy ra trong vòng 1 năm sau thay van), do đó, các trường hợp này nên lựa chọn kháng sinh khác thay thế trừ khi kết quả in vitro cho thấy vi khuẩn vẫn còn nhạy cảm với thuốc.
• Trẻ em: Tiêm tĩnh mạch 200 mg/kg/ngày chia làm 4 - 6 giờ/lần (tối đa 12 g/ngày), dùng trong 6 tuần. Có thể phối hợp thêm gentamicin (tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, liều 1 mg/kg, 8 giờ/lần) trong 3 - 5 ngày đầu điều trị với oxacilin.

- Trường hợp người bệnh có van tim nhân tạo hoặc vật liệu nhân tạo khác, dùng liều tiêm tĩnh mạch 200 mg/kg/ngày chia làm 4 - 6 giờ/lần, kéo dài 6 tuần trở lên, phối hợp với rifampicin (uống 20 mg/kg/ngày, chia đều làm 3 lần, dùng kéo dài từ 6 tuần trở lên), gentamicin (tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 1 mg/kg mỗi 8 giờ/lần) trong 2 tuần đầu điều trị với oxacilin.

- Người bệnh suy thận: Thông thường không cần phải điều chỉnh liều dùng ở người bệnh suy giảm chức năng thận, tuy nhiên, nên sử dụng mức liều thấp 1 g, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch mỗi 4 - 6 giờ cho người bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút.

- Độ dài đợt điều trị: Tùy thuộc vào loại và mức độ nặng của nhiễm khuẩn, được xác định tùy theo đáp ứng điều trị lâm sàng và xét nghiệm vi khuẩn. Trong điều trị nhiễm tụ cầu nghiêm trọng, dùng oxacilin trong ít nhất 1 - 2 tuần. Khi điều trị viêm tủy xương hoặc viêm màng trong tim, thời gian dùng thuốc kéo dài hơn.

Oxacilin chống chỉ định ở người bệnh quá mẫn với oxacilin hoặc bất kỳ một penicilin nào khác.

- Oxacilin có thể gây dị ứng tương tự như penicilin, do đó phải tuân thủ những thận trọng thông thường của liệu pháp penicilin. Trước khi bắt đầu điều trị với oxacilin cần tìm hiểu kỹ về tiền sử dị ứng của người bệnh, đặc biệt là phản ứng quá mẫn với penicilin, Cephalosporin hoặc thuốc khác.

- Vì các ADR về máu đã xảy ra trong khi điều trị bằng các penicilin kháng penicilinase, nên phải xét nghiệm số lượng và công thức bạch cầu trước khi bắt đầu điều trị và mỗi tuần 1 - 3 lần trong khi điều trị. Ngoài ra, phải làm xét nghiệm nước tiểu, định kỳ định lượng nồng độ creatinin, AST (GOT) và ALT (GPT) trong huyết thanh trước và trong điều trị. Sử dụng thuốc kéo dài có thể làm tăng sự phát triển của các vi sinh vật kém nhạy cảm như nấm, vi khuẩn Gram âm (như Pseudomonas). Cần phải theo dõi chặt chẽ người bệnh, nếu các nhiễm khuẩn cơ hội hoặc bội nhiễm xảy ra nên ngừng điều trị oxacilin và tiến hành điều trị thích hợp. Oxacilin được thải trừ chậm hơn ở trẻ sơ sinh nên nồng độ thuốc trong huyết thanh có thể tăng cao bất thường ở nhóm trẻ này. Nếu phải sử dụng oxacilin cho trẻ sơ sinh, cần theo dõi chặt chẽ lâm sàng và kết quả xét nghiệm để kiểm soát độc tính của thuốc; cần thường xuyên kiểm tra nồng độ thuốc trong huyết thanh và giảm liều hoặc tần suất dùng thuốc nếu cần.

ADR của oxacilin tương tự như của các penicilin kháng penicilinase khác. Tuy nhiên, độc tính trên gan của oxacilin tiêm tĩnh mạch được ghi nhận nhiều hơn so với các thuốc cùng nhóm. Phản ứng quá mẫn đã được báo cáo gồm: ban da, sốt, tăng bạch cầu eosin, ngứa, rùng mình, đau cơ. Tăng bạch cầu eosin chiếm tỷ lệ từ 5 - 38% người bệnh dùng các pencilin kháng penicilinase, trong khi ban đỏ và sốt xảy ra với tỷ lệ 2 – 6%.

Thường gặp

- Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, khó chịu vùng thượng vị, đầy hơi, phân lỏng, tiêu chảy.

- Da: ban do

- Khác: viêm tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối sau khi tiêm tĩnh mạch, đặc biệt ở người cao tuổi.

Ít gặp

- Máu: giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm hoặc mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết cấp tính. Độc tính trên máu thường xảy ra hơn ở người bệnh dùng liều cao hoặc kéo dài trên 10 ngày.

- Độc tính gan: tăng enzym gan, chán ăn, gan to.

Hiếm gặp

- Dị ứng: phản ứng phản vệ.

- Tiêu hóa: viêm đại tràng và tiêu chảy có liên quan tới Clostridium difficile.

- Gan: vàng da ứ mật.

- Máu: mất bạch cầu hạt.

- Thận: viêm thận kẽ và tổn thương ống kẽ thận (phục hồi khi ngừng thuốc kịp thời).

Tương tác thuốc

- Hiệp đồng tác dụng với aminosid: Các nghiên cứu in vitro cho thấy, hai thuốc có tác dụng diệt khuẩn hiệp đồng trên các chủng tụ cầu vàng sinh hoặc không sinh penicilinase. Hiệp đồng tác dụng cũng được ghi nhận giữa oxacilin liều cao và aminosid trên các chủng tụ cầu kháng methicilin.

- Probenecid: Uống probenecid ngay trước hoặc đồng thời với oxacilin làm chậm bài xuất oxacilin, dẫn tới nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn và kéo dài hơn.

- Rifampin: Các nghiên cứu in vitro cho thấy, dùng đồng thời oxacilin với rifampin có thể xảy ra tác dụng đối kháng trên chủng tụ cầu vàng, ở nồng độ cao của oxacilin. Ngược lại, ở nồng độ thấp có thể xảy ra tác dụng hiệp đồng. Mặc dù một số nhà lâm sàng để nghị không sử dụng đồng thời 2 thuốc, nhưng sử dụng đồng thời 2 thuốc có thể làm chậm hoặc ngăn ngừa phát sinh các chủng tụ cầu kháng rifampin và các thuốc này đã được sử dụng đồng thời mà không thấy làm giảm tác dụng.

- Tetracyclin: Tetracyclin có thể đối kháng tác dụng diệt khuẩn của oxacilin nên phải tránh sử dụng đồng thời.

Tương kỵ

Oxacilin tương kỵ vật lý, hóa học với một số thuốc bao gồm các aminosid, tetracyclin. Tuy nhiên, khả năng tương hợp còn phụ thuộc vào một số yếu tố như: nồng độ, dung môi, pH và nhiệt độ. Khi sử dụng đồng thời oxacilin với aminosid, không được trộn chung các thuốc và phải sử dụng đường truyền riêng biệt. Oxacilin cũng có thể bất hoạt aminosid trong mẫu huyết thanh in vitro của người bệnh dùng đồng thời 2 thuốc nên có thể ảnh hưởng đến kết quả định lượng aminosid.

Thời kỳ mang thai

Đã xác định oxacilin qua nhau thai. Kinh nghiệm sử dụng trên lâm sáng ở phụ nữ mang thai cho thấy không có bất kỳ bằng chứng nào về tác dụng bất lợi cho thai. Tuy nhiên, do chưa có đầy đủ các nghiên cứu kiểm chứng nên chỉ sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc có phân bố trong sữa, cần sử dụng thuốc thận trọng ở phụ nữ cho con bú.

Oxacilin là một kháng sinh bán tổng hợp, thuộc nhóm các penicilin không bị mất hoạt tính bởi penicilinase (penicilin kháng penicilinase).

Cơ chế và phổ tác dụng:

- Tương tự các penicilin, oxacilin có tác dụng diệt khuẩn nhờ ức chế tổng hợp mucopeptid của thành tế bào vi khuẩn. Oxacilin và các penicilin thuộc nhóm kháng penicilinase có hoạt tính in vitro trên nhiều chủng cầu khuẩn Gram dương do không bị bất hoạt bởi penicilinase của tụ cầu. Oxacilin có tác dụng với nhiều chủng Staphylococcus aureus và Streptococcus epidermidis sinh penicilinase đã kháng lại hầu hết các loại penicilin hiện có. Thuốc có tác dụng in vitro trên một số ít trực khuẩn Gram dương ưa khí hoặc kỵ khí, tuy nhiên không có tác dụng trên trực khuẩn Gram âm. Nồng độ ức chế vi khuẩn của oxacilin khác nhau tùy thuộc từng chủng. S. aureus không sinh penicilinase bị ức chế in vitro ở nồng độ 0,1 - 0,8 microgam/ml. Với S. aureus sinh penicilinase nồng độ này là 0,3 - 1,6 microgam/ml. S. epidermidis thường bị ức chế với nồng độ nhỏ hơn hoặc bằng 0,125 microgam/ml. S. pneumoniae và liên cầu nhóm A, B, C, G bị ức chế ở nồng độ 0,1 - 0,4 microgam/ ml. Nồng độ ức chế với liên cầu viridans là 0,1 - 1,6 microgam/ ml. Oxacilin không có tác dụng trên Mycobacteria, Mycoplasma, Rickettsia, nấm và virus.

- Mặc dù các penicilin kháng penicilinase có hiệu quả trong điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi các cầu khuẩn Gram dương ưa khí (S. pneumoniae, S. pyogenes, tụ cầu không sinh penicilinase), nhưng in vitro, thuốc tác dụng kém hơn so với các penicilin tự nhiên trên các vi khuẩn Gram dương này. Do vậy, không nên dùng các penicilin kháng penicilinase để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn còn nhạy cảm với các penicilin tự nhiên (như penicilin G và penicilin V).

Đề kháng thuốc:

- Đề kháng chéo hoàn toàn thường xảy ra giữa các penicilin kháng penicilinase. Mặc dù có sự khác biệt nhỏ về mức độ đề kháng giữa các thuốc nhưng đề kháng với bất kỳ penicilin kháng penicilinase nào đều phải được phiên giải là kháng với tất cả các thuốc trong nhóm. Tụ cầu kháng oxacilin: Hiện nay các chủng tụ cầu kháng oxacilin đang gia tăng thường xuyên. Các chủng tụ cầu vàng (S. aureus) kháng lại nhóm penicilin kháng penicilinase trước kia được gọi là tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA), hiện nay được gọi là tụ cầu vàng kháng oxacilin (ORSA). Đề kháng với các penicilin kháng penicilinase thường là nội sinh và do sự hiện diện của gen mec.4 mã hóa protein gắn penicilin đặc hiệu PBP 2a có ái lực thấp và không bị ức chế bởi các kháng sinh beta lactam. Đề kháng với penicilin kháng penicilinase cũng có thể xảy ra do tăng sản xuất penicilinase hoặc thay đổi các protein gắn penicilin sẵn có.

- Hấp thu: Oxacilin được hấp thu nhanh nhưng không hoàn toàn qua đường tiêu hóa, khoảng 30 - 35% liều thuốc được hấp thu khi uống vào lúc đói. Thức ăn làm giảm tốc độ và mức độ hấp thụ của thuốc. Với mức liều 500 mg, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt khoảng 3 - 6 microgam/ml trong vòng 1 giờ sau khi uống vào lúc đói; và đạt tới 15 microgam/ml khoảng 30 phút sau khi tiêm bắp. Khi tiêm tĩnh mạch một liều 500 mg cho người lớn khỏe mạnh, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt khoảng 52 - 63 microgam/ml.

- Phân bố: Thuốc liên kết với protein huyết thanh 89 - 94%. Oxacilin phân bố rộng rãi trong cơ thể, phân bố vào dịch khớp, dịch màng phổi, màng tim, dịch cổ trướng. Thuốc cũng phân bố vào xương, phổi, đờm và mật nhưng chỉ đạt được nồng độ thấp trong dịch não tủy. Thuốc được tìm thấy trong cả nước ối, bào thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố khoảng 0,39 - 0,43 lít/kg ở người lớn khỏe mạnh. Chuyển hóa: Oxacilin chuyển hóa một phần trong cơ thể tạo thành các chất chuyển hóa có và không có hoạt tính.

- Thải trừ: Oxacilin và các chất chuyển hóa bài tiết nhanh qua nước tiểu, chủ yếu qua bài xuất ở ống thận và lọc cầu thận. Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 0,3 - 0,8 giờ ở người lớn có chức năng thận bình thường và khoảng 0,5 - 2,0 giờ ở người bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút/1,73 m. Ở trẻ từ 1 tuần - 2 tuổi, nửa đời thải trừ của oxacilin từ 0,9 - 1,8 giờ. Ở trẻ sơ sinh, nồng độ oxacilin trong huyết thanh cao hơn và nửa đời thải dài hơn so với ở trẻ em. Nửa đời thải trừ là 1,6 giờ ở trẻ sơ sinh 8 - 15 ngày tuổi và 1,2 giờ ở trẻ 20 - 21 ngày tuổi. Chỉ một phần nhỏ oxacilin bị thải trừ qua lọc máu và thẩm phân màng bụng.