Regorafenib

Regorafenib được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (CRC) trước đây đã được điều trị bằng hóa chất fluoropyrimidine-, oxaliplatin- và irinotecan, một liệu pháp chống VEGF, và nếu là loài hoang dã KRAS . Regorafenib cũng được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa tiên tiến, không thể cắt bỏ hoặc di căn (GIST) trước đây đã được điều trị bằng imatinib mesylate và sunitinib malate.

Các phản ứng có hại phổ biến nhất (≥20%) là suy nhược / mệt mỏi, HFSR, tiêu chảy, giảm thèm ăn / ăn, tăng huyết áp, viêm niêm mạc, khó thở và nhiễm trùng, đau (không được chỉ định khác), giảm cân, đau dạ dày và đau bụng, phát ban sốt, và buồn nôn.

Regorafenib, một chất ức chế tyrosine kinase, ngăn chặn mạnh mẽ kinase nhiều protein, bao gồm các kinase liên quan đến hình thành mạch khối u (VEGFR1, -2, -3, TIE2), ung thư (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) và duy trì của vi môi trường khối u (PDGFR, FGFR).

Regorafenib là một chất ức chế phân tử nhỏ của nhiều kinase gắn màng và nội bào liên quan đến các chức năng tế bào bình thường và trong các quá trình bệnh lý như phát sinh ung thư, phát sinh khối u và duy trì môi trường vi mô khối u. Trong các thử nghiệm sinh hóa hoặc tế bào in vitro, regorafenib hoặc các chất chuyển hóa hoạt động chính của con người M-2 và M-5 đã ức chế hoạt động của RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 và Abl ở nồng độ regorafenib đã đạt được trên lâm sàng. Trong các mô hình in vivo, regorafenib đã chứng minh hoạt động chống angiogen trong mô hình khối u chuột và ức chế sự phát triển của khối u cũng như hoạt động chống di căn ở một số mô hình xenograft chuột bao gồm một số đối với ung thư đại trực tràng ở người.

Regorafenib được chuyển hóa bởi CYP3A4 và UGT1A9. Các chất chuyển hóa lưu hành chính của regorafenib được đo ở trạng thái ổn định trong huyết tương người là M-2 (N-oxide) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl), cả hai đều có hoạt tính dược lý in vitro và trạng thái ổn định tương tự nồng độ như regorafenib. M-2 và M-5 liên kết với protein cao (lần lượt là 99,8% và 99,95%). Regorafenib là chất ức chế P-glycoprotein [Nhãn FDA], trong khi các chất chuyển hóa hoạt động của nó M-2 (N-oxide) và M-5 (N-oxide và N-desmethyl) là chất nền của P-glycoprotein [A36336].