Probenecid

- Để điều trị tăng acid uric huyết liên quan đến bệnh gút và viêm khớp do gút.

- Bổ trợ khi điều trị nhiễm khuẩn bằng penicilin hoặc ampicilin, Bổ trợ khi điều trị nhiễm khuẩn bằng penicilin hoặc ampicilin, methicilin, oxacilin, cloxacilin, nafcilin để tăng và kéo dài nồng độ trong huyết tương của các kháng sinh này.

Cách dùng

Probenecid được dùng qua đường uống, trong bữa ăn để giảm kích ứng đường tiêu hóa. Trong thời gian điều trị nên bù đủ dịch để đảm bảo bài niệu và nên duy trì pH nước tiểu kiềm. Liều dùng của probenecid nên được hiệu chỉnh tùy theo đáp ứng và mức độ dung nạp thuốc của bệnh nhân. Đối với trẻ < 6 tuổi, cần nghiền viên nén chứa probenecid sau đó trộn lẫn với sữa chua hoặc các dung dịch lỏng có đường.

Liều lượng

Người lớn

- Tăng acid uric huyết trong bệnh gút:

• Đợt cấp phải hết, bắt đầu bằng liều thấp để giảm khả năng gây một đợt cấp. Nếu 1 cơn cấp bắt đầu trong khi đang điều trị, có thể vẫn tiếp tục điều trị bằng probenecid liều không thay đổi. Liều thấp ban đầu: Uống 250 mg, 2 lần/ngày trong tuần đầu tiên, sau đó tăng lên 500 mg, 2 lần/ngày. Nếu với liều dùng trên không đạt được tác dụng điều trị thì tăng dần liều thêm 500 mg sau mỗi 4 tuần đến khi đặt liều tối đa 2 g ngày. Probenecid không có tác dụng trên bệnh nhân suy thận có CIcr < 30 ml/phút. Khi không còn cơn gút cấp nào xuất hiện trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị, có thể giảm liều từ từ, giảm 500 mg sau mỗi 6 tháng cho đến khi đạt liều tối thiểu kiểm. soát được nồng độ acid uric huyết thanh và duy trì liên tục điều trị probenecid ở mức liều này.
• Không dung nạp tại đường tiêu hóa có thể là dấu hiệu của quá liều và có thể cần giảm liều probenecid.
• Vì acid uric có xu hướng kết tinh ở nước tiểu acid, do đó, nên uống nhiều nước, bổ sung đủ natri bicacbonat (3 - 7,5 g mỗi ngày), hoặc Kali citrat (7,5 g mỗi ngày) để duy trì nước tiểu có tính kiểm. Kiềm hóa nước tiểu được khuyến cáo cho đến khi nồng độ urat huyết thanh trở lại giới hạn bình thường và hết các chất lắng đọng (như trong giai đoạn acid uric bài tiết qua nước tiểu ở mức cao). Sau đó, có thể nới lỏng sự kiềm hóa nước tiểu và giảm hạn chế các loại thực phẩm tạo ra purin.

- Phối hợp với liệu pháp kháng sinh họ beta-lactam:

• Người lớn: Liều thường dùng của probenecid là 500 mg/lần, 4 lần/ ngày. Cần giảm liều ở người cao tuổi có suy thận. Cần lưu ý nếu tình trạng suy thận của bệnh nhân đủ để giảm thải trừ kháng sinh như mong muốn thì không nên sử dụng thêm probenecid.
• Trẻ em từ 2 - 14 tuổi: Liều ban đầu: 25 mg/kg thể trọng (hoặc 0,7 g /m2 da). Liều duy trì: 40 mg/kg thể trọng (hoặc 1,2 g/m2 da) mỗi ngày, chia làm 4 lần.
• Đối với trẻ em nặng > 50 kg, liều lượng dành cho người lớn được khuyến cáo.
• Thử nghiệm bài tiết PSP có thể được sử dụng để xác định hiệu quả của probenecid trong việc làm chậm bài tiết penicilin và duy trì mức điều trị. Độ thanh thải của PSP ở thận giảm xuống khoảng 1/5 so với tốc độ bình thường khi dùng đủ liều probenecid.

- Phối hợp với penicilin khi điều trị lậu cầu: Trong các trường hợp nhiễm lậu cầu không biến chứng ở nam và nữ (niệu đạo, cổ tử cung, trực tràng), nên cho uống 1 g probenecid với 4,8 triệu đơn vị Procain penicilin G (tiêm bắp), hoặc 3 g amoxicilin (uống), hoặc 3,5 g ampicilin (uống).

- Trường hợp suy thận: Không dùng probenecid cho bệnh nhân suy thận có Clcr < 30 ml/phút.

- Có tiền sử dị ứng với probenecid.

- Rối loạn chức năng đông máu.

- Sỏi thận, đặc biệt là sỏi urat.

- Sử dụng cùng Aspirin hay các dẫn chất salicylat.

- Cơn gút cấp.

- Trẻ em dưới 2 tuổi.

- Suy thận có hệ số thanh thải creatinin < 30 ml/phút.

- Tăng acid uric huyết thứ phát do các bệnh máu ác tính.

Liên quan đến ADR:

- Phản ứng dị ứng: Có liên quan đến các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, hiếm gặp, bao gồm cả phản vệ. Ngừng điều trị nếu xảy ra phản ứng.

- Bệnh gút: Có thể gây ra đợt cấp của cơn gút cấp tính.

Liên quan đến bệnh:

- Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân thiếu enzym G6PD; có thể làm Người lớn: tăng nguy cơ thiếu máu tan huyết.

- Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân bị bệnh loét dạ dày tá tràng. Suy thận: Đơn trị liệu có thể không hiệu quả ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút.

Liên quan đến dùng đồng thời:

- Methotrexat: Probenecid có thể làm tăng nồng độ methotrexat trong huyết thanh. Nếu có thể, tránh sử dụng đồng thời probenecid và methotrexat. Nếu sử dụng đồng thời, xem xét giảm liều methotrexat và theo dõi độc tính của methotrexat.

- Penicilin: Không khuyến cáo sử dụng probenecid cùng với penicillin ở bệnh nhân suy thận

- Salicylat: Các salicylat có thể làm giảm tác dụng điều trị của probenecid; tác dụng này có thể rõ ràng hơn với liều cao, liều mạn tính, tuy nhiên, nhà sản xuất khuyến cáo sử dụng thuốc giảm đau thay thế ngay cả khi dùng aspirin liều nhỏ.

Thường gặp

Đau đầu, chán ăn, buồn nôn, nôn, đau lợi, cảm giác chóng mặt, tăng số lần tiểu tiện.

Hiếm gặp

- Phản ứng phản vệ kèm theo sốt, viêm da, ngứa, mày đay, ban da, ra mồ hôi, hạ huyết áp, rất hiếm khi gặp sốc phản vệ hoặc hội chứng Stevens-Johnson.

- Hoại tử gan, hội chứng thận hư, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết ở bệnh nhân thiếu hụt G6PD.

- Do tăng nồng độ acid uric trong ống thận nên có thể hình thành sỏi urat gây cơn đau sỏi thận, đái ra máu, đau thắt lưng ở một số bệnh nhân.

- Tránh không nên phối hợp: Không nên phối hợp probenecid với ketorolac (làm tăng độc tính của ketorolac trên thận, tiêu hóa và huyết học) hoặc với methotrexat (làm tăng nồng độ trong máu và độc tính của methotrexat).

- Tăng tác dụng và độc tính của một số thuốc khác: Probenecid làm tăng nồng độ trong huyết tương, do đó có thể làm tăng tác dụng và độc tính của các kháng sinh nhóm carbapenem, các kháng sinh nhóm penicilin, Cephalosporin, dapson, các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), các kháng sinh quinolon, các sulfamid hạ đường huyết, natri benzoat, các dẫn chất của theophylin, zidovudin, zalcitabin, methotrexat, thuốc kháng virus (oseltamivir, Ganciclovir, Valganciclovir), lợi tiểu quai, mycophenolat, nitrofurantoin, pegloticase, pexidartinib, pralatrexat, phenylacetat. Do ức chế bài tiết nitrofurantoin nên probenecid làm giảm tác dụng chống nhiễm khuẩn tiết niệu và tăng độc tính, nên tránh phối hợp.

- Làm giảm tác dụng của probenecid: Phối hợp probenecid với aspirin liều cao hay với các dẫn chất của salicylat làm giảm tác dụng đào thải acid uric của mỗi thuốc. Một số thuốc có khả năng làm tăng acid uric huyết như các thuốc lợi tiểu, pyrazinamid, diazoxid, rượu, mecamylamin, do đó nếu dùng cùng với probenecid sẽ cần tăng liều probenecid để đạt hiệu quả hạ acid uric huyết. Các thuốc điều trị ung thư cũng làm tăng nồng độ urat huyết thanh, tuy nhiên nếu dùng cùng với probenecid sẽ làm tăng nguy cơ bệnh thận do acid uric. Vì vậy, probenecid không nên được sử dụng cho các bệnh nhân đang điều trị bằng hóa trị liệu chống ung thư.

Thời kỳ mang thai

Probenecid qua hàng rào nhau thai và xuất hiện trong máu cuống rốn. Việc sử dụng bất kỳ loại thuốc nào ở phụ nữ có khả năng sinh đẻ cần phải cân nhắc giữa lợi ích dự kiến và các nguy cơ có thể xảy ra.

Thời kỳ cho con bú

Do không có dữ liệu về khả năng bài tiết của probenecid vào sữa mẹ nên cần tránh trẻ bú khi mẹ được điều trị bằng probenecid

- Thông tin về quá liều của probenecid còn rất hạn chế. Trong một báo cáo quá liều probenecid, các triệu chứng nhiễm độc sau khi uống 47,5 g thuốc gồm có: Nôn, buồn nôn, chán ăn, run, động kinh cơn lớn, rối loạn thị giác, cơn gút cấp, hôn mê và suy hô hấp đã được ghi nhận.

- Xử trí: Cho uống than hoạt tính, gây nôn và rửa dạ dày để loại bỏ và ngăn cản hấp thu phần thuốc còn lưu lại trong đường tiêu hóa. Chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu, chủ yếu điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Nếu có triệu chứng kích thích thần kinh, có thể điều trị bằng barbiturat tác dụng ngắn.

- Probenecid là một dẫn chất của sulfonamid, có tính chất bài tiết acid uric niệu và ức chế ống thận tiết một số acid hữu cơ yếu (như penicilin và một vài kháng sinh beta-lactam).

- Probenecid cạnh tranh ức chế tái hấp thu tích cực acid uric ở ống lượn gần, nên làm tăng bài tiết acid uric vào nước tiểu và làm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh. Bằng cách làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh xuống dưới giới hạn hòa tan, probenecid có thể làm giảm hoặc ngăn chặn urat lắng đọng, hình thành tophi và các biến đổi mạn tính ở khớp; thúc đẩy làm tan các lắng đọng urat đã có và giảm số lần các cơn gút cấp sau vào tháng điều trị. Probenecid không có tác dụng giảm đau và chống viêm.

- Ở người khỏe mạnh, probenecid không tác động đến tốc độ lọc cầu thận cũng như tái hấp thu ở ống thận các thành phần bình thường của nước tiểu như Glucose, Arginin, urê, natri, Kali hay phosphat.

- Probenecid được dùng để hỗ trợ liệu pháp kháng sinh, làm tăng nồng độ một số kháng sinh (như penicilin, một số kháng sinh nhóm cephalosporin) trong máu, tăng nửa đời thải trừ và kéo dài thời gian tác dụng, do probenecid có tác dụng ức chế cạnh tranh bài tiết các acid hữu cơ yếu ở ống lượn gần và ống lượn xa.

- Ngoài ra, probenecid còn ức chế vận chuyển nhiều thuốc và hợp chất nội sinh ở thận và/hoặc mật, cũng như vận chuyển vào và ra khỏi dịch não tủy.

- Nồng độ trong dịch não tủy của 5-HIAA (acid 5-hydroxy indoleacetic), acid homovanilic (HVA) tăng sau khi dùng probenecid. Do tác dụng này, probenecid đã từng được dùng để chẩn đoán hội chứng Parkinson và trầm cảm.

Hấp thu

Sau khi uống, probenecid được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Nồng độ trong huyết tương sau khi uống liều duy nhất 1 g probenecid đạt khoảng 25 microgam/ml, nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 2 - 4 giờ và duy trì trên mức 30 microgam/ml trong vòng 8 giờ sau khi dùng thuốc. Sau khi uống liều duy nhất 2 g probenecid, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt khoảng 150 - 200 microgam/ml sau 4 giờ và duy trì được ở mức trên 50 microgam/ml trong vòng 8 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ thuốc trong huyết tương khoảng 40 – 60 microgam/ml có tác dụng ức chế tối đa bài tiết các penicilin ở ống thận và nồng độ 100 - 200 microgam/ml có tác dụng tăng đào thải acid uric.

Phân bố

Probenecid liên kết mạnh với protein huyết tương (75 – 90%). Nồng độ trong dịch não tủy đạt khoảng 2% nồng độ thuốc trong huyết tương. Probenecid qua được nhau thai.

Chuyển hóa

Probenecid chuyển hóa chậm ở gan thành monoacy. glucuronid, 2 monohydroxyl hóa, 1 carboxyl hóa và 1 dẫn chất khử N-propyl. Các chất chuyển hóa này của probenecid còn giữ được một phần hoạt tính làm tăng thải trừ acid uric.

Thải trừ

- Sau khi uống liều 2 g, nửa đời thải trừ trong huyết tương của probenecid dao động từ 4 - 17 giờ. Nửa đời thải trừ giảm khi liều giảm từ 2 g xuống 500 mg.

- Một phần nhỏ probenecid được lọc qua cầu thận, còn lại phần lớn được bài tiết qua ống thận ở ống lượn gần theo cơ chế vận chuyển tích cực. Probenecid được tái hấp thu gần như hoàn toàn ở ống lượn gần trong điều kiện pH nước tiểu acid. Ngược lại, kiềm hóa nước tiểu làm giảm tái hấp thu probenecid. Tuy điều này cũng làm tăng bài tiết thuốc, nhưng hiệu quả của probenecid không giảm đáng kể. Hai ngày sau khi uống liều duy nhất 2 g, 5 - 11% liều dùng được bài xuất qua nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn, 16 - 33% dưới dạng chất chuyển hóa monoacyl glucuronid, phần còn lại phân đều cho 4 chất chuyển hóa khác.