Everolimus

Điều trị ung thư

Phối hợp với exemestan điều trị ung thư vú tiến triển ở bệnh nhân ung thư vú đã mãn kinh và có thụ thể nội tiết dương tính và thụ thể HER-2 âm tính sau khi thất bại điều trị với letrozol hoặc Anastrozol. U thần kinh nội tiết nguồn gốc tụy biệt hóa tốt hoặc trung bình, không phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ hoặc di căn.

U thần kinh nội tiết không chức năng nguồn gốc dạ dày ruột hoặc phổi, tiến triển, không phẫu thuật được và biệt hóa tốt (độ 1 hoặc 2). Ung thư biểu mô thận tiến triển ở người lớn sau khi thất bại điều trị với sunitinib hoặc sorafenib.

Điều trị bệnh u xơ cứng củ (Tuberous Scleroris Complex-TSC)

Người lớn bị u cơ mỡ mạch thận và u xơ cứng củ chưa cần phẫu thuật ngay; người lớn hoặc trẻ em trên 1 tuổi bị u xơ cứng củ có u sao bào khổng lồ ở màng nội tủy (SEGA) cần điều trị nhưng không thể phẫu thuật; điều trị bổ sung cho người lớn và trẻ em trên 2 tuổi có cơn động kinh khởi phát từng phần liên quan đến u xơ cứng củ.

Dự phòng thải ghép

Dùng trong phác đồ phối hợp với ciclosporin vi nhũ tương và corticoid, dự phòng thải ghép ở bệnh nhân ghép thận, tim có nguy cơ miễn dịch thấp đến trung bình. (Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân ghép tim vì khi phối hợp với thymoglobulin có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong).

Dùng phối hợp với Tacrolimus và corticoid dự phòng thải ghép ở bệnh nhân ghép gan trưởng thành.

Điều trị ung thư

Chỉ chọn 1 trong 2 dạng bào chế: Viên nén thông thường hoặc viên nén phân tán.

Liều khuyến cáo hàng ngày là 10 mg, uống 1 lần/ngày. Dùng thuốc đến khi đạt được hiệu quả lâm sàng hoặc khi không thể dung nạp được do độc tính của thuốc.

Điều trị các bệnh liên quan đến u xơ cứng củ (TSC)

U xơ cứng củ và u cơ mỡ mạch thận: Liều khuyến cáo hàng ngày là 10 mg, uống 1 lần/ngày. Dùng thuốc đến khi đạt được hiệu quả sàng hoặc khi không thể dung nạp được do độc tính của thuốc. U xơ cứng củ có liên quan SEGA: Liều khởi đầu khuyến cáo là 4,5 mg/mẻ, uống 1 lần/ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp thuốc do độc tính.

U xơ cứng củ có liên quan cơn động kinh khởi phát từng phần: Liều khởi đầu khuyến cáo là 5 mg/m, uống 1 lần/ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp thuốc do độc tính.

Liều tiếp theo trong điều trị u xơ cứng củ có liên quan SEGA và cơn động kinh khởi phát một phần cần phải dựa vào giám sát nồng độ thuốc trong máu.

Chỉnh liều để đạt được nồng độ đáy trong khoảng 5 nanogam/ml đến 15 nanogam/ml.

Công thức chỉnh liều như sau:

Liều mới = liều hiện tại × (nồng độ đích/nồng độ hiện tại)

Bất cứ liều ở thời điểm chỉnh liệu nào cũng không được vượt quá 5 mg. Có thể phải đo nồng độ đáy vài lần để đạt được nồng độ đích. Thời điểm giám sát nồng độ thuốc trong máu nên được thực hiện như trong bảng sau:

Dự phòng thải ghép

Bệnh nhân cần được theo dõi nồng độ thuốc trong máu.

Ghép tim, thận: Dùng thuốc sớm nhất có thể sau khi ghép tạng với liều khởi đầu 0,75 mg/lần uống 2 lần/ngày, dùng cùng với Ghép gan: Dùng sau khi phẫu thuật ghép gan ít nhất 30 ngày với liều khởi đầu 1 mg, uống 2 lần/ngày cùng với tacrolimus.

Sau đó có thể phải chỉnh liều của thuốc dựa vào nồng độ thuốc trong máu, mức độ dung nạp và đáp ứng của bệnh nhân, sự thay đổi của phác đồ phối hợp đặc biệt là khi giảm liều của ciclosporin theo trình tự khuyến cáo trong phác đồ phối hợp với everolimus, hoặc dùng cùng với các thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4. Việc chỉnh liều dựa vào nồng độ đáy của thuốc vào thời điểm 4 - 5 ngày sau lần chỉnh liều trước. Khoảng nồng độ đáy trong máu toàn phần khuyến cáo ở mức 3 - 8 nanogam/ml theo phương pháp định lượng sắc ký hoặc miễn dịch, tuy nhiên không nên đánh giá sự thay đổi nồng độ bằng các test khác nhau. Cần tăng liều gấp đôi nếu nồng độ đây dưới ngưỡng 3 nanogam/ml, cần giảm 0,25 mg cho mỗi lần uống nếu có 2 lần định lượng liên tiếp nồng độ thuốc trên ngưỡng 8 nanogam/ml.

Với bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A), liều khởi đầu giảm còn 2/3 so với liều thông thưởng. Với bệnh nhân suy gan mức độ trung bình hoặc nặng (Child-Pugh B, C) liều khởi đầu giảm xuống còn một nửa so với liều khuyến cáo thông thưởng. Các liều tiếp theo được điều chỉnh đảm bảo nồng độ đáy trong khoảng khuyến cáo 3 - 8 nanogam/ml.

Chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan

Với bệnh nhân điều trị ung thư và xơ cứng củ và u cơ mỡ mạch thận, suy gan nhẹ (Child-Pugh A) dùng liều 7,5 mg/ngày và giảm xuống 5 mg/ngày nếu không dung nạp; suy gan trung bình (Child-Pugh B) dùng liều 5 mg/ngày và giảm xuống 2,5 mg/ngày nếu không dung nạp; suy gan nặng (Child-Pugh C) chỉ dùng nếu cân nhắc lợi ích vượt trội nguy cơ và dùng liều không quá 2,5 mg/ngày. Với bệnh nhân u xơ cứng củ có liên quan SEGA và cơn động kinh khởi phát một phần, suy gan mức độ nặng (Child-Pugh C) dùng liều 2,5 mg/mẻ một lần/ngày và chỉnh liều theo nồng độ thuốc trong
máu.

Chỉnh liều khi gặp tác dụng không mong muốn

Chinh liều khi phối hợp thuốc:

Phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 trung bình và P-glycoprotein: Với bệnh nhân điều trị ung thư và xơ cứng củ và u cơ mỡ mạch thận: Giảm liều xuống còn 2,5 mg uống 1 lần/ngày. Có thể tăng lên 5 mg/lần/ngày nếu dung nạp được. Khi dừng các thuốc ức chế, sau 3 ngày dùng lại liều everolimus như trước khi phối hợp thuốc. Với bệnh nhân u xơ cứng củ có liên quan SEGA và cơn động kinh khởi phát một phần: Giảm liều hàng ngày 50%, chuyển sang chế độ dùng liều cách ngày nếu liều này thấp hơn chế phẩm có hàm lượng thấp nhất. Dùng lại liều như trước khi phối hợp khi dùng thuốc ức chế được 3 ngày. Giám sát nồng độ everolimus trong máu khi bắt đầu và dừng các thuốc ức chế.

Phối hợp với các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh và P-glycoprotein: Tránh dùng các thuốc đó cùng với everolimus nếu có thể. Với bệnh nhân điều trị ung thư và xơ cứng củ và u cơ mỡ mạch thận, tăng liều lên gấp đôi liều đang dùng. Mỗi lần có thể tăng 5 mg hoặc ít hơn. Khi ngừng các thuốc cảm ứng 5 ngày, dùng lại liều của everolimus như trước khi phối hợp thuốc. Với bệnh nhân u xơ cứng củ có liên quan SEGA và cơn động kinh khởi phát một phần thì tăng liều lên gấp đôi liều đang dùng. Mỗi lần có thể tăng 5 mg hoặc ít hơn. Khi ngừng các thuốc cảm ứng 5 ngày, dùng lại liều của everolimus như trước khi phối hợp thuốc. Nếu dùng củng cả một thuốc ức chế mạnh và một thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4, có thể không cần chỉnh liều. Giám sát nồng độ thuốc trong máu khi bắt đầu và khi dừng các thuốc cảm ứng.

Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Khi dùng với aspirin hoặc các sản phẩm có chứa aspirin.

Đối với cả nam và nữ: Không mang thai (có thai) khi đang dùng everolimus. Nên áp dụng các phương pháp tránh thai như bao cao su.

Thông tin về ADR của thuốc chủ yếu từ dữ liệu của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư và bệnh nhân ghép tạng.

Rất thường gặp

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm khuẩn ở các cơ quan khác nhau.

Mẫu và bạch huyết: thiếu máu, giảm bạch cầu và tiểu cầu ở bệnh nhân ghép tạng.

Chuyển hóa và dinh dưỡng ăn không ngon, tăng đường huyết, tăng cholesterol huyết; ở bệnh nhân ghép tạng có các ADR tăng lipid huyết, tăng đái tháo đường mới mắc, giảm Kali huyết.

Thần kinh: loạn vị giác, nhức đầu.

Hô hấp, ngực và trung thất: viêm mô phổi, chảy máu cam. Tiêu hóa: viêm miệng, tiêu chảy, buồn nôn.

Da: nổi ban, ngứa.

Toàn thân: mệt mỏi, suy nhược, phù ngoại biên, giảm cân.

Thường gặp

Khối u lành tính hoặc ác tính hoặc không rõ ở bệnh nhân ghép tạng. Máu và hệ bạch huyết: giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tế bào lympho (rất thường gặp ở bệnh nhân ghép tạng), giảm toàn bộ tiểu cầu và huyết khối vi mạch ở bệnh nhân ghép tạng.

Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng triglycerid máu, hạ phosphat huyết, bệnh đái tháo đường, tăng lipid huyết, hạ kali huyết, mất nước.

Tâm thần: mất ngủ.

Hệ mạch: xuất huyết, tăng huyết áp.

Hô hấp, ngực và trung thất: ho, khó thở.

Hệ tiêu hóa: nôn, khô miệng, đau bụng, đau miệng, khó tiêu, khó nuốt.

Mô liên kết và mô cơ xương: đau khớp.

Thận và tiết niệu: protein niệu, suy thận.

Sinh sản: kinh nguyệt không đều, u nang buồng trứng.

Toàn thân: sốt, viêm niêm mạc.

Xét nghiệm: tăng AST, tăng ALT, tăng creatinin huyết. Ít gặp

U lympho/rối loạn tăng sinh lympho sau ghép tạng. Máu và bạch huyết: giảm toàn bộ tiểu cầu.

Hệ miễn dịch: quá mẫn.

Hệ thần kinh: mất vị giác.

Hệ tim mạch: suy tim sung huyết, huyết khối tĩnh mạch sâu.

Hô hấp, ngực và trung thất: ho ra máu, thuyên tắc mạch phổi.

Thận và tiết niệu: tiểu nhiều ban ngày, suy thận cấp.

Sinh sản: mất kinh, suy tuyến sinh dục nam ở bệnh nhân ghép tạng.

Toàn thân: đau ngực không phải nguyên nhân do tim.

Hiếm gặp

Máu và bạch huyết: bất sản hồng cầu đơn thuần.

Hô hấp, ngực và trung thất: hội chứng suy hô hấp cấp. Da và mô dưới da: phù mạch.

Toàn thân: chậm lành vết thương.

Các thuốc ức chế CYP3A4 và ức chế P-glycoprotein có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu. Nên tránh phối hợp everolimus với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và P-glycoprotein (như ketoconazol, itraconazol, ritonavir, Clarithromycin, telithromycin), giảm liều khi phối hợp với các thuốc ức chế P-glycoprotein và ức chế CYP3A4 trung bình (như Erythromycin, Verapamil, ciclosporin, fluconazol, Diltiazem, amprenavir, fosampretavir, aprepitant). Nên tránh dùng nước Bưởi chùm, khế, cam Seville và các đồ ăn khác đã biết có ảnh hưởng đến hoạt tính của cytochrom P450 và P-glycoprotein trong thời gian điều trị.

Những thuốc cảm ứng CYP3A4 hoặc P-glycoprotein có thể làm giảm nồng độ everolimus trong máu do làm giảm chuyển hóa hoặc đẩy thuốc ra khỏi tế bào ruột. Nên tránh dùng đồng thời everolimus với các thuốc này. Nếu phải dùng phối hợp với các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc P-glycoprotein (như Rifampicin, rifabutin, có St. John, carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, efavirenz, nevirapin) cần chỉnh liều everolimus (xem mục Liều lượng). Nồng độ một số thuốc là cơ chất của CYP3A4 như Midazolam có thể tăng khi dùng qua đường uống cùng với everolimus. Tuy nhiên không cần phải điều chỉnh liều các thuốc này.

Phối hợp với ciclosporin làm tăng độc tính trên thận và giảm tốc độ lọc cầu thận, tăng nguy cơ huyết khối vi mạch, giảm tiểu cầu huyết khối, chứng urê tan máu.

Tránh phối hợp với thuốc ức chế men chuyển do tăng nguy cơ phù mạch.

Tăng nguy cơ độc tính trên thận khi dùng cùng các thuốc độc với thận.

Thông báo cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn nếu bạn đang mang thai hoặc có thể mang thai trước khi bắt đầu điều trị này. Everolimus thuộc nhóm C dành cho thai kỳ (chỉ sử dụng trong thai kỳ khi lợi ích cho người mẹ cao hơn nguy cơ cho thai nhi).

Do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, nhà sản xuất không khuyến cáo cho con bú trong khi điều trị và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.

Đích của rapamycin ở động vật có vú (mammalian target of rapamycin-mTOR), một serin threonin kinase chủ chốt trong tế bảo, đồng vai trò trung tâm trong việc điều hòa sự phát triển, tăng sinh và sống sót của tế bào. Con đường dẫn truyền tin hiệu qua mTOR bị hoạt động quá mức trong một số bệnh ung thư và bệnh u xơ cứng củ (hay TSC). Everolimus gắn với một protein nội bảo là FKBP-12 để tạo thành phức hợp thuốc, phức hợp này gần đặc hiệu với phức hợp 1 của mTOR (mTORCI) và do đó ức chế hoạt động của mTOR. Everolimus làm giảm hoạt động mTOR, dẫn đến giảm hoạt động của protein kinase riboxom S6 (S6K1) và protein liên kết (4EBP-1), 2 enzym được mTOR hoạt hóa, do vậy giảm tổng hợp protein. S6K1 phosphoryl hóa vùng hoạt động 1 của thụ thể estrogen dẫn đến hoạt hóa thụ thể này không phụ thuộc vào việc gắn kết với ligand. Thêm vào đó everolimus ức chế biểu hiện các yếu tố cảm ứng tình trạng thiếu oxy (ví dụ HIF-la) và giảm biểu hiện của các yếu tố liên quan đến tăng sinh mạch của khối u (ví dụ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu - VEGF). Ức chế mTOR bằng everolimus đã cho thấy sự giảm tăng sinh tế bào, giảm sự tạo mạch màu và giảm sử dụng Glucose in vitro và hoặc in vivo.

Hoạt hóa liên tục con đường dẫn truyền PI3K/AKT/mTOR có thể dẫn đến ung thư vú kháng với liệu pháp nội tiết. Thí nghiệm in vitro cho thấy everolimus có hiệu quả trên tế bào ung thư phụ thuộc estrogen và HER2+, phối hợp chất ức chế Akt, HER2 hoặc aromatase với everolimus có thể có tác dụng hiệp đồng chống ung thư.

Phức hợp ức chế gen sinh ung thư TSCI và TSC2 (Tuberin- sclerosis complexes) điều hòa hoạt động của mTORC1. Mất hoặc giảm hoạt động của TSC1 hoặc TCS2 dẫn đến hoạt hóa mTOR. Trong bệnh u xơ cứng củ (TSC), một bệnh do rối loạn gen, đột biến không hoạt hóa TCS1 hoặc TCS2 dẫn đến sự hình thành của các mô thừa trong toàn bộ cơ thể cũng như sự hình thành các cơn co giật và động kinh. Sự hoạt động quá mức của mTOR dẫn đến loạn sản tế bào thần kinh, phá vỡ cấu trúc vỏ não, gây ra những bất thường về sự phát triển và chức năng của hệ thần kinh. Trong mô hình động vật có rối loạn hoạt động của mTOR ở não, dùng chất ức chế mTOR giúp giảm co giật, ngăn ngừa cơn co giật mới và giảm tử vong sớm.

Everolimus ức chế tăng sinh của tế bào lympho T và B (các tế bào này được hoạt hóa và tăng sinh bởi kháng nguyên và interleukin IL-2 và IL-15). Trên mô hình chuột và linh trưởng, everolimus giảm thải ghép thận giúp kéo dài thời gian sống thêm của mảnh ghép.

Hấp thu

Sau khi uống thuốc khoảng 1 - 2 giờ thuốc đạt nồng độ đỉnh trong máu. Với liều 0,5 - 2 mg, uống 2 lần một ngày ở bệnh nhân ghép tạng, Cmax và AUC của thuốc tỉ lệ với liều dùng khi ở trạng thái cân bằng. Ở bệnh nhân ung thư, Cmax.... tỉ lệ với liều dùng trong khoảng liều 5 - 10 mg uống 1 lần/ngày. Bữa ăn nhiều mỡ giảm AUC 22% và giảm Cmax... 54% sau khi uống liều 10 mg. Bữa ăn ít mỡ giảm AUC 32% và giảm Cmax 42%.

Dạng viên nén pha hỗn dịch uống có Cmax..., thấp hơn viên nên thường 20-36%.

Phân bố

Tỉ lệ thuốc trong máu và trong huyết tương của everolimus là khoảng 17 - 73%, tùy vào nồng độ thuốc trong khoảng 5 - 5 000 nanogam/ml. Tỉ lệ này là khoảng 20% ở bệnh nhân ung thư dùng liều 10mg/ngày. Tỉ lệ gắn với protein huyết tương là 74% ở người khỏe mạnh hoặc suy giảm chức năng gan mức độ trung bình. Ở bệnh nhân có khối u giai đoạn tiến triển, Vũ là 191 lít ở ngăn trung tâm và 517 lít ở ngăn ngoại vi.

Chuyển hóa

Thuốc là cơ chất của CYP3A4 và là cơ chất và chất ức chế trung bình của P-glycoprotein (PgP), sau khi uống, everolimus là thành phần chính trong máu. 6 chất chuyển hóa có tác dụng yếu hơn everolimus khoảng 100 lần cũng được phát hiện trong máu.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ là khoảng 30 giờ. Trên bệnh nhân dùng liều đơn 3 mg gắn phóng xạ, 80% hoạt tính phóng xạ thấy trong phân và 5% trong nước tiểu, nhưng không phát hiện thấy thuốc trong nước tiểu và phân.

Ở bệnh nhân suy gan AUC của thuốc tăng.

Suy thận sau ghép tạng không ảnh hưởng đến dược động học của thuốc.