Fluconazol

Điều trị nhiễm nấm ở người lớn

Viêm màng não do Cryptococus.

Nấm Coccidioides.

Nấm Candida toàn thân, gồm cả Candida lan tỏa, Candida huyết, Candida phổi.

Nấm Candida niêm mạc, bao gồm Candida hầu - họng, thực quản.

Nấm Candida đường niệu.

Nấm Candida phúc mạc.

Nấm Candida âm hộ - âm đạo, cấp tính hoặc tái phát, khi liệu pháp tại chỗ không hiệu quả.

Nấm Candida bao quy đầu, khi liệu pháp tại chỗ không hiệu quả.

Nấm da, bao gồm nấm da chân, nấm da thân, nấm bẹn, lang ben.

Nấm móng, khi các thuốc khác không hiệu quả.

Dự phòng nhiễm nấm ở người lớn

Dự phòng tái phát viêm màng não do Cryptococcus trên bệnh nhân nguy cơ tái nhiễm cao.

Dự phòng tái phát Candida hầu - họng, thực quản trên bệnh nhân nhiễm HIV do nguy cơ tái nhiễm cao.

Dự phòng để giảm tần suất tái phát Candida âm đạo (từ 4 đợt trở lên/năm).

Dự phòng Candida trên bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, bao gồm bệnh nhân ung thư máu đang hóa trị hoặc cấy tế bào gốc tạo máu.

Dự phòng Candida trên bệnh nhân ghép tủy.

Điều trị nhiễm nấm ở trẻ em từ 0 - 17 tuổi

Viêm màng não do Cyptococcus.

Nấm Candida toàn thân, gồm cả Candida lan tỏa, Candida huyết, Candida phổi.

Nấm Candida niêm mạc, bao gồm Candida hầu - họng, thực quản, phế quản phổi không xâm lấn.

Dự phòng nhiễm nấm ở trẻ em từ 0 - 17 tuổi

Dự phòng Candida trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

Phòng tái phát viêm màng não do Cyptococcus trên bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao.

CÁCH DÙNG

Thuốc được dùng theo đường uống (dạng hỗn dịch hoặc viên nén, viên nang) hoặc truyền tĩnh mạch. Do hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn ở đường tiêu hóa nên liều uống cũng bằng liều truyền tĩnh mạch. Chỉ nên truyền tĩnh mạch fluconazol cho bệnh nhân không dung nạp hoặc không thể dùng đường uống. Nên chuyển dạng tiêm sang uống ngay khi có thể.

Thời điểm uống fluconazol không liên quan đến bữa ăn.

Truyền tĩnh mạch fluconazol với tốc độ tối đa 10 ml/phút. Ở trẻ em, tốc độ truyền không quá 5 ml/phút. Đối với trẻ sinh non, thời gian truyền không dưới 15 phút. Trên bệnh nhân cần hạn chế natri hoặc dịch, cần lưu ý chế phẩm fluconazol chứa muối cần truyền dài hơn. Liều dùng và thời gian điều trị tùy thuộc vào dạng và mức độ bệnh, loại nấm gây bệnh, chức năng thận và đáp ứng của người bệnh với thuốc. Điều trị phải liên tục cho đến khi biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm chứng tỏ bệnh đã khỏi hẳn; điều trị không đủ thời gian có thể làm cho bệnh tái phát.

LIỀU DÙNG

Liều dùng cho người lớn

Liều dùng cho trẻ em

Liều dùng tối đa hàng ngày ở trẻ em không vượt quá 400 mg. Dùng đường uống hoặc truyền tĩnh mạch các mức liều sau:

Bệnh nhân suy thận

Không cần hiệu chỉnh liều trong trường hợp dùng 1 liều duy nhất. Trường hợp dùng đa liều fluconazol, dùng liều đầu giữ nguyên theo khuyến cáo, các liều sau được hiệu chỉnh dựa theo độ thanh thải creatinin như sau:

Bệnh nhân suy gan

Dữ liệu dùng thuốc trên bệnh nhân suy gan còn hạn chế, do đó cần thận trọng khi sử dụng fluconazol trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Quá mẫn với fluconazol.

Phối hợp với terfenadin nếu bệnh nhân dùng fluconazol đa liều với liều hàng ngày 400 mg hoặc cao hơn.

Phối hợp với các thuốc có nguy cơ gây kéo dài khoảng QT và được chuyển hóa qua enzym CYP3A4, bao gồm cisaprid, astemizol, erythromycin, pimozid và quinidin.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

Độc tính trên gan: Độc tính nghiêm trọng trên gan, bao gồm cả tử vong, đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng fluconazol. Độc tính trên gan hồi phục được sau khi dừng điều trị. Nếu có bất thường về xét nghiệm chức năng gan xảy ra trong khi dùng fluconazol, cần theo dõi tình trạng tổn thương gan nặng lên. Nên dừng fluconazol nếu bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng cho thấy bệnh gan tiến triển (suy nhược, chán ăn, nôn, buồn nôn và vàng da dai dẳng). Kháng thuốc: Dùng fluconazol có thể gây ra phát triển quá mức các chủng Candida không nhạy cảm (ngoài C. albicans) như C. krusei. Trường hợp bội nhiễm các chủng Candida không nhạy cảm với fluconazol, bệnh nhân cần dùng thuốc chống nấm khác thay thế. Độc tính trên tim mạch: Đã ghi nhận trường hợp kéo dài khoảng QT và xoắn đinh trên bệnh nhân dùng fluconazol. Cần sử dụng fluconazol thận trọng trên bệnh nhân tiềm ẩn nguy cơ loạn nhịp tim, bao gồm có tiền sử kéo dài khoảng QT, bệnh cơ tim, nhịp xoang chậm, rối loạn nhịp tim, rối loạn điện giải. Cần điều chỉnh tình trạng rối loạn điện giải trước khi khởi đầu điều trị fluconazol. Chống chỉ định phối hợp fluconazol với các thuốc có nguy cơ gây kéo dài khoảng QT và được chuyển hóa qua CYP3A4. Các phản ứng trên da: Đã có báo cáo về một số hiếm các trường hợp viêm da tróc vảy, các phản ứng trên da đe dọa tính mạng như hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc khi dùng fluconazol trên bệnh nhân nặng. Với các bệnh nhân có tổn thương hệ miễn dịch (ví dụ bệnh nhân nhiễm HIV), nếu xuất hiện ban da trong khi điều trị bằng fluconazol, cần giám sát chặt chẽ và ngừng thuốc khi tổn thương có biểu hiện tiến triển.

Dạng hỗn dịch: Chế phẩm fluconazol hỗn dịch chứa sucrose, không sử dụng trên bệnh nhân không dung nạp Fructose, kém hấp thu glucose-galactose và thiếu hụt sucrase-isomaltase.

Vận hành máy móc: Bệnh nhân lái xe hay vận hành máy móc trong thời gian sử dụng fluconazol cần được lưu ý rằng thuốc có thể gây chóng mặt, co giật.

Thường gặp

Thần kinh: đau đầu.

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy.

Gan mật tăng các enzym alkalin phosphatase, ASAT, ALAT. Da: ban đỏ.

Ít gặp

Máu: thiếu máu.

Tâm thần: mất ngủ, ngủ gà.

TKTW: co giật, choáng váng, loạn cảm, thay đổi cảm giác.

Thính giác: chóng mặt.

Chuyển hóa và dinh dường: giảm thèm ăn.

Tiêu hóa: khó tiêu, đầy hơi, chán ăn, táo bón, khô miệng.

Thận và tiết niệu: thay đổi xét nghiệm chức năng thận.

Gan mật ở mật, tổn thương tế bào gan, vàng da, tăng đáng kể bilirubin toàn phần.

Da và mô dưới da: nổi ban, ngứa, tăng tiết mồ hôi.

Cơ xương: đau cơ.

Khác: mệt mỏi, suy nhược, sốt.

Hiếm gặp

Máu: mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu.

Miễn dịch: phản ứng phản vệ, ngứa.

TKTW: run.

Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng cholesterol huyết, triglycerid huyết, hạ Kali huyết

Tim: Rối loạn nhịp thất (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh).

Gan mật hoại tử gan, suy gan, viêm gan.

Da và mô dưới da: hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bị nhiễm độc (TEN), rụng tóc, hội chứng ngoại ban mụn mũ toàn thân cấp tính (AGEP), phù mặt.

Rất hiếm gặp

Miễn dịch: phù mạch.

Chưa xác định được tần suất:

Mày đay.

Tương tác thuốc

Rifabutin và rifampicin: Dùng đồng thời fluconazol (200 mg/ngày) và rifabutin (300 mg/ngày) cho người bệnh nhiễm HIV sẽ làm tăng nồng độ trong huyết tương và diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) của rifabutin và chất chuyển hóa chính. Tác dụng này có thể do ức chế enzym cytochrom P450 cần thiết cho chuyển hóa rifabutin. Dùng đồng thời fluconazol và rifampicin có thể ảnh hưởng đến dược động học của cả 2 thuốc. Dùng một liều đơn 200 mg fluconazole ở người lớn khỏe mạnh đang dùng rifampicin (600 mg/ngày) sẽ làm giảm gần 25% AUC và 20% nửa đời fluconazol trong huyết tương. Tầm quan trọng lâm sàng của tương tác dược động học giữa fluconazol và rifampicin còn chưa được sáng tỏ, tuy nhiên người ta cho rằng tương tác này có thể góp phần làm tái phát viêm màng não do Cryptococcus trong một số ít người bệnh dùng fluconazole đồng thời với rifampicin. Cũng có một vài bằng chứng cho thấy dùng đồng thời fluconazol và rifampicin sẽ làm tăng nồng độ rifampicin trong huyết tương so với khi dùng rifampicin đơn độc.

Zidovudin: Dùng đồng thời với zidovudin, fluconazol làm thay đổi chuyển hóa và thanh thải của zidovudin. Fluconazol có thể làm tăng AUC (74%), nồng độ đỉnh huyết tương (84%) và nửa đời thải trừ cuối (128%) của zidovudin ở người bệnh nhiễm HIV. Mặc dù ý nghĩa lâm sàng của tương tác này chưa rõ, bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc này cần được giám sát chặt chẽ các tác dụng không mong muốn của zidovudin.

Chất chống đông máu nhóm coumarin: Do thời gian prothrombin tăng khi người bệnh dùng fluconazol đồng thời với thuốc chống đông nhóm coumarin (như warfarin), nên thời gian prothrombin phải được theo dõi cẩn thận khi dùng đồng thời hai thuốc này.

Ciclosporin: Dùng đồng thời fluconazol và ciclosporin có thể làm tăng nồng độ ciclosporin trong huyết tương, đặc biệt ở người ghép thận. Cần theo dõi cẩn thận creatinin huyết thanh và nồng độ ciclosporin trong huyết tương ở người bệnh đang cùng điều trị bằng fluconazol và liều dùng ciclosporin phải điều chỉnh cho thích hợp.

Astemizol: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ astemizol trong huyết tương, có thể gây ra các tai biến tim mạch nguy hiểm (như loạn nhịp, ngừng tim, đánh trống ngực, ngất và tử vong) khi dùng thuốc đồng thời với astemizol. (Tuy nhiên, astemizol hiện nay không còn được lưu hành trên thị trường).

Cisaprid: Dùng đồng thời fluconazol và cisaprid có thể làm tăng nồng độ cisaprid trong huyết tương, có thể gây tác dụng phụ nguy hiểm trên tim (bao gồm cả xoắn đỉnh). Chống chỉ định phối hợp hai thuốc này.

Phenytoin: Dùng đồng thời fluconazol và phenytoin sẽ gây tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương (128%) và tăng AUC (75%) của phenytoin dẫn đến ngộ độc phenytoin, còn dược động học của fluconazol không bị ảnh hưởng. Phải hết sức thận trọng khi dùng đồng thời phenytoin và fluconazol.

Các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurê: Dùng fluconazol ở người bệnh đang điều trị bằng tolbutamid, glyburide hoặc glipizid sẽ gây tăng nồng độ trong huyết tương và giảm chuyển hóa các thuốc chống đái tháo đường.

Nếu dùng đồng thời fluconazol với tolbutamid, glyburid, glipizid hoặc bất cứ một thuốc uống chống đái tháo đường loại sulfonylurea nào khác, phải theo dõi cẩn thận nồng độ glucose trong máu và phải điều chỉnh liều dùng của thuốc điều trị đái tháo đường khi cần.

Theophylin: Fluconazol làm tăng nồng độ theophylin trong huyết thanh xấp xỉ 13% và dẫn đến ngộ độc. Do đó phải theo dõi nồng độ theophylin và dùng hết sức thận trọng để tránh liều gây độc của theophylin.

Các thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương: Fluconazol có thể ức chế chuyển hóa và làm tăng nồng độ của amitriptylin, gây biểu hiện độc tính trên thần kinh trung ương ở một số bệnh nhân, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời hai thuốc này. Fluconazol cũng có thể ức chế chuyển hóa và làm tăng nồng độ của carbamazepin, tăng độc tính, phải theo dõi nồng độ carbamazepin trên các bệnh nhân dùng đồng thời với fluconazol.

Fluconazol làm tăng nồng độ của midazolam và làm tăng tác dụng trên tâm thần vận động của dẫn xuất benzodiazepin, cần giám sát chặt chẽ và hiệu chỉnh liều midazolam nếu thấy biểu hiện tăng tác dụng an thần trên bệnh nhân.

Tương kỵ

Fluconazol tương kỵ với nhiều thuốc, bao gồm amphotericin, calci gluconat, cefotaxim, ceftazidim, Ceftriaxon, ampicilin, cefuroxim, Cloramphenicol natri succinat, Clindamycin phosphat, co-trimoxazol, Diazepam, Digoxin, furosemid, imipenem/cilastatin, pantoprazol.

Không được pha trộn fluconazol với các thuốc khác để truyền tĩnh mạch.

Thời kỳ mang thai

Hiện chưa đầy đủ bằng chứng về việc dùng fluconazol trong thời kỳ mang thai, tuy nhiên đã có báo cáo về ảnh hưởng của thuốc lên thai nhi. Một nghiên cứu quan sát cho thấy nguy cơ sảy thai tăng nếu dùng fluconazol trong 3 tháng đầu. Đã có các báo cáo về nhiều dị dạng bẩm sinh ở trẻ khi mẹ dùng fluconazol liều cao (400 - 800 mg/ngày) trong ít nhất 3 tháng để điều trị nấm do Coccidioides, tuy nhiên mối liên quan giữa thuốc và nguy cơ dị tật là chưa rõ. Nghiên cứu trên động vật cũng ghi nhận ảnh hưởng tương tự trên thai. Không dùng fluconazol trong thời gian ngắn trong thời kỳ mang thai trừ khi thực sự cần thiết. Không dùng fluconazol dài ngày trong thời kỳ mang thai trừ trường hợp đe dọa tính mạng. Trường hợp fluconazol liều cao liên tục là lựa chọn điều trị duy nhất trong giai đoạn mang thai 3 tháng đầu, cần thông báo với bệnh nhân về nguy cơ có thể xảy ra cho thai.

Thời kỳ cho con bú

Fluconazol được bài tiết vào sữa ở nồng độ xấp xỉ nồng độ thuốc trong huyết tương. Chưa rõ nguy cơ của fluconazol lên trẻ thời kỳ bú mẹ, nhưng an toàn của thuốc đã được ghi nhận ở trẻ sơ sinh. Trường hợp dùng fluconazol 1 liều duy nhất 200 mg hoặc thấp hơn, có thể duy trì việc cho con bú. Không nên dùng fluconazol đa liều và liều cao trong thời kỳ cho con bú.

Nếu chẩn đoán lâm sàng có biểu hiện quá liều thì phải đưa người bệnh đến bệnh viện và giám sát cẩn thận ít nhất 24 giờ, phải theo dõi các dấu hiệu lâm sàng, nồng độ kali huyết và làm các xét nghiệm về gan, thận.

Nếu có bằng chứng tổn thương gan hoặc thận, người bệnh phải nằm viện cho đến khi không còn nguy hiểm có thể xảy ra cho các bộ phận này. Trong 8 giờ đầu sau khi dùng thuốc nếu không có biểu hiện quá liều hoặc dấu hiệu hay triệu chứng lâm sàng khác không giải thích được thì có thể không cần giám sát tích cực nữa. Phải theo dõi tình trạng hô hấp, tuần hoàn cho đến khi người bệnh tỉnh táo, thở bình thường và mọi thứ ổn định. Trường hợp quá liều trầm trọng nên tiến hành thẩm phân máu.

Fluconazol là thuốc đầu tiên của nhóm thuốc tổng hợp triazol chống nấm mới.

Fluconazol có tác dụng chống nấm do làm biến đổi màng tế bào, làm tăng tính thấm màng tế bào, làm thoát các yếu tố thiết yếu (ví dụ amino acid, kali) và làm giảm nhập các phân tử tiền chất (ví dụ purin và pyrimidin tiền chất của DNA). Fluconazol tác động bằng cách ức chế cytochrom P450 14-alpha-demethylase, ngăn chặn tổng hợp ergosterol là sterol chủ yếu ở màng tế bào nấm.

Fluconazol và các triazol chống nấm khác (như itraconazol) có ái lực mạnh với enzym P450 của nấm và chỉ có ái lực yếu với enzyme P450 của động vật có vú (tuy nhiên cũng đủ để gây ra nhiều tương tác thuốc) và cũng là những thuốc ức chế đặc hiệu các hệ thống cytochom P450 của nấm hơn nhiều dẫn chất imidazol khác (như ketoconazol). Thuốc cũng không có tác dụng trên sự tổng hợp cholesterol trong dịch đồng thể mô gan của động vật có vú.

Phổ kháng nấm:

Fluconazol có tác dụng trên Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epider mophyton spp., Histoplasma capsulatum, Microsporum spp. Và Trichophyton spp..

In vitro, fluconazol không có tác dụng trên Malassezia pachydermatis và nói chung không có tác dụng trên Aspergillus; Scopulariopsis (bao gồm S. acremonium và S. brevicaulis) thường kháng fluconazol.

Fluconazol không có tác dụng kháng khuẩn.

Kháng thuốc đã phát triển trong một vài chủng Candida. Các chủng Candida albicans kháng ketoconazol cũng kháng chéo với fluconazol.

Fluconazol được hấp thu tốt qua đường uống và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Khả dụng sinh học theo đường uống bằng hoặc hơn 90% so với đường tiêm tĩnh mạch. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ, nồng độ ổn định đạt được trong vòng 5 - 10 ngày. Không giống như một vài thuốc chống nấm imidazol khác (ví dụ như ketoconazol), hấp thu fluconazol không chịu ảnh hưởng của pH dịch vị.

Thuốc phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể. Nồng độ thuốc trong nước tiểu và da cao gấp khoảng 10 lần so với nồng độ trong huyết tương; Nồng độ trong sữa mẹ, dịch khớp, nước bọt, đờm, dịch âm đạo và dịch màng bụng tương tự nồng độ trong huyết tương. Nồng độ trong dịch não tủy đạt từ 50% đến 90% nồng độ trong huyết tương ngay cả khi màng não không bị viêm. Tỉ lệ gắn với protein khoảng 12%. Thuốc thải trừ qua nước tiểu ở dạng nguyên thể với tỉ lệ 80% hoặc cao hơn. Nửa đời khoảng 30 giờ (dao động trong khoảng 20 - 50 giờ), và tăng ở người bệnh suy thận.

Thuốc cũng được loại bằng thẩm phân.

Bảo quản viên nén fluconazol trong các đồ đựng kín và giữ ở nhiệt độ thích hợp từ 15 ºC đến 30 ºC. Bảo quản bột fluconazol để pha hỗn dịch uống ở nhiệt độ dưới 30 ºC. Sau khi pha chế, không cần giữ các hỗn dịch ở tủ lạnh và tránh làm đông băng. Hỗn dịch này bền vững trong 14 ngày, khi giữ ở nhiệt độ từ 5 ºC đến 30 ºC; quá thời gian này thuốc phải loại bỏ không được dùng.

Bảo quản fluconazol truyền tĩnh mạch trong các chai thủy tinh hoặc chai nhựa kín ở nhiệt độ 15 - 30 ºC và ổn định trong 24 tháng (chai thủy tinh) hoặc 18 tháng (chai nhựa) sau ngày xuất xưởng.