Co-Diovan 80/12.5 trị tăng huyết áp (2 vỉ x 14 viên)

1. Thành phần

Hoạt chất

• Hoạt chất chính: (S)-N-valeryl-N-{[2’-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-valine (INN = valsartan) và 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-ben-zothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide (= hydrochlorothiazide).
• Một viên Co-Diovan chứa 80mg valsartan và 12.5mg hydrochlorothiazide.
• Hình thức viên thuốc có thể khác nhau giữa các nước. Các hàm lượng có thể không sẵn có ở tất cả các nước.

Tá dược

• Co-Diovan 80/12.5mg: Silicon dioxide dạng keo, crospovidone, hydroxypropyl methylcellulose, magnesi stearat, cellulose vi tinh thể, polyethylene glycol, talc, titan dioxide (E171), oxide sắt màu đỏ (E172), oxide sắt màu vàng (E172).
• Công thức bào chế có thể khác nhau giữa các nước.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Điều trị tăng huyết áp cho người lớn, 18 tuổi trở lên.
• Co-Diovan được sử dụng để điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân huyết áp không được kiểm soát đúng mức khi điều trị bằng phương pháp đơn trị liệu.
• Co-Diovan có thể được sử dụng như điều trị khởi đầu ở những bệnh nhân có thể cần dùng nhiều thuốc để đạt được mục tiêu huyết áp. Sự lựa chọn Co-Diovan như điều trị khởi đầu cho cao huyết áp nên được dựa trên việc đánh giá tiềm năng lợi ích và nguy cơ.

3. Cách dùng - Liều dùng

• Liều khuyến cáo điều trị của Co-Diovan là một viên nén bao phim mỗi ngày. Để đạt được hiệu quả lâm sàng có thể dùng 80mg valsartan và 12.5mg hydrochlorothiazide hoặc 160mg valsartan và 12.5mg hydrochlorothiazide hoặc 320mg valsartan và 12.5mg hydrochlorothiazide. Trong trường hợp cần thiết có thể dùng tới 160mg valsartan và 25mg hydrochlorothiazide hoặc 320mg valsartan và 25mg hydrochlorothiazide. Đối với điều trị khởi đầu, liều khởi đầu thông thường của Co-Diovan 160/12.5mg là mỗi ngày một lần. Liều dùng có thể được tăng lên sau 1 - 2 tuần với mức điều trị tối đa là một viên thuốc 320/25mg một lần mỗi ngày khi cần thiết để kiểm soát huyết áp. Co-Diovan không được khuyến cáo như điều trị khởi đầu ở những bệnh nhân với sự suy giảm thể tích máu nội mạch (xem phần cảnh báo và thận trọng).
• Liều dùng hàng ngày tối đa là 320/25mg.
• Tác dụng hạ áp tối đa được quan sát thấy trong vòng từ 2 đến 4 tuần.
• Không cần điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (tốc độ lọc cầu thận (GFR) > 30ml/phút). Do thành phần hydrochlorothiazide, Co-Diovan chống chỉ định ở những bệnh nhân vô niệu (xem phần chống chỉ định) và phải được dùng thận trọng ở những bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30ml/phút) (xem phần cảnh báo và thận trọng và dược lâm sàng). Thuốc lợi tiểu thiazide đơn trị liệu không hiệu quả trong suy thận nặng (GFR < 30ml/phút), nhưng có thể hữu ích khi được sử dụng với sự thận trọng thích đáng trong kết hợp với một thuốc lợi tiểu quai ngay cả ở những bệnh nhân với GFR < 30mL/phút.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều lượng ở những bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến vừa. Do thành phần hydrochlorothiazide, Co-Diovan nên được sử dụng đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân suy gan nặng. Do thành phần valsartan, Co-Diovan nên được sử dụng thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân bị rối loạn tắc nghẽn đường mật (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Trẻ em (dưới 18 tuổi)

Tính an toàn và hiệu quả của Co-Diovan chưa được xác định ở trẻ em dưới 18 tuổi.

- Quá liều

• Quá liều valsartan có thể gây hạ huyết áp rõ rệt, có thể dẫn đến giảm ý thức, trụy tuần hoàn và/hoặc sốc. Nếu mới uống, có thể gây nôn. Ngoài ra biện pháp xử lý thường dùng là truyền tĩnh mạch nước muối sinh lý.
• Valsartan không thể bị loại bỏ bằng lọc máu bởi vì nó gắn kết mạnh với huyết tương, trong khi hydrochlorothiazide có thể loại bỏ được bằng thẩm tách.

4. Chống chỉ định

• Được biết quá mẫn cảm với valsartan, hydrochlorothiazide, các thuốc khác là dẫn xuất của sulfonamide hoặc bất cứ thành phần nào của Co-Diovan.
• Phụ nữ có thai (xem phần phụ nữ có khả năng mang thai, phụ nữ có thai, cho con bú và có khả năng sinh sản).
• Do chứa hydrochlorothiazide, Co-Diovan được chống chỉ định ở những bệnh nhân vô niệu.
• Sử dụng đồng thời thuốc đối kháng thụ thể angiotensin ARBs - bao gồm cả valsartan - hoặc thuốc ức chế men chuyển ACEIs và Aliskiren đối với bệnh nhân đái tháo đường type II (xem phần tương tác thuốc, mục thuốc phong tỏa kép hệ Renin - Angiotensin RAS).

5. Tác dụng phụ

• Phản ứng phụ của thuốc được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và trong các kết quả cận lâm sàng xảy ra thường xuyên hơn với kết hợp valsartan và hydrochlorothiazide so với giả dược và các báo cáo đơn lẻ sau khi đưa thuốc ra thị trường được trình bày dưới đây theo sự phân loại các cơ quan hệ thống. Các phản ứng phụ được biết xảy ra với từng thành phần ở mỗi cá thể đơn lẻ, nhưng đã không được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có thể xảy ra trong quá trình điều trị với valsartan/hydrochlorothiazide.
• Các phản ứng phụ được sắp xếp theo tần suất đầu tiên là các phản ứng hay gặp nhất, bằng các quy ước sau đây: rất hay gặp (> 1/10), hay gặp (> 1/100, < 1/10), ít gặp (> 1/1.000, < 1/100), hiếm gặp (> 1/10.000, < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10,000), không biết (không thể được ước tính từ dữ liệu sẵn có). Trong mỗi nhóm tần số, phản ứng phụ được xếp hạng theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng.

Bảng 1: Tần số bất lợi của thuốc với Valsartan/Hydrochlorothiazide

Các biến cố sau đây cũng đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp, không phân biệt là các loại thuốc nghiên cứu có liên quan đến nguyên nhân gây ra các biến cố này hay không: đau bụng, đau bụng trên, lo âu, viêm khớp, suy nhược, đau lưng, viêm phế quản, viêm phế quản cấp tính, đau ngực, chóng mặt tư thế, khó tiêu, khó thở, khô miệng, chảy máu cam, rối loạn chức năng cương dương, viêm dạ dày ruột, nhức đầu, tăng tiết mồ hôi, giảm cảm giác, cúm, mất ngủ, bong gân dây chằng, co thắt cơ bắp, căng cơ, nghẹt mũi, viêm mũi họng, buồn nôn, đau cổ, phù, phù ngoại biên, viêm tai giữa, đau đầu chi, đánh trống ngực, đau họng thanh quản, tiểu lắt nhắt, sốt, viêm xoang, sung huyết xoang, buồn ngủ, nhịp tim nhanh, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng đường tiết niệu, chóng mặt, nhiễm siêu vi, rối loạn thị lực.

Bổ sung thông tin về các thành phần riêng rẽ

Các phản ứng phụ trước được đây báo cáo với một trong các thành phần riêng rẽ có thể gây ra tác dụng không mong muốn của Co-Diovan, ngay cả khi không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong giai đoạn sau khi đưa thuốc ra thị trường.

Bảng 2: Tần suất của các phản ứng phụ của thuốc với valsartan.

Các biến cố sau đây cũng đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp không phân biệt là các loại thuốc nghiên cứu có liên quan đến nguyên nhân gây ra các biến cố này hay không: đau khớp, suy nhược, đau lưng, tiêu chảy, chóng mặt, nhức đầu, mất ngủ, ham muốn tình dục giảm, buồn nôn, phù nề, viêm họng, viêm mũi, viêm xoang nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm virus.

Bảng 3: Tần suất của các phản ứng phụ của thuốc với Hydrochlorothiazide

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng phụ không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Valsartan

Hấp thu

Sau uống valsartan đơn độc, nồng độ đỉnh trong huyết tương của valsartan đạt được trong 2 – 4 giờ. Khả dụng sinh học tuyệt đối trung bình của valsartan là 23%. Khi valsartan uống chung với thức ăn, diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương của valsartan giảm 48% mặc dù nồng độ trong huyết tương lúc 8 giờ sau uống thuốc ở nhóm đói và nhóm no là như nhau. Tuy nhiên, việc giảm diện tích dưới đường cong nồng độ không kèm theo giảm tác dụng điều trị có ý nghĩa trên lâm sàng, và valsartan do đó có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của valsartan sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 17 lít, chỉ ra rằng valsartan không được phân phối vào các mô rộng rãi. Valsartan gắn kết mạnh với protein huyết thanh (94 - 97%), chủ yếu là albumin huyết thanh.

Chuyển dạng sinh học/Chuyển hóa

Valsartan không được chuyển hóa ở mức độ cao, chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy dưới dạng các chất chuyển hóa. Một chất chuyển hóa hydroxy đã được xác định trong huyết tương ở nồng độ thấp (ít hơn 10% AUC valsartan). Chất chuyển hóa này là dược chất không hoạt động.

Thải trừ

• Valsartan có dược động học phân rã theo hàm số mũ đa bội (t _¹/₂ α < 1 giờ và t ¹/₂ β vào khoảng 9 giờ). Valsartan được chủ yếu là thải trừ qua phân (khoảng 83% liều dùng) và nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu là ở dạng không đổi. Sau khi tiêm tĩnh mạch, độ thanh thải của Valsartan trong huyết tương là khoảng 2L/h và độ thanh thải ở thận là 0.62L/h (khoảng 30% tổng số lượng giải phóng). Thời gian bán hủy của valsartan là 6 giờ.
• Dược động học của valsartan là một đường tuyến tính tương ứng với các liều đã thử. Không có sự thay đổi động học của valsartan ở những liều nhắc lại, và tích lũy rất ít khi dùng một liều duy nhất hàng ngày. Nồng độ thuốc trong huyết tương tương tự ở nam và nữ.

Hydrochlorothiazide

Hấp thu

• Hấp thu hydrochlorothiazide rất nhanh sau khi uống (t_max khoảng 2 giờ). Diện tích dưới đường cong trung bình tăng tuyến tính và tỷ lệ theo liều dùng trong khoảng liều điều trị.
• Tính khả dụng toàn thân có thể tăng hoặc giảm khi dùng hydrochlorothiazide cùng với thức ăn đã được báo cáo khi so với tình trạng nhịn ăn. Sự khác biệt về tác động đó ít giá trị và ít có ý nghĩa trong lâm sàng. Sinh khả dụng tuyệt đối của hydrochlorothiazide là 70% sau khi uống.

Phân bố

Dược động phân bố và thải trừ nói chung có dạng phân rã theo kiểu hàm số mũ hai. Thể tích phân bố biểu kiến là 4 - 8L/kg. Hydrochlorothiazide trong tuần hoàn gắn với protein huyết thanh (40 - 70%), chủ yếu là albumin huyết thanh. Hydrochlorothiazide cũng tích lũy trong hồng cầu cao hơn xấp xỉ gấp 3 lần trong huyết tương.

Chuyển hóa

Hydrochlorothiazide được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi.

Thải trừ

Thời gian bán thải khỏi huyết tương của Hydrochlorothiazide trung bình từ 6 đến 15 giờ trong thì thải trừ tận cùng. Không có thay đổi về dược động Hydrochlorothiazide khi dùng liều lặp lại, và sự tích lũy là tối thiểu với liều một lần/ngày. Hơn 95% liều hấp thu được bài tiết theo nước tiểu dưới dạng không đổi.

Valsartan/Hydrochlorothiazide

Độ khả dụng toàn thân của hydrochlorothiazide giảm xuống 30% khi dùng phối hợp với valsartan. Dược động của valsartan không bị ảnh hưởng đáng kể khi dùng phối hợp với hydrochlorothiazide. Sự tương tác này không ảnh hưởng tới sự phối hợp thuốc giữa valsartan và hydrochlorothiazide, bởi vì trong các nghiên cứu đối chứng trên lâm sàng cho thấy khi dùng phối hợp như trên thì tác dụng chống tăng huyết áp mạnh hơn hẳn so với dùng đơn lẻ từng thuốc hoặc so với giả dược.

Nhóm bệnh nhân đặc hiệu

Người già

Mức tiếp xúc toàn thân của người lớn tuổi có phần cao hơn người trẻ, tuy nhiên điều này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Trên những dữ liệu còn hạn chế gợi ý rằng hệ số thanh thải toàn thân của hydrochlorothiazide giảm ở cả người lớn tuổi khỏe mạnh cũng như bệnh nhân tăng huyết áp lớn tuổi so với người trẻ khỏe mạnh.

Suy thận

• Không cần điều chỉnh liều đối với những bệnh nhân có GFR từ 30 - 70mL/phút.
• Không có thông tin về việc sử dụng Co-Diovan cho bệnh nhân suy thận nặng (GRF < 30mL/phút) và bệnh nhân đang thẩm tách. Valsartan gắn kết cao với protein huyết tương và không bị loại bỏ bằng thẩm tách trong khi đó sự thanh thải hydrochlorothiazide đạt được do thẩm tách.
  Trong suy thận, nồng độ đỉnh trong huyết tương và giá trị diện tích dưới đường cong (AUC) của hydrochlorothiazide tăng và tốc độ bài tiết nước tiểu giảm. Ở những bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ đến trung bình, thời gian bán thải trung bình gần như tăng gấp đôi. Độ thanh thải qua thận của hydrochlorothiazide cũng giảm xuống khá nhiều so với độ thanh thải qua thận vào khoảng 300phút/mL của bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Vì vậy, Co-Diovan nên được dùng thận trọng ở những bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 30ml/phút) (xem phần cảnh báo và thận trọng).

Suy gan

• Trong một nghiên cứu về dược động học của bệnh nhân rối loạn chức năng gan nhẹ (n = 6) hoặc vừa (n = 5), mức độ tiếp xúc của valsartan tăng gần gấp đôi so với bệnh nhân khỏe mạnh. Không có số liệu về sử dụng valsartan cho bệnh nhân suy gan nặng.
• Bệnh gan không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của hydrochlorothiazide và không cần thiết xem xét việc giảm liều.
• Tuy nhiên, Co-Diovan nên được sử dụng đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân bị rối loạn tắc nghẽn đường mật và suy gan nặng (xem phần cảnh báo và thận trọng).

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

• Hormon hoạt tính của hệ renin – angiotensin - aldosterone (RAAS) là angiotensin II, được tạo thành từ angiotensin I nhờ xúc tác của men chuyển angiotensin (ACE). Angiotensin II gắn với các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào của nhiều loại mô khác nhau. Angiotensin II có nhiều tác dụng sinh lý, bao gồm cả tác dụng trực tiếp và gián tiếp lên sự điều hòa huyết áp. Vì là tác nhân co mạch mạnh, angiotensin II có ảnh hưởng trực tiếp lên huyết áp. Thêm vào đó nó còn gây ứ natri và kích thích bài tiết aldosterone.
• Valsartan là một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II có hoạt tính mạnh và đặc hiệu, dùng đường uống. Valsartan tác động chọn lọc trên tiểu thụ thể AT₁ mà thụ thể này kiểm soát hoạt động của angiotensin II. Nồng độ angiotensin II tăng lên trong huyết tương sau khi dùng thuốc chẹn thụ thể AT₁ với valsartan có thể gây kích thích các thụ thể AT₂ không bị chẹn và điều này tạo đối trọng với hiệu quả của thụ thể AT_1. Valsartan không có bất cứ hoạt động đồng vận nào đối với thụ thể AT₁ và có ái lực với thụ thể AT₁ mạnh gấp nhiều lần (gấp 20.000 lần) so với thụ thể AT₂. Valsartan không ức chế men chuyển angiotensin (ACE), tên là kininase II, vốn chuyển angiotensin I thành angiotensin II và thoái biến bradyki - nin. Những tác dụng phụ liên quan đến bradykinin không xảy ra. Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh nhóm điều trị bằng valsartan với nhóm điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), tỷ lệ ho khan thấp hơn đáng kể (P < 0.05) ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng valsartan so với nhóm điều trị chất ức chế men chuyển angiotensin (2.6% so với 7.9%). Ở một thử nghiệm lâm sàng với nhóm bệnh nhân có tiền sử ho khan khi điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin, 19.5% bệnh nhân điều trị valsartan và 19% bệnh nhân điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazide bị ho so với 68.5% bệnh nhân điều trị chất ức chế men chuyển angiotensin (P < 0.05). Valsartan không gắn kết cũng như không chẹn các thụ thể hormon hay kênh ion khác được biết là rất quan trọng đối với điều hòa hệ tim mạch.
• Vị trí tác động của thuốc lợi tiểu thiazide chủ yếu xảy ra trên ống lượn xa của thận. Trên vỏ thận nó gắn kết với một thụ thể có ái lực cao với vị trí gắn kết chính để phát huy tác dụng lợi tiểu và nó ức chế vận chuyển NaCl ở ống lượn xa. Tác dụng của các thiazide là thông qua ức chế chất vận chuyển Na⁺ Cl^- có lẽ nhờ vào tranh chấp vị trí của Cl do đó ảnh hưởng tới cơ chế tái hấp thu chất điện giải: trực tiếp là làm tăng bài tiết Na và Cl với khối lượng tương đương, gián tiếp là làm lợi tiểu dẫn đến giảm thể tích huyết tương, kết quả là tăng cường hoạt tính của renin trong huyết tương, tăng cường bài tiết aldosterone, tăng lượng kali bài tiết qua nước tiểu, và giảm nồng độ kali trong huyết thanh. Mối liên hệ giữa renin - aldosterone được angiotensin II làm trung gian, do đó việc dùng phối hợp với thuốc đối kháng với receptor angiotensin II làm phục hồi lượng kali bị mất do các thuốc lợi tiểu nhóm này.

8. Thông tin thêm

- Thông tin khác

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

• Sử dụng valsartan cho những bệnh nhân bị tăng huyết áp để giảm huyết áp mà không ảnh hưởng đến nhịp tim.
• Trong hầu hết các bệnh nhân, sau khi uống một liều uống duy nhất, tác động chống cao huyết áp bắt đầu xảy ra trong vòng 2 giờ, và đỉnh giảm huyết áp đạt được trong vòng 4 - 6 giờ. Tác dụng hạ huyết áp kéo dài hơn 24 giờ sau khi dùng thuốc. Trong thời gian dùng thuốc lặp đi lặp lại, giảm huyết áp tối đa với liều dùng bất kỳ nói chung đạt được trong vòng 2 - 4 tuần và được duy trì trong quá trình điều trị lâu dài. Khi kết hợp với hydrochlorothiazide, đạt được sự giảm huyết áp thêm 1 cách có ý nghĩa.
• Khởi đầu điều trị bằng kết hợp valsartan/HCTZ bắt đầu với một liều 160/12.5mg làm giảm huyết áp đáng kể so với đơn trị liệu valsartan bắt đầu với một liều 160mg sau 4 tuần ở bệnh nhân tăng huyết áp nặng (huyết áp tâm trương khi ngồi 110mmHg và huyết áp tâm thu 140mmHg).
  Trong các nghiên cứu khác, các xác suất để đạt được huyết áp tâm thu hoặc huyết áp tâm trương ở mức được kiểm soát cao hơn với liệu pháp kết hợp ngay từ đầu so với valsartan và HCTZ đơn trị liệu ở tất cả các mức độ huyết áp cơ bản.

- Đặc điểm

Co-Diovan 80/12.5mg: viên nén bao phim hình bầu dục, không bẻ được, kích thước chiều dài khoảng 10.2mm, chiều ngang 5.4 mm, dày 3.7 mm và nặng khoảng 156mg. Viên nén màu cam nhạt, được in chữ HGH trên một mặt và chữ CG trên mặt kia.

- Bảo quản

• Không bảo quản trên 30°C. Giữ thuốc trong bao bì gốc, tránh ẩm.
• Co-Diovan không được dùng sau ngày ký hiệu “EXP” trên bao bì.

- Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Novartis Farma SpA.