Imatinib

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy giai đoạn mạn có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (NST Ph+) mới chẩn đoán ở người lớn hoặc trẻ em.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy ở người lớn hoặc trẻ em có NST Ph+ trong giai đoạn tăng tốc hoặc cơn blast, hoặc giai đoạn mạn tính sau thất bại với trị liệu Interferon alfa

Bệnh bạch cầu cấp thể lympho có NST Ph+ mới chẩn đoán ở người lớn hoặc trẻ em, phối hợp với điều trị hóa chất.

Bệnh bạch cầu cấp thể lympho có NST Ph+ tái phát hoặc dai dẳng ở người lớn, dùng đơn trị liệu.

Bệnh rối loạn sinh tủy hoặc bệnh tăng sinh tủy ác tính ở người lớn liên quan đến tái sắp xếp gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu. Bệnh tế bào mast hệ thống ở người lớn không có đột biến c-Kit.

D5I6V hoặc có tính trạng đột biến c-Kit không rõ

Hội chứng tăng bạch cầu ưa acid tiến triển và hoặc bệnh bạch cầu ưa acid mãn tính ở người lớn có hoặc không hoặc không rõ gen phối hợp HPILL-PDGFRa

U là sarcom đa tế bào sợi không thể phẫu thuật, tái phát và hoặc đã di căn.

U ác tính tổ chức liên kết của dạ dày ruột ở những bệnh nhân sau phẫu thuật nhưng thuộc nhóm nguy cơ cao, bệnh nhân không thể phẫu thuật và hoặc có di căn và c-Kit dương tính.

Cách dùng

Imatinib được dùng đường uống với 1 cốc nước to, uống vào bữa ăn. Liều 400 - 600 mg nên được uống 1 lần/ngày; liều 800mg nên được chia làm 2 lần/ngày, mỗi lần uống 400 mg. Với bệnh nhân khó nuốt cả viên, có thể phân tán viên thuốc trong một cốc nước lọc hoặc nước táo với tỉ lệ 50ml nước cho viên 100 mg và 200 mà cho viên 400 mg. Thuốc vừa pha cần phải được uống luôn. Nếu liều hàng ngày từ 800 mg trở lên, nên dùng viên hàm lượng 400mg để giảm lượng Sắt. Dùng thuốc cho đến khi không còn dấu hiệu bệnh tiến triển hoặc khi độc tính không thể dung nạp được.

Liều lượng

Trẻ em: Liều dùng dựa trên diện tích bề mặt cơ thể, 340 mg/m2/ ngày, tối đa 600 mg/ngày. Không có dữ liệu cho trẻ em dưới 2 tuổi. Uống thuốc 1 lần/ngày (hoặc có thể chia 2 lần/ngày khi dùng cho bệnh nhân bị bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy).

Người lớn

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy Ph+ giai đoạn mạn: 400mg/ ngày; giai đoạn tăng tốc hoặc cơn blast: 600 mg/ngày. Trong các trường hợp sau, có thể tăng liều thêm 200 mg/ngày cho một đợt tăng liều (tối đa 800 mg/ngày) nếu dung nạp được: Bất cứ khi nào bệnh tiến triển, khi không đạt được đáp ứng huyết học sau 3 tháng, khi không đạt được đáp ứng tế bào di truyền sau 12 tháng, hoặc khi mất một đáp ứng huyết học hoặc tế bào di truyền đã đạt được trước đó. Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ khi tăng liều vì tăng nguy cơ gặp ADR.

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Ph+: 600 mg/ngày.

Bệnh rối loạn sinh tủy hoặc bệnh tăng sinh tủy ác tính liên quan đến tái sắp xếp gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu ở người lớn: 400mg/ngày.

Bệnh tế bào mast hệ thống liên quan đến tăng bạch cầu ưa acid: khởi đầu 100mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 400 mg/ngày nếu không gặp ADR.

Bệnh tế bào mast hệ thống không có đột biến c-Kit D816V hoặc có tình trạng đột biến c-Kit không rõ: 400 mg/ngày.

Hội chứng tăng bạch cầu ưa acid và/hoặc bệnh bạch cầu ưa acid mạn tính: 400mg/ngày. Với bệnh nhân có gen phối hợp FIP1L1- PDGFRa, liều khởi đầu là 100 mg/ngày. Cân nhắc tăng liều tới 400 mg/ngày cho những bệnh nhân này nếu không đáp ứng đầy đủ với điều trị và không gặp ADR.

U lồi sarcom da tế bào sợi: 800mg/ngày.

U ác tính tổ chức liên kết của dạ dày ruột: 400 mg/ngày và duy trì trong 3 năm ở bệnh nhân đã phẫu thuật cắt bỏ khối u. Trường hợp bệnh nhân không thể phẫu thuật hoặc di căn ác tính: 400mg/ngày, có thể tăng liều lên đến 800 mg/ngày nếu bệnh tiến triển và không gặp ADR.

Hiệu chỉnh liều trong một số trường hợp:

Người suy thận:

Suy thận nhẹ (Clcr 40 - 59 ml/phút): Liều tối đa 600 mg/ngày.

Suy thận vừa (Clcr 20 - 39 ml/phút): Liều khởi đầu nên giảm đi 50%, tăng liều dần nếu bệnh nhân dung nạp được. Liều tối đa 400 mg/ngày.

Suy thận nặng (Clcr < 20 ml/phút): Cần thận trọng, liều 100 mg/ ngày có thể dung nạp ở một số ít bệnh nhân suy thận nặng.

Người suy gan:

Suy gan nhẹ và vừa: Không cần điều chỉnh liều.

Suy gan nặng: Giảm liều 25%.

Dị ứng với imatinib hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Trong trường hợp phải sử dụng cho phụ nữ mang thai cần phải báo trước về nguy cơ độc tính với thai nhi.

Ở trẻ em: Cho đến nay chưa có thông tin về tính an toàn và hiệu lực của imatinib ở trẻ em dưới 2 tuổi. Nôn và buồn nôn, đau cơ là các ADR thường gặp nhất ở những trẻ em đã dùng imatinib.

Do imatinib chuyển hóa qua gan, những bệnh nhân suy gan nếu điều trị bằng imatinib phải được theo dõi cẩn thận các chỉ số theo dõi chức năng gan (transaminase, bilirubin, phosphatase kiềm).

Những bệnh nhân cao tuổi hoặc có tiền sử bệnh tim thường có nguy cơ suy tim tiến triển nặng hoặc rối loạn chức năng thất trái trong thời gian điều trị imatinib, do đó phải đánh giá, theo dõi cẩn thận và điều trị bất kỳ trường hợp nào có biểu hiện suy tim.

Bệnh nhân điều trị imatinib có thể biểu hiện độc tính giảm từng dòng hoặc các dòng tế bào máu, do đó cần theo dõi xét nghiệm về số lượng tế bào máu hàng tuần trong tháng điều trị đầu tiên và tháng thứ 2, xét nghiệm định kỳ 2 - 3 tháng 1 lần trong những tháng tiếp theo.

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Tim mạch: Phù/giữ nước (33 - 86%) bao gồm phù ngoại biên, cổ chướng, tràn dịch màng phổi, phù phổi, phù mặt.

TKTW: Mệt mỏi (20 - 75%), sốt (13 - 41%), đau đầu (19 - 37%), chóng mặt (10 - 19%), trầm cảm (15%), bồn chồn (7 - 12%), mất ngủ (10 - 19%), gai rét (11%).

Da: Nổi mẩn (9 - 50%), phát ban (8 - 19%), rụng lông tóc (10 - 15%).

Nội tiết và chuyển hóa: Giảm kali huyết (6 - 13%).

Tiêu hóa: Buồn nôn (42 - 73%), tiêu chảy (25 - 59%), nôn (23 - 58%), đau bụng (6 - 59%), chán ăn (36%), tăng cân (5 - 32%), khó tiêu (11 - 27%), táo bón (9 - 16%).

Huyết học: Chảy máu (12 - 53%; xuất huyết tiêu hóa 1,6%, xuất huyết nội sọ 0,2%), giảm bạch cầu trung tính (mức độ 3 (≥ 0,5 - 1,0 × 10⁹/lít): 7 - 27%; mức độ 4 (< 0,5 × 10⁹/lít): 3 - 48%), giảm tiểu cầu (mức độ 3 (≥ 10 - 50 × 10⁹/lít): 1 - 31%; mức độ 4 (< 10 × 10⁹/lít): 1 - 33%), thiếu máu (mức độ 3 (hemoglobin ≥ 65 - 80 g/lít): 1 - 42%; mức độ 4 (hemoglobin < 65 g/lít): 1 - 11%), giảm bạch cầu (5 - 20%).

Gan: Tăng ALT hoặc AST (17%; mức độ 3 ( > 3 - 20 lần giới hạn trên): 2 - 7%; mức độ 4 (> 20 lần giới hạn trên: 3%); tăng bilirubin (3,8%) viêm gan nhiễm độc (6 - 12%; mức độ 3 - 4: 3 - 8%).

Thần kinh cơ và xương: Chuột rút (16 - 62%), đau khớp (40%), đau cơ (9 - 32%), yếu cơ (21%), đau cơ xương (trẻ em: 21%; người lớn 12 - 49%), đau xương (11%).

Mắt: Nhìn mờ, chảy máu kết mạc, viêm kết mạc, khô mắt, phù mí mắt.

Thận: Tăng creatinin huyết tương (12%; mức độ 3: 3%; mức độ 4: 8%).

Hô hấp: Viêm mũi họng (10 - 31%), ho (11 - 27%), khó thở (21%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (3 - 21%), đau vùng hầu họng (7 - 18%), viêm mũi (17%), viêm họng (10 - 15%), viêm phổi (4 - 13%), viêm xoang (4 - 11%).

Khác: Ra mồ hôi về đêm (13 - 17%), nhiễm trùng không có giảm bạch cầu (17%), cúm (1 - 14%).

Thường gặp, 10/100 > ADR > 1/100

Tim mạch: Nóng bừng.

TKTW: Chảy máu não/màng não (9%).

Da: Khô da, đỏ da, tăng nhạy cảm với ánh sáng.

Nội tiết và chuyển hóa: Tăng glucose huyết (10%), giảm calci huyết (6%), giảm albumin (4%).

Tiêu hóa: Đầy hơi (10%), viêm niêm mạc (10%), sút cân (10%), chảy máu tiêu hóa (2 - 8%), đau bụng, viêm dạ dày, trào ngược dạ dày thực quản, loét miệng, rối loạn vị giác.

Huyết học: Giảm lympho máu (10%), sốt giảm bạch cầu trung tính.

Gan: Tăng phosphatase kiềm (mức độ 3: 6%; mức độ 4: 1%), tăng AST (mức độ 3: 2 - 4%; mức độ 4: 3%), tăng bilirubin (mức độ 3: 1 - 4%; mức độ 4: 3%).

Thần kinh cơ và xương: Đau lưng (7%), đau chi (7%), bệnh lý thần kinh ngoại biên, xương khớp, yếu cơ.

Mắt: Nhìn mờ, khô mắt, phù mí mắt.

Ít gặp, ADR <1/100 (quan trọng và có thể đe dọa tính mạng):

Viêm da giảm bạch cầu trung tính cấp tính, tăng amylase, sốc phản vệ, đau ngực, phù mạch, thiếu máu tan máu, rối loạn nhịp tim, cổ trướng, nhịp nhanh nhĩ, suy tim nặng, sốc tim; tăng calci, tăng kali, tăng acid uric máu; giảm natri, magnesi, phosphat máu, hội chứng Stevens - Johnson, hồng ban cố định nhiễm sắc, hội chứng hoại tử da nhiễm độc, mày đay, hội chứng Raynaud, suy thận, suy hô hấp, hoại tử khối u, chảy máu khối u, nhiễm trùng tiết niệu, tăng áp lực nội sọ, phù não.

Tránh sử dụng imatinib với bất kỳ thuốc nào sau đây: Alfuzosin, BCG, clozapin, conivaptan, crizotinib, dronnedaron, eplerenon, everolimus, fluticason, halofantrin, lapatinib, nisoldipin, lovastatin, lurasidon, natalizumab, nilotinib, pimecrolimus, pimozid, ranolazin, rivaroxaban, romidepsin, salmeterol, silodosin, simvastatin, tacrolimus, tamsulosin, thioridazin, ticagrelor, tolvaptan, toremifen, vắc xin sống.

Tương tác dược lực học: Imatinib ức chế CYP2C9, CYP3A4 gây ra tương tác dược lực học và dược động học với warfarin, làm tăng tác dụng chống đông của warfarin, do đó, nếu bệnh nhân cần điều trị thuốc chống đông nên chọn heparin.

Tương tác dược động học: Các thuốc có ảnh hưởng với enzym microsom gan như các thuốc ức chế CYP3A4 (clarithromycin, erythromycin, itraconazol, ketoconazol) có thể làm tăng nồng độ imatinib huyết thanh do tương tác dược động học. Các thuốc cảm ứng CYP3A4 (carbamazepin, dexamethason, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St. John’s wort) có thể làm giảm nồng độ imatinib huyết thanh, vì vậy nếu dùng kèm các thuốc này có thể phải tăng liều imatinib lên ít nhất 50% và theo dõi chặt chẽ đáp ứng lâm sàng. Acetaminophen có thể tăng nồng độ/tác dụng khi dùng phối hợp với imatinib.

Tăng tác dụng/độc tính: Imatinib có thể làm tăng tác dụng của: Acetaminophen, alfuzosin, almotriptan, alosetron, aripiprazol, bortezomib, brentuximab, vedotin, brinzolamid, budesonid (xịt mũi, toàn thân, uống, hít), ciclesonid, clozapin, colchicin, conivaptan, corticosteroid (hít đường miệng).

Giảm tác dụng: Imatinib có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của BCG, glycosid tim, test da Coccidioidin, codein, fludarabin, prasudrel, sipuleucel-T, ticagrelor, tramadol, thuốc đối kháng vitamin K, vắc xin (sống/bất hoạt).

Các thuốc sau có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của imatinib: Cyproteron, deferasirox, echinaceae, peginterferon alfa-2b, dẫn chất rifamycin, tocilizumab.

Tương tác rượu/thức ăn/thảo dược: Không uống rượu khi dùng imatinib, thức ăn có thể làm giảm kích ứng đường tiêu hóa, tránh dùng nước ép bưởi vì có thể làm tăng nồng độ imatinib. Không dùng thảo dược St John wort vì có thể làm tăng chuyển hóa và giảm nồng độ imatinib trong huyết tương.

Thời kỳ mang thai

Cho đến nay chưa có nghiên cứu phù hợp nào về độc tính với thai nhi trên người. Trên thực nghiệm ở động vật cho thấy thuốc độc với thai, gây quái thai hoặc thai chết lưu, nên tránh sử dụng ở phụ nữ mang thai. Trong trường hợp phải sử dụng ở phụ nữ mang thai cần phải báo trước về nguy cơ độc tính với thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Thực nghiệm trên chuột cho thấy imatinib và các chất chuyển hóa phân bố vào trong sữa. Dừng cho trẻ bú trong thời kỳ người mẹ điều trị bằng imatinib do nguy cơ độc với trẻ bú mẹ.

Có rất ít thông tin về liều sử dụng trên 800mg. Một số trường hợp quá liều đã được báo cáo. Trong trường hợp quá liều, giám sát bệnh nhân và điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Imatinib là chất ức chế BCR-ABL tyrosin kinase, là thuốc chống ung thư có sự khác biệt về mặt cấu trúc và dược lý học so với các thuốc chống ung thư khác.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy và bệnh bạch cầu cấp dòng lympho được đặc trưng bởi nhiễm sắc thể Philadelphia. Nhiễm sắc thể này được tạo bởi sự chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể 9 và 22. Sự chuyển đoạn giữa các nhiễm sắc thể này tạo ra loại protein bất thường (BCR-ABL tyrosin kinase), là chất kích thích làm tăng hoạt động của tyrosin kinase (tăng phosphoryl hóa tyrosin). Phosphoryl hóa tyrosin trên thụ thể yếu tố tăng trưởng được coi là yếu tố quan trọng trong kích thích tăng sinh tế bào và ức chế tế bào chết theo chương trình (apoptosis). Imatinib ức chế cạnh tranh BCR-ABL tyrosin kinase, dẫn tới ức chế phosphoryl hóa tyrosin của các protein tham gia vào quá trình chuyển đổi tín hiệu BCR-ABL. Imatinib ức chế tăng sinh tế bào và gây chết tế bào theo chương trình của những tế bào có BCR-ABL dương tính cũng như tế bào bạch cầu mới ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính.

Imatinib có tác dụng ức chế thụ thể tyrosin kinase của yếu tố tăng trưởng tiểu cầu và yếu tố tế bào gốc, c-Kit, các biến cố tế bào qua trung gian yếu tố tăng trưởng tiểu cầu và yếu tố tế bào gốc. Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy imatinib ức chế tăng sinh và gây chết tế bào theo chương trình của các u mô liên kết ống tiêu hóa.

Imatinib được hấp thu tốt qua đường uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 2 - 4 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng trung bình khoảng 98%. Tỷ lệ imatinib gắn với protein huyết tương khoảng 95%.

Imanitib được chuyển hóa bởi cytochrom P450, chủ yếu chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4, ngoài ra còn chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Chất chuyển hóa chính của imatinib do vai trò của CYP3A4 là dẫn chất N-demethyl piperazin, chiếm khoảng 15% tổng lượng thuốc trong huyết tương. Nửa đời thải trừ của imatinib là 18 giờ và của chất chuyển hóa chính là 40 giờ.

Trong vòng 7 ngày kể từ khi uống, khoảng 81% liều uống imatinib được thải trừ, trong đó 68% được bài tiết qua phân và 13% được bài tiết qua nước tiểu. Thuốc được bài tiết chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính và không hoạt tính, chỉ có 25% dưới dạng thuốc chưa chuyển hóa.

Bảo quản ở 15 - 30 ^oC, tránh ẩm.

Loại thuốc: thuốc điều trị ung thư, thuốc ức chế tyrosin kinase.

Viên nén bao phim: 100mg, 400mg.