Tocilizumab

Viêm khớp dạng thấp (RA): Tocilizumab, phối hợp với Methotrexate (MTX), được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) tiến triển từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với điều trị trước đó bằng một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp cải thiện bệnh (DMARDs) hoặc chất chống yếu tố hoại tử khối u (TNF). Ở những bệnh nhân này, Tocilizumab có thể được dùng đơn trị trong trường hợp không dung nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp (pJIA): Tocilizumab được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp ở bệnh nhân từ hai tuổi trở lên, không đáp ứng đầy đủ với điều trị bằng methotrexat trước đó. Tocilizumab cũng có thể được chỉ định đơn trị trong trường hợp không dung nạp với methotrexat hoặc việc tiếp tục điều trị bằng methotrexat không còn thích hợp.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống(sJIA): Tocilizumab được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống ở trẻ em từ hai tuổi trở lên, không đáp ứng với các thuốc chống viêm không steroid NSAIDs và corticoid toàn thân. Tocilizumab có thể được dùng đơn trị (trong trường hợp không dung nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp) hoặc phối hợp với MTX.

Cách dùng :

Dạng tocilizumab tĩnh mạch nên được pha loãng trong dung dịch NaCl 0,9% vô trùng bằng kỹ thuật vô khuẩn bởi nhân viên y tế.

Tocilizumab được khuyến cáo truyền tĩnh mạch trong một giờ.

Viêm khớp dạng thấp: Liều khuyên dùng của tocilizumab cho bệnh nhân người lớn là 8 mg/kg dùng mỗi 4 tuần bằng đường truyền tĩnh mạch. Tocilizumab có thể được dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX và/hoặc các DMARD khác.

Với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể hơn 100kg, không khuyến cáo sử dụng liều truyền quá 800 mg mỗi lần (xem Dược động học).

Các hướng dẫn điều chỉnh liều cho viêm khớp dạng thấp (xem “Các xét nghiệm”).

Liều dùng:

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp (pJIA): Liều khuyến cáo của Tocilizumab cho bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp là:

10 mg/kg cho bệnh nhân < 30 kilogram (kg),

8 mg/kg cho bệnh nhân ≥ 30 kilogram (kg),

dùng mỗi 4 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch. Sự thay đổi liều chỉ được dựa trên sự thay đổi trọng lượng cơ thể theo thời gian. Tocilizumab có thể dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống (sJIA): Liều khuyến cáo của Tocilizumab cho bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống là:

12 mg/kg cho bệnh nhân < 30 kilogram (kg),

8 mg/kg cho bệnh nhân ≥ 30 kilogram (kg),

dùng mỗi 2 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch. Sự thay đổi liều chỉ được dựa trên sự thay đổi trọng lượng cơ thể theo thời gian. Tocilizumab có thể dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX.

Các hướng dẫn điều chỉnh liều cho pJIA và sJIA: Việc giảm liều tocilizumab chưa được nghiên cứu trong nhóm bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. Ngừng dùng tocilizumab khi có các bất thường cận lâm sàng được khuyến cáo ở những bệnh nhân viêm đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống và tương tự như những phần đã trình bày ở trên cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (xem “Các xét nghiệm”). Nếu có thể, nên điều chỉnh liều hoặc chấm dứt dùng methotrexate và/hoặc các thuốc dùng đồng thời và ngừng dùng tocilizumab cho đến khi tình trạng lâm sàng được đánh giá. Với bệnh viêm đa khớp vô căn khởi phát ở trẻ em hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, việc quyết định không dùng tocilizumab do các dấu hiệu bất thường cận lâm sàng cần dựa trên đánh giá của các chuyên gia y tế trên từng bệnh nhân.

Các bất thường về men gan

Số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) thấp [31]

Số lượng tiểu cầu thấp

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Tocilizumab ở trẻ em ở các tình trạng khác với pJIA hoặc sJIA chưa được xác lập. Chưa có nghiên cứu trên trẻ em dưới 2 tuổi.

Người già: Ở những bệnh nhân trên 65 tuổi không cần chỉnh liều.

Suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (xem Dược động học ở dân số đặc biệt). Tocilizumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng.

Suy gan: Tính an toàn và hiệu quả của Tocilizumab chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan (xem Cảnh báo).

Hướng dẫn đặc biệt cho sử dụng

Viêm khớp dạng thấp: Từ một túi truyền 100 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% bằng lượng dung dịch tocilizumab cần thiết tương ứng với liều của bệnh nhân. Rút lượng thuốc tocilizumab cần thiết (0,4 ml/kg) dưới điều kiện vô trùng và pha loãng đến nồng độ tocilizumab đã tính toán trong túi dịch truyền 100 ml chứa dung dịch nước muối sinh lý 0,9% vô trùng không chất gây sốt. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân sJIA và pJIA ≥ 30kg: Từ một túi truyền 100 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% bằng lượng dung dịch tocilizumab cần thiết tương ứng với liều của bệnh nhân. Rút lượng thuốc tocilizumab cần thiết (0,4 ml/kg) dưới điều kiện vô trùng và pha loãng đến nồng độ tocilizumab đã tính toán trong túi dịch truyền 100 ml chứa dung dịch nước muối sinh lý 0,9% vô trùng không chất gây sốt. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân pJIA < 30kg: Từ một túi truyền 50 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% tương đương với 0.5 ml/kg trọng lượng cơ thể bệnh nhân và bỏ đi. Thể tích này được thay thế trong các túi nước muối có thể tích dung dịch tocilizumab tương đương dưới điều kiện vô trùng. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Bệnh nhân sJIA < 30kg: Từ một túi truyền 50 ml, rút ra một lượng dung dịch nước muối sinh lý 0,9% tương đương với 0.6 ml/kg trọng lượng cơ thể bệnh nhân và bỏ đi. Thể tích này được thay thế trong các túi nước muối có thể tích dung dịch tocilizumab tương đương dưới điều kiện vô trùng. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng đảo ngược túi dung dịch đã pha để tránh tạo bọt.

Chống chỉ định đối với những bệnh nhân mẫn cảm với Tocilizumab hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Nhiễm trùng nặng, tiến triển.

Cảnh báo và thận trọng chung: Để cải thiện việc truy xuất nguồn gốc của các thuốc sinh học, tên thương mại của các thuốc được chỉ định cần được ghi rõ ràng (hoặc ghi) trong hồ sơ bệnh nhân.

Nhiễm trùng: Các nhiễm trùng nặng và đôi khi gây tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng các tác nhân ức chế miễn dịch bao gồm cả tocilizumab (xem Tác dụng ngoại ý). Không nên khởi đầu điều trị Tocilizumab ở những bệnh nhân nhiễm trùng tiến triển. Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng nên tạm ngừng truyền Tocilizumab cho đến khi tình trạng nhiễm trùng được kiểm soát. Các bác sĩ điều trị nên thận trọng khi cân nhắc sử dụng Tocilizumab ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái phát hoặc những điều kiện sẵn có (như viêm túi thừa, đái tháo đường) có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng.

Khuyến cáo theo dõi chặt để phát hiện kịp thời nhiễm trùng nặng ở những bệnh nhân bị RA, pJIA hoặc sJIA từ trung bình đến nặng điều trị với các thuốc sinh học vì các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cấp có thể được giảm bớt, liên quan đến sự ức chế của các chất phản ứng giai đoạn cấp. Nên hướng dẫn bệnh nhân và cha mẹ/người giám hộ của trẻ vị thành niên mắc pJIA hoặc sJIA lập tức liên hệ với các chuyên gia y tế khi có bất kỳ dấu hiệu nào cho thấy nhiễm trùng xuất hiện để đảm bảo đánh giá nhanh chóng và điều trị thích hợp.

Các biến chứng của viêm túi thừa: Biến chứng của viêm túi thừa như các biến cố thủng túi thừa đã được báo cáo ở các bệnh nhân RA. Tocilizumab nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử loét ruột hoặc viêm túi thừa. Bệnh nhân thể hiện các triệu chứng có khả năng dẫn tới biến chứng của viêm túi thừa phức tạp, như đau bụng, nên được đánh giá kịp thời để xác định sớm thủng tiêu hóa.

Bệnh lao: Khuyến cáo giống như các liệu pháp sinh học khác trong điều trị viêm khớp dạng thấp, , pJIA hoặc sJIA, bệnh nhân nên được sàng lọc bệnh lao tiềm ẩn trước khi bắt đầu điều trị tocilizumab. Bệnh nhân có bệnh lao tiềm ẩn cần được điều trị bằng liệu pháp kháng vi khuẩn lao chuẩn trước khi bắt đầu tocilizumab.

Hoạt hóa vi rút: Hoạt hóa vi rút (ví dụ như vi rút viêm gan B) đã được báo cáo khi điều trị viêm khớp dạng thấp bằng các thuốc sinh học. Trong các nghiên cứu lâm sàng với tocilizumab, những bệnh nhân qua sàng lọc thấy dương tính với viêm gan đều được loại trừ.

Tiêm chủng: Không nên dùng vắc xin sống và bất hoạt đồng thời với Tocilizumab vì tính an toàn lâm sàng chưa được xác lập.

Hiện tại chưa có dữ liệu việc truyền nhiễm thứ phát từ người được tiêm vắc xin sống cho bệnh nhân điều trị bằng Tocilizumab. Trong một nghiên cứu mở ngẫu nhiên, các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp người lớn điều trị bằng tocilizumab và MTX có thể cộng gộp một phản ứng hiệu quả cho cả polysaccharide phế cầu khuẩn hóa trị 23 và vắc-xin độc tố – uốn ván mà có thể so sánh với phản ứng ở các bệnh nhân chỉ điều trị MTX.

Khuyến nghị rằng tất cả các bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp hoặc viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống, nếu có thể, nên tiêm tất cả các chủng ngừa theo đúng các hướng dẫn tiêm chủng hiện hành trước khi bắt đầu điều trị tocilizumab. Khoảng cách giữa tiêm vắc xin sống và bắt đầu điều trị tocilizumab nên được tuân theo hướng dẫn tiêm chủng hiện hành đối với các tác nhân ức chế miễn dịch.

Phản ứng quá mẫn: Các phản ứng quá mẫn nặng, trong đó có cả sốc phản vệ dẫn đến tử vong đã được báo cáo là có liên quan đến truyền Tocilizumab (xem Tác dụng ngoại ý, Các Thử nghiệm lâm sàng). Trong các biến cố theo dõi sau khi thuốc lưu hành, phản ứng quá mẫn nặng và sốc phản vệ, trong đó có vài trường hợp tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân điều trị một khoảng liều tocilizumab, dùng cùng hoặc không cùng với các liệu pháp điều trị viêm khớp, thuốc tiền mê, và/hoặc có phản ứng quá mẫn. Những biến cố này xảy ra sớm nhất là vào lần truyền liều tocilizumab đầu tiên (xem Chống chỉ định và “Sau khi lưu hành ra thị trường”). Nên có sẵn điều trị thích hợp để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng phản vệ trong quá trình dùng Tocilizumab. Nếu xảy ra phản ứng dị ứng hoặc các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng khác, nên dừng sử dụng tocilizumab ngay lập tức và tocilizumab nên được chấm dứt vĩnh viễn (xem Liều lượng và Cách dùng).

Bệnh gan tiến triển và suy gan: Điều trị với Tocilizumab đặc biệt khi dùng đồng thời với MTX, có thể kết hợp với tăng transaminases gan. Do đó cần thận trọng khi cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc suy gan (xem “Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt”, “Các bất thường về xét nghiệm”).

Khối u ác tính: Nguy cơ gặp khối u ác tính tăng ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Các thuốc điều hòa miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ mắc khối u ác tính.

Nguy cơ tim mạch: Tăng nguy cơ rối loạn tim mạch trên những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ (như tăng huyết áp, tăng lipid máu) trên nhóm bệnh nhân này nên được tiến hành thường quy trong chế độ theo dõi, chăm sóc.

Phối hợp với các chất đối kháng TNF: Chưa có kinh nghiệm trong việc điều trị Tocilizumab cùng với các chất đối kháng TNF hoặc các thuốc sinh học khác để điều trị cho các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tự phát hệ thống thanh thiếu niên sJIA (systemic juvenile idiopathic arthritis) và viêm khớp dạng thấp tự phát trẻ em (pJIA (paediatric JIA (Juveline idiopathic arthritis).

Không nên điều trị Tocilizumab với các thuốc sinh học khác.

Natri: Tocilizumab chứa 1,17mmol (hoặc 26,55mg) natri trên liều tối đa 1200mg. Cần cân nhắc điều trị đối với những bệnh nhân đang theo chế độ ăn kiểm soát natri. Liều Tocilizumab dưới 1025mg chứa lượng natri ít hơn 1mmol (23mg), không natri.

Các rối loạn khử hóa myelin: Các bác sĩ nên cảnh giác với các triệu chứng có khả năng biểu hiện của rối loạn hủy myelin trung tâm mới khởi phát. Khả năng hủy myelin trung tâm với tocilizumab hiện vẫn chưa biết.

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống

Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS): MAS là một chứng bệnh nghiêm trọng đe dọa cuộc sống có thể phát triển ở những bệnh nhân sJIA. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tocilizumab chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân MAS trong giai đoạn tiến triển.

Tính lệ thuộc và lạm dụng thuốc: Chưa có nghiên cứu về tác động của Tocilizumab gây lệ thuộc thuốc được tiến hành. Tuy nhiên, hiện tại không có bằng chứng cho thấy điều trị Tocilizumab gây lệ thuộc thuốc.

Các xét nghiệm

Viêm khớp dạng thấp, viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp và viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống

Giảm bạch cầu đa nhân trung tính: Điều trị bằng Tocilizumab thường làm tăng tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính. Việc giảm bạch cầu trung tính do điều trị không liên quan đến các nhiễm trùng nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng (xem “Các bất thường về xét nghiệm”).

Nên thận trọng khi cân nhắc khởi đầu điều trị Tocilizumab ở các bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp chẳng hạn như số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính (ANC) < 2×109/l. Không khuyến cáo điều trị ở những bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 0,5×109/l.

Cần kiểm tra bạch cầu trung tính ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 4 đến 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó tuân thủ theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt. Việc khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên kết quả ANC (xem Liều lượng và Cách dùng).

Ở bệnh nhân pJIA và sJIA: Cần kiểm soát số lượng bạch cầu trung tính tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Hướng dẫn điều chỉnh liều).

Giảm tiểu cầu: Điều trị bằng tocilizumab có liên quan với tỷ lệ cao hơn sự giảm số lượng tiểu cầu. Giảm tiểu cầu do điều trị không dẫn tới chảy máu nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng (xem “Các bất thường về xét nghiệm”). Cần thận trọng khi cân nhắc bắt đầu điều trị tocilizumab ở bệnh nhân có lượng tiểu cầu dưới 100×103/μl. Ở bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 50×103/μL thì không nên điều trị.

Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, tiểu cầu cần được theo dõi 4-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó theo thực hành lâm sàng tốt. Khuyến cáo chỉnh liều dựa trên số lượng tiểu cầu (xem Liều lượng và Cách dùng). Ở bệnh nhân pJIA và sJIA: Cần kiểm soát số lượng tiểu cầu tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Điều chỉnh liều).

Tăng men gan: Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng men gan nhẹ và vừa đã được ghi nhận khi điều trị bằng tocilizumab, không có sự tiến triển dẫn tới tổn thương gan (xem “Các bất thường về xét nghiệm”). Tần số tăng men gan tăng lên đã được ghi nhận khi dùng tocilizumab kết hợp với các thuốc gây độc trên gan (ví dụ methotrexate (MTX)).

Cần thận trọng khi cân nhắc bắt đầu điều trị bằng tocilizumab ở bệnh nhân có ALT hoặc AST > 1,5xULN.

Không khuyến cáo điều trị ở bệnh nhân có ALT hoặc AST > 5xULN. Cần kiểm tra ALT và AST ở bệnh nhân RA thời điểm 4 tới 8 tuần sau khi khởi đầu điều trị và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt. Khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên men gan (xem Liều lượng và Cách dùng). Ở bệnh nhân pJIA và sJIA, cần kiểm tra ALT và AST tại thời điểm truyền thứ hai và sau đó theo hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt (xem Liều lượng và Cách dùng, Hướng dẫn Điều chỉnh liều).

Các thông số lipid: Việc tăng các thông số lipid như cholesterol toàn phần, triglycerides và/hoặc cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) đã được ghi nhận (xem “Các bất thường về xét nghiệm”).

Cần đánh giá các thông số lipid của các bệnh nhân RA, pJIA và sJIA ở thời điểm 4 tới 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị với tocilizumab. Bệnh nhân cần được kiểm soát theo các hướng dẫn lâm sàng địa phương về kiểm soát tăng lipid máu.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu trình bày về tác động của Tocilizumab lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, hiện tại không có bằng chứng điều trị Tocilizumab ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

ADRs được liệt kê dưới đây dựa vào sự quan trọng trên lâm sàng đối với bệnh nhân. Xuất độ được định nghĩa là rất thường gặp ≥ 1/10, thường gặp ≥ 1/100 đến < 1/10 hoặc không thường gặp ≥ 1/1000 đến < 1/100.

Bảng 1: Tổng kết các ADR xuất hiện ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dùng Tocilizumab đơn trị hoặc kết hợp với MTX và hoặc các DMARD khác

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Ngừng sử dụng thuốc. Với các phản ứng bất lợi nhẹ, thường chỉ cần ngừng thuốc. Trường hợp mẫn cảm nặng hoặc phản ứng dị ứng, cần tiến hành điều trị hỗ trợ (giữ thoáng khí và dùng epinephrin, thở oxygen, dùng kháng histamin, corticoid…).

Các phân tích dược động học dân số không nhận thấy ảnh hưởng của MTX, các thuốc chống viêm không steroid hoặc corticosteroid tới sự thanh thải tocilizumab.

Điều trị đồng thời một liều duy nhất 10 mg/kg tocilizumab với 10-25 mg MTX một lần mỗi tuần không có tác động lâm sàng đáng kể trên sự phơi nhiễm MTX.

Tocilizumab chưa được nghiên cứu trong điều trị kết hợp với các DMARD sinh học khác.

Sự biểu hiện của enzyme CYP450 ở gan bị ức chế bởi các cytokine như IL6, sẽ kích hoạt quá trình viêm mạn tính. Do đó, sự biểu hiện của enzyme CYP450 có thể đảo ngược khi điều trị bằng các thuốc ức chế cytokine mạnh, như tocilizumab.

Các nghiên cứu in vitro trên tế bào gan người nuôi cấy chỉ ra rằng IL-6 làm giảm sự hình thành các enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, và CYP3A4. Tocilizumab bình thường hoá biểu hiện của các enzyme này.

Ảnh hưởng của tocilizumab tới các enzyme CYP (ngoại trừ CYP2C19 và CYP2D6) có liên quan về mặt lâm sàng với các chất nền CYP450 với chỉ số điều trị hẹp, và/hoặc khi điều chỉnh liều theo từng bệnh nhân.

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, nồng độ simvastatin (CYP3A4) đã giảm 57% trong 1 tuần sau một liều duy nhất tocilizumab 1 tuần, tới mức tương tự hoặc cao hơn một chút so với nồng độ quan sát được ở người khoẻ mạnh.

Khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị với tocilizumab, bệnh nhân dùng các thuốc đang được chỉnh liều theo cá thể và được chuyển hóa qua CYP450, CYP3A4, CYP1A2 hoặc CYP2C9 (ví dụ như atorvastatin, chẹn kênh canxi, theophyllin, warfarin, phenytoin, cyclosporin, hoặc benzodiazepines) cần được theo dõi vì liều các thuốc này có thể cần phải được điều chỉnh để duy trì hiệu quả điều trị. Do thời gian bán thải (t1⁄2) dài, hiệu quả của tocilizumab trên hoạt động của enzyme CYP450 có thể kéo dài vài tuần sau khi ngừng điều trị.

Xếp hạng cảnh báo

AU TGA pregnancy category: C

US FDA pregnancy category: NA

Thời kỳ mang thai:

Không nên dùng Tocilizumab trong thai kỳ trừ khi có chỉ định với nhu cầu y khoa rõ ràng.

Thời kỳ cho con bú:

Chưa rõ liệu Tocilizumab có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Mặc dù globulin miễn dịch nội sinh của kháng nguyên IgG được tiết ra vào sữa mẹ, sự hấp thu toàn thân của Tocilizumab thông qua việc cho bú sữa khó có thể xảy ra do sự thoái hoá nhờ thủy phân nhanh những loại protein này ở hệ thống tiêu hóa. Nên quyết định liệu có nên tiếp tục/ngừng cho bú hoặc tiếp tục/ngừng điều trị với Tocilizumab, xét đến lợi ích của việc cho con bú và lợi ích của người phụ nữ khi điều trị với Tocilizumab.

Hiện tại có rất ít dữ liệu của việc dùng Tocilizumab quá liều. Một trường hợp quá liều do vô ý được báo cáo ở một bệnh nhân bị đa u tủy dùng liều đơn 40 mg/kg. Không có tác dụng ngoại ý nào của thuốc được ghi nhận. Không có tác dụng ngoại ý nặng nào của thuốc được ghi nhận ở các người tình nguyện khoẻ mạnh khi nhận liều đơn lên đến 28 mg/kg, mặc dù giảm bạch cầu trung tính giới hạn liều dùng được ghi nhận.

Trong các thử nghiệm lâm sàng với Tocilizumab, đã ghi nhận có sự giảm nhanh chóng C-reactive protein (CRP), tốc độ máu lắng (ESR) và amyloid A huyết thanh (SAA). Ghi nhận có tăng nồng độ hemoglobin, qua việc Tocilizumab làm giảm tác động chi phối bởi IL-6 lên sự sản xuất hepcidin để làm tăng tạo sắt. Ở người khỏe mạnh dùng tocilizumab liều 2-28 mg/kg, số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính giảm xuống mức thấp nhất từ 3 đến 5 ngày sau khi truyền. Sau đó, bạch cầu trung tính phục hồi về mức ban đầu theo cách phụ thuộc vào liều. Các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp biểu hiện một kiểu thay đổi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính sau khi truyền tocilizumab tương tự nhau (xem phần “Các xét nghiệm”).

Cơ chế tác dụng:

Tocilizumab là kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) ở người là thành phần của phân nhóm globulin miễn dịch (Ig) IgG1. Tocilizumab gắn chuyên biệt với cả phần thụ thể gắn kết hòa tan và thụ thể gắn kết màng của IL-6 (sIL-6R, mIL-6R), và đã cho thấy ức chế được tín hiệu điều hòa bởi sIL-6R và mIL-6R. IL-6 là cytokine đa chức năng, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào liên quan đến chức năng cận tiết tại chỗ cũng như sự điều hòa của các tiến trình bệnh học và sinh lý học của cơ thể như sự kích thích tiết ra globulin miễn dịch, hoạt hóa tế bào T, kích thích các protein giai đoạn cấp của gan và kích thích tiến trình tạo máu. IL-6 có liên quan đến bệnh sinh của các bệnh bao gồm bệnh lý viêm, loãng xương và ung thư. Sự tồn tại của tocilizumab giúp bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm trùng và bệnh lý ác tính. Vai trò của thụ thể IL-6 trong việc ức chế sự phát triển của khối u ác tính hiện chưa được biết.

Dược động học của Tocilizumab được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ dữ liệu bao gồm 1793 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị với 4 mg/kg và 8 mg/kg truyền tĩnh mạch một giờ mỗi 4 tuần trong 24 tuần.

Các thông số dược động học của Tocilizumab không thay đổi theo thời gian. Khi dùng liều 4 mg/kg và 8 mg/kg mỗi 4 tuần, diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đáy (Cmin) tăng nhiều hơn mức tỷ lệ với liều. Nồng độ tối đa (Cmax) tăng theo tỉ lệ theo liều. Ở trạng thái ổn định, AUC và Cmin lần lượt tăng cao hơn 2,7 và 6,5 lần ở liều 8 mg/kg so với liều 4 mg/kg.

Các thông số sau có giá trị với liều 8 mg/kg Tocilizumab mỗi 4 tuần. Giá trị trung bình dự kiến ở trạng thái ổn định của AUC, Cmin và Cmax của Tocilizumab lần lượt là 35000 ± 15500 mcg/ml, 9,74 ± 10,5 mcg/ml, và 183 ± 85,6 mcg/ml. Tỉ số tích lũy của AUC và Cmax có giá trị thấp; lần lượt là 1,22 và 1,06. Tỉ số tích lũy với Cmin (2,35) cao hơn, điều này dự kiến được vai trò của sự thanh thải không tuyến tính ở nồng độ thấp. Trạng thái ổn định cho Cmax , AUC, và Cmin đạt được lần lượt sau khi truyền liều đầu tiên sau 8 tuần và 20 tuần.

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch, Tocilizumab qua thải trừ 2 pha từ vòng tuần hoàn. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể tích phân bố trung tâm là 3,5 L, thể tích phân bố ngoại biên là 2,9 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 6,4 L.

Đào thải

Độ thanh thải hoàn toàn của Tocilizumab phụ thuộc vào nồng độ và là tổng của độ thanh thải tuyến tính và không tuyến tính. Độ thanh thải tuyến tính được ước tính là thông số trong phân tích dược động học dân số nghiên cứu và là 12,5 ml/giờ. Độ thanh thải không tuyến tính phụ thuộc nồng độ đóng vai trò chủ yếu khi nồng độ Tocilizumab thấp. Một khi đường thanh thải tuyến tính bị bão hòa, ở nồng độ Tocilizumab cao hơn, thanh thải được quyết định chủ yếu bởi thanh thải tuyến tính. Thời gian bán thải của Tocilizumab phụ thuộc nồng độ. Ở trạng thái ổn định sau khi truyền liều 8 mg/kg mỗi 4 tuần, thời gian bán thải hiệu quả giảm khi giảm nồng độ giảm trong quảng liều từ 14 – 8 ngày.

Dược động học ở dân số đặc biệt

Suy gan

Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy gan lên dược động học của Tocilizumab.

Suy thận

Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy thận lên dược động học của Tocilizumab. Hầu hết các bệnh nhân trong phân tích dược động học dân số có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ. Suy thận nhẹ (thanh thải creatinine tính theo Cockcroft-Gault < 80ml/phút và ≥ 50ml/phút) không ảnh hưởng dược động học của Tocilizumab

Các đối tượng đặc biệt khác

Các phân tích dân số đánh giá khả năng ảnh hưởng của đặc tính dân số lên dược động học của Tocilizumab ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trưởng thành. Kết quả của các phân tích này cho thấy không cần thay đổi liều theo tuổi, giới, hoặc chủng tộc.

Với ống tiêm: giữ ở 2-8^oC, không giữ đông. Giữ lọ thuốc nguyên trong hộp để tránh ánh sáng.
Dung dịch truyền Tocilizumab sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong dung dịch muối sinh lý 0,9% ở 30^oC trong 24 giờ.

Về phương diện vi sinh học, dung dịch truyền sau khi pha nên được dùng ngay lập tức. Nếu không dùng ngay, thời gian bảo quản và các điều kiện trước khi dùng phải được người sử dụng đặc biệt quan tâm và không quá 24 giờ ở 2-8oC, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.