Isavuconazol

Bệnh nấm aspergillosis xâm lấn.

Bệnh nấm niêm mạc xâm lấn, kể cả những bệnh nhân mà việc điều trị bằng amphotericin B không phù hợp.

Cách dùng: Có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Nuốt nguyên viên, không nhai, nghiền, hòa tan hay mở nắp.

Hướng dẫn pha dịch ruyền tĩnh mạch: Hoàn nguyên lọ isavuconazole 200 mg với 5 mL nước pha tiêm vô trùng, pha loãng thêm dung dịch đã hoàn nguyên bằng cách lấy 5 mL từ lọ và cho vào túi truyền chứa ít nhất 250 mL dung dịch NaCl 0,9% hoặc dung dịch dextrose 5%, để tạo ra nồng độ cuối cùng khoảng 0,8 mg/mL isavuconazol. Trộn nhẹ nhàng hoặc cuộn túi để giảm thiểu sự hình thành hạt, tránh rung lắc không cần thiết hoặc lắc mạnh dung dịch.

Liều dùng:

Truyền tĩnh mạch: 372 mg isavuconazonium sulfate tương đương với 200 mg isavuconazol, liều lượng được thể hiện dưới dạng isavuconazole.

Liều nạp: 200 mg mỗi 8 giờ trong 48 giờ đầu (tổng cộng 6 liều).

Liều duy trì: 200 mg mỗi ngày một lần, bắt đầu 12-24 giờ sau liều tải cuối cùng.

Liều được tiêm truyền trong ít nhất 1 giờ. Xem xét sự cân bằng lợi ích-nguy cơ khi điều trị dài hạn trên 6 tháng.

Đường uống: 186 mg isavuconazonium sulfate tương đương với 100 mg isavuconazol, liều lượng được thể hiện dưới dạng isavuconazole.

Liều nạp: 200 mg mỗi 8 giờ trong 48 giờ đầu (tổng cộng 6 liều).

Liều duy trì: 200 mg mỗi ngày một lần, bắt đầu 12-24 giờ sau liều tải cuối cùng.

Thời gian điều trị phải được xác định theo đáp ứng lâm sàng, xem xét sự cân bằng lợi ích-nguy cơ khi điều trị dài hạn trên 6 tháng.

Quá mẫn với isavuconazol hoặc isavuconazonium sulfat.

Hội chứng QT ngắn mang tính chất gia đình.

Phụ nữ đang cho con bú.

Sử dụng đồng thời với ketoconazol, ritonavir liều cao (> 200 mg trong 12 giờ), thuốc gây cảm ứng CYP3A4/5 mạnh (ví dụ rifampicin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) hoặc thuốc cảm ứng CYP3A4/5 vừa phải (ví dụ efavirenz, nafcillin).

Bệnh nhân quá mẫn cảm với các thuốc chống nấm azole khác.

Các tình trạng bệnh lý tiềm ẩn nghiêm trọng (ví dụ như bệnh ác tính về huyết học).

Bệnh nhân đang dùng các thuốc khác làm giảm khoảng QT (ví dụ rufinamide).

Bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C).

Phụ nữ mang thai.

Đáng kể: Quá mẫn nghiêm trọng (ví dụ như sốc phản vệ) và các phản ứng ở da nghiêm trọng (ví dụ như hội chứng Stevens-Johnson), khoảng QTc rút ngắn (liên quan đến liều), ảnh hưởng đến gan (ví dụ như viêm gan, ứ mật), các phản ứng liên quan đến truyền dịch (ví dụ như ớn lạnh, chóng mặt, hạ huyết áp, dị cảm, giảm cảm giác).

Rối loạn tim mạch: Đau ngực.

Rối loạn tiêu hóa: Nôn, tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, táo bón, khó tiêu.

Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: Mệt mỏi, phù ngoại biên, phản ứng tại chỗ tiêm.

Xét nghiệm: Tăng AST, ALT, phosphatase kiềm và tổng bilirubin.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ kali máu, chán ăn, hạ magie máu.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau lưng.

Rối loạn hệ thần kinh: Buồn ngủ, nhức đầu.

Rối loạn tâm thần: Mê sảng bao gồm trạng thái lú lẫn, mất ngủ.

Rối loạn thận và tiết niệu: Suy thận.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Khó thở, suy hô hấp cấp, ho.

Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban, ngứa.

Rối loạn mạch máu: Viêm tĩnh mạch huyết khối.

Có khả năng gây tử vong: Suy gan (ở những bệnh nhân có bệnh lý tiềm ẩn nghiêm trọng).

Nồng độ isavuconazole trong huyết tương có thể giảm từ nhẹ đến trung bình khi dùng các chất gây cảm ứng nhẹ CYP3A4/5 (ví dụ aprepitant, prednisone, pioglitazone).

Có thể làm giảm khoảng QT khi dùng với rufinamide.

Có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các chất nền CYP3A4/5 (ví dụ tacrolimus, sirolimus, ciclosporin), chất nền P-glycoprotein (ví dụ digoxin, colchicine, dabigatran etexilate, vinca alkaloids), chất nền protein kháng ung thư vú (BCRP) (ví dụ daunorubicin, doxorubicin, irinotecan, lapatinib) và chất nền vận chuyển cation hữu cơ 2 (OCT2) (ví dụ metformin).

Làm tăng nhẹ nồng độ chất nền UGT trong huyết tương (ví dụ mycophenolate mofetil).

Giảm nồng độ trong huyết tương của chất nền CYP2B6 (ví dụ: cyclophosphamide, bupropion).

Có khả năng gây tử vong: Nồng độ isavuconazol trong huyết tương tăng đáng kể khi dùng cùng ketoconazol (một chất ức chế mạnh CYP3A4/5). Ritonavir liều cao (> 200 mg mỗi 12 giờ) có thể gây cảm ứng CYP3A4/5 hoặc ức chế isoenzym CYP3A4 dẫn đến nồng độ isavuconazole trong huyết tương giảm hoặc tăng tương ứng. Các chất gây cảm ứng CYP3A4/5 mạnh (ví dụ rifampicin, rifabutin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin) hoặc vừa phải (ví dụ efavirenz, nafcillin, etravirine) có thể làm giảm đáng kể nồng độ isavuconazol trong huyết tương.

Triệu chứng: Chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ, dị cảm, lo lắng, rối loạn chú ý, bồn chồn, khô miệng, rối loạn vị giác, giảm cảm giác ở miệng, nôn mửa, tiêu chảy, bốc hỏa, đau khớp, sợ ánh sáng, đánh trống ngực và nhịp tim nhanh.

Xử lý: Điều trị triệu chứng.

Isavuconazol là thành phần hoạt tính của tiền chất isavuconazonium sulfate. Nó ngăn chặn sự tổng hợp ergosterol (thành phần chính của màng tế bào nấm) bằng cách ức chế enzyme lanosterol 14-α-demethylase phụ thuộc CYP450, do đó dẫn đến sự tích tụ các tiền chất sterol bị methyl hóa và làm cạn kiệt ergosterol trong màng tế bào nấm, làm suy yếu chức năng và cấu trúc của màng tế bào nấm.

Hấp thu: Sinh khả dụng 98% (đường uống), thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2-3 giờ (đường uống).

Phân bố: Phân bố rộng rãi trong cơ thể, khả năng liên kết với protein huyết tương là > 99%, chủ yếu với albumin.

Chuyển hóa: Isavuconazonium sulfate được chuyển hóa nhanh chóng thông qua quá trình thủy phân trong máu bởi các esterase thành isavuconazol (dạng có hoạt tính) và sản phẩm phân cắt không có hoạt tính. CYP3A4, CYP3A5, do đó uridine diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT) có liên quan đến quá trình chuyển hóa của isavuconazol.

Thải trừ: Qua phân (33% dưới dạng isavuconazole không thay đổi), nước tiểu (<1% dưới dạng isavuconazole không thay đổi), thời gian bán hủy khoảng 130 giờ (IV).

Thuốc viên: Bảo quản ở nhiệt độ 15-30°C, tránh độ ẩm.

Thuốc truyền tĩnh mạch: Bảo quản lọ còn nguyên vẹn ở nhiệt độ từ 2-8°C.

Dung dịch đã hoàn nguyên: Sử dụng ngay dung dịch hoặc bảo quản ở nhiệt độ dưới 25°C tối đa 1 giờ trước khi pha dung dịch đã pha trong NaCl 0,9% hoặc dextrose 5%.

Dung dịch pha loãng để truyền: Bảo quản ở nhiệt độ 2-8°C trong 24 giờ hoặc từ 20-25°C trong tối đa 6 giờ trước khi sử dụng, không bảo quản đông lạnh.