Allopurinol

- Điều trị lâu dài tăng acid uric huyết trong viêm khớp gút mạn tính.

- Bệnh sỏi thận do acid uric (kèm theo hoặc không kèm theo viêm khớp do gút).

- Điều trị sỏi calci oxalat tái phát có bài tiết urat trong nước tiểu trên 800 mg/ngày ở nam và 750 mg/ngày ở nữ.

- Tăng acid uric huyết khi dùng hóa trị liệu điều trị ung thư trong bệnh bạch cầu, lympho, u ác tính đặc.

Cách dùng

- Alopurinol dùng đường uống hoặc đường truyền tĩnh mạch.

- Đường uống: Liều đến 300 mg, uống một lần trong ngày; liều trên 300 mg phải chia nhiều lần để giảm nguy cơ kích ứng dạ dày.

- Đường truyền tĩnh mạch: Chỉ dùng khi không dung nạp được bằng đường uống. Tốc độ truyền phụ thuộc vào thể tích của dịch truyền. Có thể tiêm truyền 1 lần trong ngày hoặc chia thành các liều nhỏ truyền cách mỗi 6, 8 hoặc 12 giờ một lần.

- Liều tiêm truyền tối đa (1 lần trong ngày) là 600 mg/ngày, phải truyền ít nhất trong 30 phút.

- Cách pha dung dịch truyền tĩnh mạch: lọ bột alopurinol natri 500 mg pha trong 25 ml nước cất pha tiêm, thành dung dịch chứa 20 mg alopurinol/ml. Hòa loãng tiếp với dung dịch pha tiêm Natri clorid 0,9% hoặc Glucose 5% để đạt nồng độ cuối cùng không quá 6 mg alopurinol/ml.

Liều lượng

Liều dùng của alopurinol khác nhau tùy theo mức độ bệnh và phải điều chỉnh theo đáp ứng và dung nạp của người bệnh.

Bệnh gút

- Uống: Liều khởi đầu mỗi ngày 100 mg, uống ngay sau khi ăn, tăng dần sau mỗi tuần thêm 100 mg, đến khi nồng độ urat trong huyết thanh giảm xuống 0,36 mmol/lit (6 mg/100 ml) hoặc thấp hơn hoặc cho tới khi đạt tới liều tối đa khuyến cáo 800 mg. Liều thường dùng mỗi ngày ở người lớn trong trường hợp bệnh nhẹ là 200 - 300 mg/ngày, gút có sạn urat (tophi) trung bình là 400 - 600 mg/ngày. Duy trì uống đủ nước để phòng ngừa lắng đọng xanthin ở thận. Sau khi nồng độ urat huyết thanh đã được kiểm soát, có thể giảm liều. Liều duy trì trung bình ở người lớn là 300 mg/ngày và liều tối thiểu có tác dụng là 100 - 200 mg/ngày. Phải dùng alopurinol liên tục, ngưng thuốc có thể dẫn đến tăng nồng độ urat huyết thanh.

- Khi alopurinol được thêm vào phác đồ điều trị có colchicin, thuốc bài acid uric niệu, và/hoặc thuốc chống viêm, cần phải có một thời gian chuyển tiếp vài tháng trước khi các thuốc đó có thể ngừng. Trong thời gian này các thuốc phải cho đồng thời, và liều lượng alopurinol được điều chỉnh cho tới khi nồng độ urat trong huyết thanh bình thường và không còn cơn gút cấp trong vài tháng. Khi ngừng các thuốc bài acid uric niệu, phải giảm dần liều trong vài tuần.

Tăng acid uric huyết do hóa trị liệu ung thư

- Đường uống: Phòng bệnh thận cấp do acid uric khi dùng hóa trị liệu điều trị một số bệnh ung thư, người lớn dùng alopurinol mỗi ngày 600 - 800 mg, trong 2 – 3 ngày, dùng trước khi bắt đầu điều trị ung thư 1 – 2 ngày.

- Trong tăng acid uric huyết thứ phát do ung thư hoặc hóa trị liệu ung thư, liều duy trì của alopurinol tương tự liều dùng trong bệnh gút và được điều chỉnh theo đáp ứng của người bệnh.

- Đường truyền tĩnh mạch: Alpurinol natri pha trong dung dịch natri clorid 0,5. Người lớn và trẻ em trên 10 tuổi: 200 - 200 mg mỗi ngày, tối đa 600 mg/ ngày (liều cao hơn 600 mg cũng không có tác dụng hơn). Truyền trước khi bắt đầu điều trị ung thư 1 -2 ngày.

Sỏi thận Calci oxalat tái phát

Ở bệnh nhân có tăng acid uric niệu: Liều khởi đầu mỗi ngày uống 200 - 300 mg, điều chỉnh liều tăng giảm dựa vào sự kiểm soát acid uric niệu 24 giờ.

Trẻ em

- Tăng and uric huyết do hóa trị liệu ung thư:

• Đường uống: Trẻ em <6 tuổi: 150 mg/ngày, 6 - 10 tuổi: 300 mg/ngày.
• Đường truyền tĩnh mạch: Trẻ em ≤ 10 tuổi: 200 mg/mngày.
• Truyền trước khi bắt đầu điều trị ung thư 1 - 2 ngày. Sau 48 giờ điều trị, phải điều chỉnh liều theo đáp ứng của người bệnh.

- Tăng acid uric huyết liên quan đến hội chứng Lesch - Nyhan:

Trẻ em 6 - 10 tuổi: Uống 10 mg kg/ngày, chia 1 - 3 lần. Sau 48 giờ điều trị, phải điều chỉnh liều theo đáp ứng của người bệnh.

Người suy thận

- Phải giảm liều alopurinol theo độ thanh thải creatinin.

- Đường uống:

• Liều khởi đầu: CLcr = 10 - 20 ml/phút: 200 mg mỗi ngày; Clcr< 10 ml/ phút: không quá 100 mg mỗi ngày; Bệnh nhân suy thận nặng: 100 mg mỗi ngày (có thể dùng liều thấp hơn và hoặc khoảng cách liều dài hơn) hoặc mỗi lần 300 mg, hai lần mỗi tuần, ngay sau khi lọc máu.
• Liều duy trì:

Đường truyền tĩnh mạch:

- Gút cấp (nếu có đợt gút cấp xảy ra trong khi đang dùng alopurinol, vẫn tiếp tục dùng alopurinol và điều trị đợt cấp riêng rễ).

- Tăng acid uric huyết đơn thuần không có triệu chứng.

- Mẫn cảm với alopurinol.

- Điều trị nên ngừng ngay lập tức nếu có bất kỳ phản ứng nào ở da hoặc các dấu hiệu khác của sự mẫn cảm.

- Theo dõi thường xuyên chức năng gan, thận, máu. Giảm liều ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Lưu ý những bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp, suy tim hoặc đái tháo đường, người cao tuổi vì cũng có thể có suy thận.

- Để giảm nguy cơ lắng đọng xanthin ở thận, phải đảm bảo uống mỗi ngày 2 - 3 lít nước.

- Thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc vì thuốc có thể gây buồn ngủ.

- Lúc đầu nồng độ urat và acid uric trong huyết tương có thể tăng do hòa tan các tỉnh thể lắng đọng, điều này có thể gây ra hoặc làm nặng thêm đợt gút cấp, do đó chỉ bắt đầu dùng alopurinol khi đợt gút cấp đã giảm hoàn toàn.

- Điều trị nên bắt đầu với liều thấp, tăng từ từ. Dùng colchicin hoặc thuốc chống viêm không steroid (nhưng không dùng Aspirin hoặc salicylat) từ khi bắt đầu dùng alopurinol và tiếp tục cho đến ít nhất 1 tháng sau khi tình trạng tăng acid uric huyết đã được điều chỉnh về bình thường, thường là trong 3 tháng.

ADR thông thường nhất của alopurinol là nổi ban trên da. Các ban thường là dát sẩn hoặc ngứa, thỉnh thoảng là ban xuất huyết. Các phản ứng mẫn cảm trầm trọng hơn có thể xảy ra bao gồm ban tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc. Vì vậy, phải ngừng alopurinol ngay lập tức nếu ban xảy ra. Phản ứng quá mẫn có thể nặng, thậm chí gây tử vong, đặc biệt có nguy cơ cao ở những bệnh nhân suy gan hoặc thận. Bệnh nhân gút có thể bị tăng các đợt gút cấp khi bắt đầu điều trị bằng alopurinol, hiện tượng này thường giảm sau vài tháng.

Thường gặp

Ngoài da: ban, dát sần, ngứa, viêm da tróc vẩy, mày đay, ban đỏ, eczema, xuất huyết.

Ít gặp

Gan: tăng phosphatase kiểm, AST, ALT, gan to có hồi phục, phá hủy tế bào gan, viêm gan, suy gan, tăng bilirubin huyết, vàng da.

Hiếm gặp

- Toàn thân: phản ứng quá mẫn nặng, sốt, ớn lạnh, toát mồ hôi, khó chịu, bong móng, liken phẳng, phủ mặt, phủ da, rụng tóc, chảy máu cam.

- Máu: giảm/tăng bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, chứng mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, xuất huyết, ức chế tủy xương, đông máu trong mạch rải rác, bệnh hạch bạch huyết, thiếu máu không tái tạo, thiếu máu tan huyết.

- Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, táo bón, đầy hơi, tắc nghẽn ruột, viêm trực tràng, rối loạn vị giác, viêm miệng, khó tiêu, chán ăn, viêm dạ dảy, chảy máu đường tiêu hóa, viêm tụy xuất. huyết, sưng tuyến nước bọt, phù lưỡi.

- Xương - khớp: đau khớp.

- Mắt: đục thủy tinh thể, viêm dây thần kinh thị giác, rối loạn thị giác.

- Thần kinh: bệnh thần kinh ngoại biên, viêm dây thần kinh, dị cảm, đau đầu, cơn co giật, động kinh, giật cơ, giảm trương lực, kích động, thay đổi tình trạng tâm thần, nhồi máu não, hôn mê, loạn trương lực cơ, liệt, run, ngủ gà, chóng mặt, trầm cảm, lẫn lộn, mất ngủ, suy nhược.

- Nội tiết: chứng vú to ở nam.

- Tim mạch: tăng huyết áp.

- Tiết niệu: suy thận.

- Tránh sử dụng đồng thời với: didanosin, pegloticase, tegafur, pentostatin. Khi dùng alopurinol với pentostatin, có thể gây viêm mạch dị ứng, dẫn đến tử vong, vì vậy không dùng phối hợp 2 thuốc này.

- Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ức chế ACE): Tăng phản ứng quá mẫn và có thể cả các ADR khác khi dùng cùng alopurinol, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận.

- Thuốc chống ung thư: Alopurinol ức chế chuyển hóa của azathioprin và mercaptopurin, làm tăng độc tính của những thuốc này, đặc biệt ức chế tủy xương. Liều khởi đầu của các thuốc chống ung thư phải giảm từ 25 - 33% so với liều dùng thông thường, sau đó điều chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân và độc tính của thuốc.

- Cyclophosphamid: Có thể làm tăng độc tính ức chế tủy xương của cyclophosphamid.

- Tamoxifen: Có thể tăng độc tính với gan. Cyclosporin: Gây tăng nồng độ cyclosporin trong máu. Phải theo dõi nồng độ cyclosporin trong máu và điều chỉnh liều cyclosporin.

- Thuốc đối kháng với vitamin K: Alopurinol ức chế chuyển hóa qua gan của dicumarol, làm tăng nửa đời thải trừ của thuốc này, Phải theo dõi tác dụng chống đông máu và thời gian prothrombin ở những bệnh nhân dùng đồng thời alopurinol và dicumarol.

- Ampicilin hoặc amoxicilin: Làm tăng tỷ lệ ban ngoài da.

- Các thuốc chống git: Benzbromaron khi dùng với alopurinol làm giảm khoảng 40% nồng độ oxipurinol trong huyết tương, có thể do tăng thái trừ oxipurinol qua thận, mặc dù nồng độ của alopurinol không bị ảnh hưởng. Phối hợp hai thuốc trên sẽ làm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh tốt hơn khi dùng alopurinol riêng rẽ.

- Probenecid làm giảm thanh thải của alopurinol ribosid đường uống. Sự phối hợp 2 thuốc này có tác dụng làm hạ acid uric huyết tốt hơn dùng các thuốc riêng rẽ.

- Thuốc lợi tiểu: Thiazid và acid ethacrynic dùng cùng alopurinol có thể làm tăng nồng độ oxipurinol trong huyết thanh, do đó làm tăng nguy cơ độc tính nghiêm trọng của alopurinol, bao gồm các phản ứng quá mẫn (đặc biệt ở bệnh nhân giảm chức năng thận). Tuy nhiên, alopurinol được dùng an toàn với thiazid để làm giảm sự tăng acid uric huyết gây ra do thuốc lợi niệu. Theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều alopurinol ở bệnh nhân dùng đồng thời alopurinol và thiazid.

- Clorpropamid: Alopurinol và clorpropamid gây ra ADR ở gan - thận, lưu ý khi dùng đồng thời 2 thuốc này. Alopurinol hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể cạnh tranh bài tiết ở ống thận với clorpropamid, phải quan sát các dấu hiệu của hạ glucose huyết quá mức (đặc biệt ở bệnh nhân suy thận).

- Cotrimoxazol: Có thể gây giảm số lượng tiểu cầu.

- Các thuốc có thể làm tăng nồng độ acid uric như aspirin và các salicylat, có thể làm giảm tác dụng của alopurinol, tránh dùng khi có tăng acid uric huyết và gút.

- Dùng cùng các thuốc làm tăng nồng độ urat trong huyết thanh như một số thuốc lợi niệu, pyrazinamid, diazoxid, rượu và mecamylamin, có thể phải tăng liều alopurinol.

Thời kỳ mang thai

Mặc dù không có những nghiên cứu có kiểm chứng và đầy đủ về sử dụng alopurinol ở phụ nữ có thai nhưng đã thấy quái thai trên chuột khi dùng alopurinol tiêm màng bụng liều 50 mg/kg hoặc 100 mg/kg vào các ngày 10 hoặc 13 của thời kì có thai. Alopurinol chỉ nên dùng trong thời kì có thai khi thật sự cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Oxipurinol được tìm thấy trong huyết tương của trẻ bú mẹ, nhưng chưa có ADR nào được ghi nhận ở trẻ bú mẹ mà người mẹ đã được điều trị bằng alopurinol trong 6 tuần. Alopurinol và oxipurinol được phân bố vào trong sữa mẹ, do vậy phải dùng thận trọng ở phụ nữ cho con bú.

- Ngừng thuốc ngay lập tức. Rửa dạ dày nếu uống lượng thuốc lớn. Có thể thẩm phân máu hoặc thẩm phân mảng bụng. Theo dõi chức năng thận và xét nghiệm nước tiểu nếu nghi ngờ ngộ độc mạn (hình thành sỏi). Điều trị triệu chứng khi có ADR. Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

- Chăm sóc hỗ trợ, duy trì đủ nước.

- Alopurinol và chất chuyển hóa oxipurinol làm giảm sản xuất acid uric do ức chế xanthin oxidase là enzym chuyển hypoxanthin thành xanthin và chuyển xanthin thành acid uric.

- Do đó alopurinol làm giảm nồng độ acid uric cả trong huyết thanh và trong nước tiểu. Nồng độ xanthin oxidase không thay đổi khi dùng alopurinol kéo dài. Alopurinol cũng làm tăng tái sử dụng hypoxanthin và xanthin để tổng hợp acid nucleic và nucleotid, kết quả làm tăng nồng độ nucleotid dẫn tới ức chế ngược tổng hợp purin lần nữa. Nồng độ acid uric trong huyết thanh thường giảm có ý nghĩa trong vòng 2 - 3 ngày sau khi dùng thuốc, đạt nồng độ thấp nhất sau 1 - 3 tuần điều trị và trở lại giá trị như trước khi điều trị sau khi ngừng thuốc. 1 - 2 tuần.

- Lượng purin nước tiểu bình thường hầu như hoàn toàn là acid uric, nhưng sau khi điều trị bằng alopurinol, nước tiểu thải acid uric, xanthin và hypoxanthin, mỗi chất này có độ tan riêng rẽ. Như vậy nguy cơ bài niệu tinh thể giảm, nguy cơ này càng giảm nếu kiềm hóa nước tiểu.

- Do làm giảm nồng độ của acid uric cả trong huyết thanh và nước tiểu ở dưới giới hạn độ tan, alopurinol ngăn ngừa hoặc làm giảm sự lắng đọng urat, do đó ngăn ngừa sự xảy ra hoặc tiến triển của cả viêm khớp trong bệnh gút và bệnh thận do urat.

- Ở bệnh nhân bị gút mạn tính, alopurinol có thể ngăn ngừa hoặc làm giảm sự hình thành sạn urat (hạt tophi) và các thay đổi mạn tỉnh ở khớp. Sau vài tháng điều trị, làm giảm tần suất của các cơn gút cấp, làm giảm nồng độ urat trong nước tiểu, ngăn ngừa hoặc giảm sự hình thành của sỏi acid uric hoặc calci oxalat ở thận.

- Alopurinol không có tác dụng giảm đau và chống viêm nên không dùng trong điều trị các đợt gút cấp. Thuốc có thể làm tình trạng viêm kéo dài và nặng lên trong đợt cấp. Alopurinol có thể làm tăng tần suất các đợt cấp trong 6 - 12 tháng đầu điều trị, ngay cả khi đã duy trì được nồng độ urat huyết thanh bình thường hoặc gần bình thường. Do đó, cần phải cho Colchicin liều dự phòng đồng thời trong 3 - 6 tháng đầu liệu pháp alopurinol. Mặc dù vậy, cơn cấp vẫn có thể xảy ra, nhưng cơn ngắn hơn và nhẹ hơn. Vẫn phải tiếp tục điều trị alopurinol, không thay đổi liều.

- Alopurinol không được dùng trong tăng acid uric huyết không có triệu chứng.

Hấp thu

Sau khi uống, khoảng 80 - 90% liều uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 2 - 6 giờ ở liều thường dùng. Sau khi uống một liều 300 mg, nồng độ cao nhất trong huyết tương của alopurinol khoảng 2 - 3 microgam/ml và của oxipurinol khoảng 5 - 6,5 microgam/ml, có thể tăng lên đến 30 - 50 microgam/ml ở bệnh nhân suy thận.

Phân bố

Alopurinol phân bố đều vào các mô, trừ ở não. Một lượng nhỏ oxipurinol và alopurinol được tìm thấy ở cơ. Alopurinol và oxipurinol không gắn với protein huyết tương. Cả alopurinol và oxipurinol được tìm thấy trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Khoảng 70 - 76% alopurinol được chuyển hóa chủ yếu ở gan thành oxipurinol là chất chuyển hóa có hoạt tính. Nửa đời trong huyết tương của alopurinol khoảng 1 - 3 giờ, của oxipurinol khoảng 18 - 30 giờ, kéo dài rõ rệt ở bệnh nhân suy thận. Cả alopurinol và oxipurinol được liên hợp thành dạng ribonucleosid tương ứng của chúng.

Thải trừ

Chủ yếu qua thận nhưng thải chậm do oxipurinol được tái hấp thu ở ống thận. Khoảng 76% liều dùng hàng ngày được thải trừ trong nước tiểu là oxipurinol và 12% là alopurinol. Dùng kéo dài có thể thay đổi tỷ lệ này, vì alopurinol ức chế chuyển hóa của chính nó. Phần còn lại của liều dùng được thải trừ qua phân.