Afatinib

Đơn trị liệu được chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cho bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase.
chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), thuộc loại ung thư phổi tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đang hoặc đã được hóa trị liệu bằng các dẫn chất của platin.

Afatinib phải được khởi đầu điều trị và giám sát bởi bác sỹ có kinh nghiệm trong sử dụng thuốc điều trị ung thư.

Tình trạng đột biến EGFR phải được xác định trước khi khởi đầu điều trị bằng ​Afatinib.

Liều ​Afatinib khuyến cáo là 40 mg uống một lần mỗi ngày đối với điều trị bước một hoặc đối với những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase (bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI).

Liều khuyến cáo cho bệnh nhân NSCLC tế bào vảy đã từng được điều trị bước một bằng phác đồ có chứa các dẫn chất của platin trước đó là 40 mg x 1 lần/ngày, dùng đường uống.

Không nên uống ​Afatinib cùng với thức ăn. Không nên ăn ít nhất 3 giờ trước hoặc ít nhất 1 giờ sau khi uống ​Afatinib (xem "Tương tác" và “Dược lý - Đặc tính dược động học”). Nên nuốt trọn viên thuốc với nước.

Nên điều trị bằng ​Afatinib liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không còn dung nạp được thuốc (xem Bảng 5).

Tăng liều
Có thể cân nhắc tăng đến liều tối đa là 50 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân dung nạp được liều khởi đầu 40 mg mỗi ngày (tức là không bị tiêu chảy, nổi ban, viêm miệng và các biến cố khác liên quan đến thuốc với mức độ >1 theo CTCAE) trong chu kỳ điều trị đầu tiên (xem định nghĩa chu kỳ điều trị trong phần Dược lý). Không nên tăng liều ở những bệnh nhân đã giảm liều trước đó.

Trong bất kỳ trường hợp nào, liều tối đa mỗi ngày là 50 mg.

Điều chỉnh liều do phản ứng bất lợi

Phản ứng bất lợi gây triệu chứng liên quan đến thuốc (như tiêu chảy nặng/kéo dài hoặc phản ứng ngoại ý biểu hiện trên da) có thể được xử trí tốt bằng cách tạm ngừng điều trị và giảm liều ​Afatinib như nêu trong Bảng 6 (xem “Tác dụng không mong muốn”, để biết thêm chi tiết về cách xử trí các biến cố ngoại ý đặc hiệu do thuốc xem “Cảnh báo và thận trọng”).
- xem Bảng 5.

Nên nghĩ đến bệnh phổi mô kẽ (ILD) nếu một bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp cấp tính hoặc xấu đi, trường hợp này nên tạm ngừng ​Afatinib trong khi chờ đánh giá. Nếu được chẩn đoán ILD thì nên ngừng ​Afatinib và tiến hành điều trị thích hợp (xem “Cảnh báo và thận trọng”).

Quên thuốc

Nếu quên một liều ​Afatinib thì nên uống trong ngày ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, bỏ qua liều bị quên nếu liều kế tiếp theo lịch trình sẽ uống trong vòng 8 giờ.

Bệnh nhân suy thận

Nồng độ afatinib được quan sát thấy tăng lên ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng (xem mục ''Dược lý - Đặc tính dược động học''). Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89mL/phút/1,73m2), trung bình (eGFR 30-59mL/phút/1,73m²) hoặc nặng (eGFR 15-29mL/phút/1,73m²). Theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (eGFR 15-29mL/phút/1,73m²) và điều chỉnh liều ​Afatinib nếu không dung nạp.

Không khuyến cáo điều trị ​Afatinib ở bệnh nhân có eGFR < 15mL/phút/1,73m² hoặc lọc máu.

Bệnh nhân suy gan

Nồng độ thuốc theo thời gian của afatinib không thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) (xem “Dược lý - Đặc tính dược động học”). Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Chưa nghiên cứu ​Afatinib ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C). Không khuyến cáo dùng ​Afatinib cho nhóm bệnh nhân này.

Tuổi, chủng tộc, giới tính

Không cần điều chỉnh liều theo yếu tố tuổi, chủng tộc hoặc giới tính (xem “Dược lý - Đặc tính dược động học”).

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của ​Afatinib chưa được nghiên cứu trên trẻ em. Do đó, không khuyến cáo dùng ​Afatinib cho trẻ em hoặc thanh thiếu niên.

Sử dụng chất ức chế P-glycoprotein (P-gp)

Nếu cần phải sử dụng các thuốc ức chế P-gp, nên dùng so le với ​Afatinib, ví dụ dùng liều thuốc ức chế P-gp cách ra xa nhất có thể về thời gian so với liều ​Afatinib. Điều này có nghĩa là nên dùng thuốc ức chế P-gp cách 6 giờ (đối với thuốc ức chế P-gp dùng hai lần một ngày) hoặc 12 giờ (đối với thuốc ức chế P-gp dùng một lần một ngày) so với ​Afatinib (xem mục Tương tác).

Cách sử dụng khác

Nếu không thể uống nguyên viên thuốc thì có thể hòa viên ​Afatinib vào khoảng 100 mL nước uống không chứa carbonat. Không sử dụng dung dịch khác. Bỏ viên thuốc vào trong nước và không được nghiền, thỉnh thoảng khuấy trong 15 phút cho đến khi viên thuốc bị rã thành những hạt rất nhỏ và uống ngay. Nên tráng cốc bằng 100 mL nước và uống luôn sau đó. Có thể dùng dung dịch này qua ống thông dạ dày.

Bệnh nhân quá mẫn với afatinib hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Nhóm điều trị dược lý: các thuốc chống ung thư khác - ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE13.
Cơ chế tác dụng
Afatinib là một chất ức chế nhóm ErbB có tác dụng mạnh, chọn lọc và không hồi phục. Afatinib liên kết cộng hóa trị và ức chế không hồi phục các tín hiệu từ homo- và heterodimer hình thành bởi các thành viên thuộc nhóm ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4.
Tác dụng dược lực học
Tín hiệu ErbB sai lệch có thể được kích hoạt bởi đột biến và/hoặc khuếch đại của EGFR, khuếch đại hoặc đột biến HER2 và/hoặc tăng biểu hiện thụ thể hoặc ligand ErbB góp phần tạo đặc tính bất thường trong các phân nhóm bệnh nhân bị nhiều loại ung thư khác nhau.
Trong những mô hình bệnh lý tiền lâm sàng có mất kiểm soát lộ trình ErbB, afatinib dùng đơn chất có tác dụng ức chế hiệu quả dẫn truyền tín hiệu của thụ thể ErbB gây ức chế tăng trưởng khối u hoặc thoái triển khối u. Mô hình NSCLC với sự đột biến L858R hoặc Del 19 EGFR đặc biệt nhạy cảm khi điều trị với afatinib. Đột biến T790M thứ phát là cơ chế chính của hiện tượng kháng thuốc afatinib mắc phải và lượng allele có chứa T790M tỷ lệ với mức độ kháng thuốc trên in vitro. Đột biến T790M được tìm thấy ở khoảng 50% khối u của bệnh nhân được điều trị bằng afatinib. Đối với những bệnh nhân này, thuốc ức chế EGFR Tyrosin kinase hướng đích T790M có thể được cân nhắc là lựa chọn điều trị tiếp theo.

Hấp thu và phân phối
Sau khi uống GIOTRIF, nồng độ tối đa (Cmax) của afatinib được quan sát thấy khoảng 2 đến 5 giờ sau khi dùng thuốc. Giá trị Cmax và AUC0-∞ trung bình tăng nhẹ hơn mức tỷ lệ trong khoảng liều GIOTRIF từ 20 mg đến 50 mg. Nồng độ theo thời gian toàn thân của afatinib giảm 50% (Cmax) và 39% (AUC0-∞), khi uống cùng với thức ăn giàu chất béo so với khi uống lúc đói. Dựa trên dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với các loại khối u khác nhau, đã thấy AUCτ,s giảm trung bình 26% khi ăn trong vòng 3 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi dùng GIOTRIF. Do đó, không nên ăn trong vòng ít nhất 3 giờ trước và trong vòng ít nhất 1 giờ sau khi uống GIOTRIF (xem “Liều lượng và Cách dùng” và “Tương tác”). Sau khi dùng GIOTRIF, sinh khả dụng tương đối trung bình là 92% (tỷ số trung bình nhân hiệu chỉnh của AUC0-∞) khi so sánh với dạng dung dịch uống.
In vitro afatinib gắn kết với protein trong huyết tương người khoảng 95%.
Chuyển hóa và thải trừ
Các phản ứng chuyển hóa bởi enzyme xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với afatinib in vivo. Sản phẩm gắn kết cộng hóa trị với protein là các chất chuyển hóa chính của afatinib.
Sau khi uống 15 mg afatinib dạng dung dịch, 85,4% liều dùng được tìm thấy trong phân và 4,3% trong nước tiểu. Hợp chất afatinib ban đầu chiếm 88% liều dùng được phát hiện. Thời gian bán thải cuối biểu kiến là 37 giờ. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của afatinib đạt được trong vòng 8 ngày sau khi dùng nhiều liều afatinib gây tích lũy AUC gấp 2,77 lần và Cmax gấp 2,11 lần.
Phân tích dược động học ở quần thể bệnh nhân đích
Phân tích dược động học quần thể được tiến hành trên 927 bệnh nhân ung thư dùng GIOTRIF đơn trị liệu. Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu cho bất kỳ biến số nào được nghiên cứu dưới đây.
Tuổi
Không quan sát thấy ảnh hưởng đáng kể của tuổi tác (phạm vi 28-87 tuổi) đến dược động học của afatinib.
Thể trọng
Nồng độ trong huyết tương (AUCτ,ss) tăng 26% ở bệnh nhân 42kg (2,5%) và giảm 2% ở bệnh nhân 95kg (97,5%) so với bệnh nhân 62kg (thể trọng trung bình của những bệnh nhân trong quần thể thử nghiệm nói chung).
Giới tính
Nồng độ trong huyết tương theo thời gian của bệnh nhân nữ cao hơn 15% (AUCτ,ss, đã hiệu chỉnh thể trọng) so với bệnh nhân nam.
Chủng tộc
Không có sự khác biệt đáng kể mang ý nghĩa thống kê về dược động học giữa bệnh nhân châu Á và da trắng. Cũng không thấy sự khác biệt rõ ràng về dược động học đối với người Mỹ gốc thổ dân/Alaska bản xứ hoặc bệnh nhân da đen dựa trên dữ liệu hạn chế sẵn có ở những quần thể này (tương ứng 6 và 9 bệnh nhân trong số 927 bệnh nhân được đưa vào phân tích).
Suy thận
Dưới 5% liều đơn của afatinib được thải trừ qua thận. Nồng độ của afatinib ở những bệnh nhân suy thận được so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh sau khi dùng liều đơn 40 mg Giotrif. Đối tượng suy thận trung bình (n=8, eGFR 30-59mL/phút/1,73m2, theo công thức điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận [MDRD]) có nồng độ là 101% (Cmax) và 122% (AUC0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Đối tượng suy thận nặng (n=8, eGFR 15-29mL/phút/1,73m2, theo công thức MDRD) có nồng độ là 122% (Cmax) và 150% (AUC0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Dựa trên thử nghiệm lâm sàng này và dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau, không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89mL/phút/1,73m2), trung bình (eGFR 30-59mL/phút/1,73m2) hoặc nặng (eGFR 15-29mL/phút/1,73m2), nhưng cần theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (xem mục Liều lượng và Cách dùng). Chưa có nghiên cứu sử dụng Giotrif cho bệnh nhân có eGFR < 15mL/phút/1,73m2 hoặc lọc máu.
Nồng độ theo thời gian của GIOTRIF tăng tương đối khi độ thanh thải creatinin (CrCL) thấp, ví dụ đối với bệnh nhân có CrCL 60 hoặc 30mL/phút thì nồng độ theo thời gian (AUCτ,ss) của afatinib tăng tương ứng là 13% và 42%, và giảm 6% và 20% tương ứng với bệnh nhân CrCL 90 hoặc 120mL/phút khi so với CrCL 79mL/phút (CrCL trung vị trong nhóm quần thể bệnh nhân được phân tích).
Suy gan
Afatinib được thải trừ chủ yếu qua mật/phân. Những người suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) đạt được nồng độ thuốc tương tự như những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi uống liều duy nhất GIOTRIF 50 mg. Điều này phù hợp với dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau (xem “Phân tích dược động học quần thể trong dân số đặc biệt” dưới đây). Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem “Liều lượng và Cách dùng”). Chưa nghiên cứu dược động học của afatinib ở những người suy gan nặng (Child Pugh C) (xem “Cảnh báo và thận trọng”).
Bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình được xác định bởi xét nghiệm chức năng gan bất thường không tương quan đến bất kỳ thay đổi đáng kể nào đến nồng độ afatinib.
Đặc tính khác của bệnh nhân/ yếu tố nội tại
Các đặc tính khác của bệnh nhân/yếu tố nội tại được thấy ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ afatinib: điểm ECOG, nồng độ lactat dehydrogenase, nồng độ alkalin phospatase và protein toàn phần. Mức ảnh hưởng riêng biệt của các biến số này được cho là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Tiền sử hút thuốc, uống rượu, hoặc có di căn gan không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của afatinib.
Tương tác dược động học
Chất vận chuyển thuốc
Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với afatinib
Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh afatinib là cơ chất của P-gp và BCRP. Khi dùng một thuốc ức chế mạnh P-gp và BCRP là ritonavir (200 mg hai lần mỗi ngày trong ba ngày) một giờ trước khi dùng liều đơn 20 mg Giotrif, nồng độ afatinib tăng 48% (diện tích dưới đường cong (AUC0-∞)) và 39% (nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax)). Mặt khác, khi dùng ritonavir đồng thời hoặc cách 6 giờ sau khi dùng 40 mg Giotrif, sinh khả dụng tương đối của afatinib lần lượt là 119% (AUC0-∞), 104% (Cmax) và 111% (AUC0-∞), 105% (Cmax). Vì vậy, khuyến cáo dùng những thuốc ức chế mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc ritonavir, cyclosporine A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, và amiodarone) so le với Giotrif, tốt nhất là dùng cách 6 giờ hoặc 12 giờ so với Giotrif.
Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với afatinib
Điều trị trước đó bằng rifampicin (600 mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày) là thuốc kích thích mạnh P-gp làm giảm nồng độ afatinib 34% (AUC0-∞) và 22% (Cmax) sau khi dùng liều duy nhất GIOTRIF 40 mg. Các thuốc cảm ứng mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ afatinib (xem mục "Cảnh báo và thận trọng'').
Ảnh hưởng của afatinib đối với cơ chất của P-gp
Dựa vào các dữ liệu in vitro, afatinib là chất ức chế P-gp trung bình, tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu lâm sàng, điều trị với Giotrif được xem như không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của P-gp.
Tương tác với BCRP
Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng afatinib là một cơ chất và một chất ức chế chất vận chuyển BCRP. Afatinib có thể làm tăng sinh khả dụng của các cơ chất BCRP dùng đường uống (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các chất rosuvastatin và sulfasalazine).
Hệ thống vận chuyển hấp thụ thuốc
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do ức chế chất vận chuyển OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 và OCT3 ít có khả năng xảy ra.
Các enzym chuyển hóa thuốc
Enzym cytochrome P450 (CYP)
Ảnh hưởng của các thuốc kích thích và ức chế enzym CYP đến afatinib
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do các thuốc kích thích hoặc ức chế enzym CYP do sử dụng kết hợp thuốc khó có khả năng xảy ra. Ở người, đã thấy các phản ứng chuyển hóa qua enzym xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với sự chuyển hóa afatinib. Khoảng 2% liều dùng afatinib được chuyển hóa bởi FMO3 và quá trình N-demethyl hóa phụ thuộc CYP3A4 thấp đến mức khó có thể định lượng được.
Ảnh hưởng của afatinib đến enzym CYP
Afatinib không phải là chất ức chế hoặc kích thích enzym CYP. Do đó, GIOTRIF thường không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của các thuốc phụ thuộc enzym CYP.
UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do ức chế UGT1A1 khó có khả năng xảy ra.