Ciclosporin

Ghép tạng.

Ghép tủy xương.

Viêm loét đại tràng nặng không đáp ứng với liệu pháp corticoid.

Viêm khớp dạng thấp nặng đáp ứng kém với methotrexat.

Viêm da dị ứng nặng và rất nặng.

Vảy nến mảng lan rộng gây tàn tật khó chữa trị, mà ít nhất một liệu pháp toàn thân (ví dụ methotrexat) đã không có hiệu quả; hoặc những người mà những liệu pháp toàn thân khác bị chống chỉ định hoặc không dung nạp được.

Hội chứng thận hư.

Xác định liều ciclosporin cho từng cá nhân; điều quan trọng là theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu hoặc huyết tương để xác định liều. Ciclosporin được dùng uống dưới dạng thông thường hoặc dạng nhũ tương, hoặc được truyền tĩnh mạch. Dạng thông thường và dạng nhũ tương không tương đương về sinh khả dụng và không được dùng thay đổi cho nhau mà không có sự giám sát của thầy thuốc. Phải dùng dạng ciclosporin uống theo một thời gian biểu ổn định trong ngày và sự liên quan với các bữa ăn.

Dịch thuốc có thể hoà với sữa hoặc dịch quả (không dùng nước ép bưởi) ngay trước khi uống để cho dễ uống.

Dự phòng sự thải loại mảnh ghép: Liều uống bắt đầu thường dùng: 10 - 15 mg/kg, uống một lần, 4 - 12 giờ trước khi ghép, tiếp theo là 10 - 15 mg/kg mỗi ngày trong 1 - 2 tuần sau phẫu thuật, rồi giảm 5% mỗi tuần tới liều duy trì 2 - 6 mg/kg mỗi ngày (theo dõi nồng độ trong máu và chức năng thận để điều chỉnh liều); liều sẽ thấp hơn nếu dùng đồng thời với thuốc giảm miễn dịch khác (ví dụ, corticosteroid).

Ở người không dung nạp ciclosporin uống, có thể truyền tĩnh mạch liều bằng một phần ba (1/3) liều uống, truyền chậm trong 2 - 6 giờ hoặc lâu hơn; thuốc được pha loãng với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%, từ 5% thành dung dịch từ 0,05 - 0,25%. Để phòng các phản ứng phản vệ, chuyển sang đường uống càng sớm càng tốt.

Ghép tủy xương, dự phòng và điều trị bệnh vật ghép chống người nhận: Liều khởi đầu đường truyền tĩnh mạch 3 - 5 mg/kg/ngày, trước khi ghép 1 ngày, rồi tiếp tục tới 2 tuần, rồi chuyển dần sang uống 12,5 mg/kg mỗi ngày trong 3 - 6 tháng, sau đó giảm dần liều uống, có thể dùng cho tới một năm sau khi ghép (Hoặc ngay từ đầu dùng đường uống thì liều 12,5 - 15 mg/kg/ngày).

Ciclosporin cũng dùng đường hít khi ghép phổi.

Điều trị bệnh vảy nến: Liều uống: khởi đầu 2,5 mg/kg/ngày. Liều tối đa là 4 mg Liều giảm dần dần tới liều thấp nhất có hiệu quả. Nếu với liều tối đa mà thiếu đáp ứng trong vòng 6 tuần thì phải ngừng điều trị.

Viêm khớp dạng thấp: Liều uống bắt đầu là 2,5 mg/kg mỗi ngày, chia 2 lần, trong thời gian 6 hoặc 8 tuần. Nếu đáp ứng lâm sàng không đủ thì có thể tăng dần lên tới tối đa là 4 mg/ngày. Nếu sau 3 - 4 tháng mà không có đáp ứng thì phải ngừng điều trị.

Hội chứng thận hư do bệnh ở tiểu cầu thận: Liều khuyến cáo uống chia làm 2 lần trong ngày: Ở người lớn 5 mg/kg/ngày và ở trẻ em 6 mg/kg/ngày khi chức năng thận bình thường, ngoại trừ có protein niệu. Nếu có suy thận, liều ban đầu không được vượt 2,5 mg/kg/ ngày. Điều chỉnh liều theo từng người bệnh, phụ thuộc vào protein niệu và creatinin huyết thanh, nhưng không bao giờ được vượt quá liều khuyến cáo.

Liều duy trì: Phải giảm dần đến liều thấp nhất có hiệu quả.

Nếu sau 3 tháng điều trị không có tác dụng, phải ngừng thuốc.

Mẫn cảm với thuốc.

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và bệnh vảy nến có giảm chức năng thận, tăng huyết áp không được kiểm soát, có bệnh ác tính, nhiễm trùng không kiểm soát.

Bệnh nhân đang xạ trị, trị liệu tia tử ngoại.

Bệnh nhân đang dùng các tác nhân ức chế miễn dịch khác, psoralen, hắc ín than đá để trị bệnh vảy nến.

Chỉ dùng ciclosporin dưới sự giám sát của thầy thuốc có kinh nghiệm về liệu pháp giảm miễn dịch. Việc điều trị khi bắt đầu hoặc mỗi khi có thay đổi lớn trong liệu pháp ciclosporin phải được thực hiện trong bệnh viện có trang bị phương tiện xét nghiệm và hồi sức đầy đủ.

Mặc dù ciclosporin được dùng phối hợp với corticosteroid, không nên dùng ciclosporin đồng thời với những thuốc giảm miễn dịch khác vì tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và nguy cơ u lymphô. Vì nguy cơ phản vệ, chỉ truyền tĩnh mạch ciclosporin cho người bệnh không dung nạp dạng thuốc uống. Phải theo dõi cẩn thận biểu hiện dị ứng ở người được truyền tĩnh mạch ciclosporin. Khi truyền tĩnh mạch ciclosporin, phải sẵn sàng trợ giúp hô hấp, các biện pháp hồi sức khác và các thuốc để điều trị phản vệ.

Khi cần thiết (ví dụ, khi khả năng hấp thu thuốc uống thay đổi), phải điều chỉnh liều để tránh ngộ độc do nồng độ thuốc cao trong máu hoặc huyết tương, hoặc dự phòng sự thải loại mảnh ghép có thể xảy ra do nồng độ thuốc thấp. Việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu hoặc huyết tương đặc biệt quan trọng ở những người được ghép gan đồng loại, vì sự hấp thu thuốc ở những người này có thể thất thường.

ADR thường gặp và quan trọng về lâm sàng nhất của ciclosporin là gây độc cho thận.

Thường gặp, ADR >1/100

Tim mạch: Tăng huyết áp.

Da: Rậm lông, trứng cá.

Tiêu hóa: Phì đại lợi, khó chịu ở bụng, buồn nôn, nôn.

Thần kinh - cơ và xương: Run, co cứng cơ chân.

Thận: Độc hại thận.

Hệ thần kinh trung ương: Co giật, nhức đầu.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR <1/100

Tim mạch: Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, cảm giác ấm, đỏ bừng.

Nội tiết và chuyển hóa: Tăng kali huyết, giảm magnesi huyết, tăng acid uric huyết.

Tiêu hóa: Viêm tụy.

Gan: Độc hại gan.

Thần kinh - cơ và xương: Viêm cơ, dị cảm.

Hô hấp: Suy hô hấp, viêm xoang.

Khác: Phản vệ, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, và nhạy cảm với nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp.

Tương tác thuốc

Nồng độ ciclosporin trong dịch sinh học có thể thay đổi do thuốc hoặc thức ăn (ví dụ, nước ép bưởi) tác dụng trên cytochrom P450 3A (CYP 3A) ở gan. Thuốc làm giảm nồng độ ciclosporin gồm carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampin, isoniazid.

Thuốc làm tăng nồng độ ciclosporin gồm azithromycin, clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nicardipin, verapamil.

Thuốc làm tăng tác dụng độc hại thận của ciclosporin là aminoglycosid, amphotericin B, acyclovir. Dùng đồng thời ciclosporin và lovastatin có thể dẫn đến các tác dụng không mong muốn bao gồm viêm cơ, đau cơ, tiêu hủy cơ vân, suy thận cấp.

Dùng đồng thời với nifedipin làm tăng nguy cơ tăng sản lợi. Dùng đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch khác làm tăng nguy cơ u lympho và nhiễm khuẩn.

Tương kỵ

Dung môi dầu thầu dầu, polyoxyl hoặc polysorbat-80 để pha các chế phẩm ciclosporin có thể hoà tan chất diethylhexylphthalat (DEHP) từ đồ đựng và dây truyền bằng PVC, mà chất DEHP có thể gây ung thư. Hiện thường dùng dung môi là ethanol và/hoặc dầu ngũ cốc.

Thời kỳ mang thai

Ciclosporin qua nhau thai. Chưa có công trình nghiên cứu đầy đủ và có kiểm chứng tốt về dùng ciclosporin cho phụ nữ mang thai. Chỉ dùng ciclosporin trong thời kỳ mang thai khi lợi ích dự kiến trội hơn nguy cơ có thể xảy ra với thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Ciclosporin được phân bố trong sữa. Vì có thể có tác dụng bất lợi nghiêm trọng với trẻ bú sữa mẹ, tránh không cho con bú khi người mẹ đang dùng ciclosporin.

Triệu chứng:

Quá liều ciclosporin có thể gây những triệu chứng chủ yếu là tác dụng không mong muốn thường gặp ở mức nặng hơn. Có thể xảy ra tác dụng độc hại gan và độc hại thận nhất thời nhưng có thể hết sau khi thải trừ hoặc ngừng thuốc.

Xử trí:

Khi quá liều ciclosporin uống cấp tính, phải làm sạch dạ dày bằng cách gây nôn. Gây nôn có thể có ích cho đến 2 giờ sau khi uống. Nếu người bệnh hôn mê, có cơn động kinh, hoặc mất phản xạ hầu, có thể rửa dạ dày nếu có sẵn phương tiện để phòng tránh người bệnh hít phải chất thải từ dạ dày. Tiến hành điều trị hồi sức và triệu chứng. Thẩm tách máu không làm tăng thải trừ ciclosporin. Khi xảy ra quá liều ciclosporin, ngừng thuốc trong vài ngày, hoặc bắt đầu điều trị với ciclosporin cách ngày cho tới khi người bệnh ổn định.

Ciclosporin là một tác nhân ức chế miễn dịch mạnh, có tác dụng đặc hiệu với tế bào lympho, mà chủ yếu là tế bào lympho T. Nó tạo phức hợp với thụ thể protein cyclophilin; phức hợp này gắn kết và ức chế sự hoạt hóa của calcineurin, là giai đoạn quan trọng trong sản sinh các lymphokin, bao gồm cả interleukin-2 và dẫn đến ức chế sự đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Không như các thuốc ức chế miễn dịch độc hại tế bào khác, như cyclophosphamid, ciclosporin ít ảnh hưởng đến tủy xương.

Ciclosporin, thường được dùng với corticoid (hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác) trong ghép cơ quan và mô để phòng thải loại mảnh ghép hoặc chế ngự phản ứng thải loại mảnh ghép cho bệnh nhân trước đó đã dùng thuốc ức chế miễn dịch khác.

Nó cũng được dùng để điều trị các thể nặng của: viêm da dị ứng, vảy nến, viêm khớp, mà việc điều trị thông thường không hiệu quả hoặc không thích hợp, và cũng được dùng trong hội chứng thận hư.

Ciclosporin cũng đã từng được thử dùng trong một số bệnh, được coi là có yếu tố tự miễn như: thiếu máu không tái tạo, hen, hội chứng Behcet, viêm gan mạn hoạt động, bệnh xơ cứng rải rác, bệnh nhược cơ nặng, viêm củng mạc hoặc viêm màng bồ đào và các bệnh ngoài da khác.

Hấp thu: Hấp thu không hoàn toàn và không ổn định qua đường uống, phụ thuộc vào thức ăn, acid mật và nhu động đường tiêu hóa. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương đường uống dạng bào chế truyền thống là 2 - 6 giờ. Dạng bào chế cải tiến cho thời gian đạt nồng độ đỉnh sau 1,5 - 2 giờ ở bệnh nhân ghép thận.

Phân bố: Thuốc được phân bố rộng rãi ở các mô và dịch cơ thể như gan, phổi, và tụy. Thuốc chủ yếu phân bố ngoài hệ tuần hoàn và có thể phân bố vào nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố 4 - 6 lít/kg ở bệnh nhân ghép thận, gan, và tủy (ít hơn ở ghép tim và cao hơn ở bệnh nhân nhi dưới 10 tuổi). Liên kết protein huyết tương: 90 - 98%, phần lớn với lipoprotein (85 - 90%).

Chuyển hóa: Chủ yếu chuyển hóa ở gan qua một số enzym CYP3A (gồm CYP3A4, CYP3A5...), một phần ở đường tiêu hóa và thận. Ít nhất 30 chất chuyển hóa của ciclosporin được tìm thấy trong mật, phân, máu, và nước tiểu.

Sinh khả dụng đường uống: Dạng bào chế truyền thống (ví du Sandimmune) có sinh khả dụng tùy thuộc vào bệnh nhân và cơ quan ghép (10% ở người lớn ghép gan và 89% ở bệnh nhân ghép thận, trẻ em khoảng 28%). So với dạng bào chế truyền thống, dạng bảo chế cải tiến (ví dụ Neoral) có sinh khả dụng cao hơn 23% ở bệnh nhân ghép thận; cao hơn 50% ở bệnh nhân ghép gan.

Thải trừ: Thải trừ qua 2 pha. Ở người có chức năng gan và thận bình thường, nửa đời thải trừ trung bình pha đầu là 1,2 giờ, pha cuối khoảng 8,4 - 27 giờ. Thuốc thanh thải ở trẻ em nhanh hơn người lớn. Thải trừ chủ yếu qua phân, gần như toàn bộ ở dạng chất chuyển hóa. Chỉ khoảng 6% thuốc được thải trừ qua nước tiểu.

Các dung dịch pha loãng trong glucose 5%, hoặc aminoacid thì bền vững được 72 giờ ở nhiệt độ phòng và chỗ tối, nhưng dung dịch pha loãng với natri clorid 0,9% thì chỉ bền vững được 8 giờ. Dung dịch ciclosporin uống thông thường được bảo quản trong lọ đựng ban đầu ở nhiệt độ dưới 30 oC và tránh để đông lạnh. Phải sử dụng lọ đựng dung dịch ciclosporin uống thông thường đã mở trong vòng 2 tháng. Dung dịch ciclosporin nồng độ cao để tiêm được bảo quản dưới 30 ^oC, tránh để đông lạnh và tránh ánh sáng. Nang ciclosporin chứa chất lỏng thông thường được bảo quản trong lọ đựng chính gốc ban đầu ở nhiệt độ dưới 30 ^oC.