METFORMIN

Metformin Denk 850 thuộc nhóm thuốc điều trị tiểu đường không phụ thuộc Insulin loại II ở người lớn, đặc biệt bệnh nhân béo phì khi chế độ ăn kiêng và tập thể dục không đủ kiểm soát đường huyết. Metformin Denk 850 dùng đơn trị liệu hay kết hợp với tác nhân chống tiểu đường đường uống hay với Insulin.

Giảm biến chứng tiểu đường ở người lớn béo phì bị tiểu đường loại 2 điều trị với Metformin hydrochloride được xem là điều trị tuyến đầu sau khi chế độ ăn kiêng thất bại.

Dùng đơn trị liệu hay kết hợp với tác nhân chống tiểu đường đường uống.

Liều bắt đầu là 1 viên/ngày, sau đó tăng lên 2 - 3 lần/ngày, uống trong hay sau bữa ăn.

Sau 10 - 15 ngày nên điều chỉnh dựa vào phương pháp đo đường huyết. Tăng chậm liều có thể cải thiện dung nạp đường ruột.

Liều cao nhất Metformin hydrochloride là 3g/ngày.

Nếu đổi từ tác nhân chống tiểu đường đường uống sang Metformin hydrochloride, nên ngưng điều trị thuốc đầu trước rồi điều trị khởi đầu với Metformin hydrochloride ở liều chỉ định trên.

Kết hợp với Insulin:

Metformin hydrochloride kết hợp với Insulin đạt được kiểm soát đường huyết tốt hơn. Metformin hydrochloride ở liều bắt đầu là 1 viên/ngày, sau đó tăng lên 2 - 3 lần/ngày, trong khi liều Insulin điều chỉnh dựa vào đo nồng độ đường trong máu.

Dùng ở bệnh nhân lớn tuổi:

Vì tiềm năng giảm chức năng thận ở người già, nên chỉnh liều Metformin Denk 850 dựa trên chức năng thận. Vì lý do này cần thiết đánh giá thường xuyên chức năng thận.

Dùng ở trẻ em:

Vì chỉ có giới hạn dữ liệu trên nhóm này, Metformin Denk 850 không nên dùng ở trẻ em.

- Mẩn cảm với Metformin hydrochloride hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.

- Tiểu đường nhiễm ketoacid, tiểu đường tiền hôn mê.

- Suy thận hay rối loạn chức năng thận (creatinin huyết tương > 135μmol/l ở nam và > 110μmol/l ở nữ).

- Trong tiềm năng suy chức năng thận cấp như: Mất nước. Nhiễm trùng nặng. Sốc

- Tiêm tĩnh mạch chất đối kháng Iod (xem phần cảnh báo và cẩn trọng khi dùng)

- Bệnh cấp hay mãn có thể gây thiếu Oxy ở mô (giảm oxy huyết mô) chẳng hạn: Suy tim hay suy hô hấp, nhồi máu cơ tim, sốc

- Suy gan, độc tính cấp do rượu, nghiện rượu.

- Phụ nữ có thai và cho con bú.

Hiếm khi nhiễm acid Lactic, nhưng nếu nghiêm trọng (tử vong cao do không điều trị ngay) biến chứng chuyển hóa mà có thể do tích lũy metformin. Các trường hợp nhiễm acid Lactic do Metformin hydrochloride xảy ra ở bệnh nhân tiểu đường giai đoạn đầu có suy thận đáng kể. Sự cố nhiễm acid Lactic có thể giảm bằng cách đánh giá yếu tố nguy cơ khác liên quan chẳng hạn tiểu đường khó kiểm soát, nhiễm ceton, ăn kiêng, nghiện rượu, suy gan và điều kiện giảm oxy huyết.

Chẩn đoán:

Nhiễm acid Lactic có đặc tính khó thở do nhiễm acid, hạ nhiệt theo sau hôn mê. Kết quả chẩn đoán phòng thí nghiệm có giảm pH máu, nồng độ lactate huyết tương trên 5mmol/L cũng tăng anion và tỉ lệ lactate/pyruvate. Nếu nghi ngờ chuyển hóa Acid, nên ngừng Metformin hydrochloride và nên đưa bệnh nhân vào bệnh viện ngay (xem phần quá liều).

Chức năng thận:

Vì Metformin bài tiết qua thận, nồng độ creatinin huyết tương nên đánh giá trước khi khởi đầu điều trị và đánh giá đều đặn.

- Ít nhất đánh giá hàng năm ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

- Ít nhất đánh giá 2 - 4 lần/năm với nồng độ creatinin huyết thanh trên giới hạn bình thường và ở người lớn tuổi.

Giảm chức năng thận ở người già là thường xuyên và không có triệu chứng. Cẩn trọng đặc biệt khi suy thận, chẳng hạn khi khởi đầu điều trị cao huyết áp, hay dùng thuốc lợi tiểu và khi bắt đầu trị liệu với thuốc kháng viêm không steroid (NSAID).

Tiêm tĩnh mạch chất đối kháng Iod

Vì tiêm tĩnh mạch chất đối kháng Iod trong X quang có thể dẫn đến suy thận, trước tiên nên ngưng Metformin và không nên tái tạo lại sau 48 giờ. Điều trị chỉ nên bắt đầu lại sau khi đánh giá lại chức năng thận có kết quả bình thường.

Phẫu thuật:

Metformin hydrochloride nên ngừng 48 giờ trước khi phẫu thuật với thuốc gây mê toàn thân hay gây mê cột sống. Không nên điều trị sớm hơn 48 giờ sau khi phẫu thuật hãy bắt đầu lại chế độ ăn kiêng và chỉ dùng khi chức năng thận được đánh glá lại và cho kết quả bình thường.

Cẩn trọng khác:

Bệnh nhân nên tiếp tục chế độ ăn kiêng để đảm bảo phân bố đều carbohydrate dùng trong ngày. Bệnh nhân béo phì nên tiếp tục chế độ ăn kiêng có calo thấp.

Nên thực hiện các test theo dõl tiểu đường đều đặn.

Dùng Metformin hydrochloride một mình không bao giờ gây hạ đường huyết, tuy nhiên nên cẩn trọng khi kết hợp với Insulin hay sulphonylureas.

Dùng ở bệnh nhân lớn tuổi

Vì tiềm năng giảm chức năng thận ở người già, nên chỉnh liều Metformin Denk 850 dựa trên chức năng thận. Vì lý do này cần thiết đánh giá thường xuyên chức năng thận.

Dùng ở trẻ em

Vì chỉ có giới hạn dữ liệu trên nhóm này, Metformin Denk 850 không nên dùng ở trẻ em.

Đường tiêu hóa

Rất phổ biến (>10%): buồn nôn, ói mữa, tiêu chảy, đau dạ dày, mất cảm giác ngon miệng. Điều này xảy ra khi bắt đầu điều trị và tự động biến mất. Metformin Denk 850 nên dùng trong hay sau bữa ăn 2 hay 3 lần đơn liều để tránh tác dụng không mong muốn. Tăng từ từ liều cũng cải thiện dung nạp đường ruột.

Rối loạn da và phần phụ da:

Rất hiếm ( < 0,01%) phát ban nhẹ ở bệnh nhân tương kỵ với thuốc.

Chuyển hóa và rối loạn dinh dưỡng:

Rất hiếm (0,03/1000 bệnh nhân/năm): nhiễm acid lactic.

Rất hiếm ( < 0,01%) : Giảm tỉ lệ hấp thu vitamin B12 cũng như giảm nồng độ huyết thanh khi điều trị lâu dài. Sự quan sát này dường như không tương quan lâm sàng.

Thông báo cho Bác sỹ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc

Không nên dùng đồng thời:

Với rượu

Tăng nguy cơ nhiễm Acid Lactic trong độc tính cấp với rượu, đặc biệt khi kết hợp với:

Ăn kiêng hay suy dinh dưỡng.

Suy gan.

Tránh dùng rượu hay thuốc chứa cồn

Chất đối kháng Iod

Vì tiêm tĩnh mạch chất đối kháng Iod có thể dẫn đến suy thận, tích lũy Metformin và nguy cơ nhiễm Acid Lactic. Trước tiên nên ngưng Metformin hydrochloride và không nên tái tạo lại sau 48 giờ. Điều trị chỉ nên bắt đầu lại sau khi đánh giá lại chức năng thận có kết quả bình thường.

Cần cẩn trọng khi kết hợp

Glucocorticoids (toàn thân và tại chỗ), đối kháng beta-2 và thuốc lợi tiểu có hoạt tính tăng đường huyết nội tại. Thông báo bệnh nhân và theo dõi thường xuyên đường huyết, đặc biệt khi mới bắt đầu trị liệu. Nếu cần thiết, điều chỉnh liều của thuốc chống tiểu đường trong khi điều trị với thuốc khác và tùy mức độ có thể ngưng dùng thuốc.

Chất ức chế men chuyển có thể giảm nồng độ Glucose máu. Nếu cần thiết, điều chỉnh liều thuốc chống tiểu đường khi điều trị với thuốc khác và ngưng dùng thuốc.

Sử dụng cho phụ nữ có thai:

Không có dữ liệu về dịch tể học có sẵn. Các nghiên cứu trên động vật không thấy tác động bất lợi trên phụ nữ có thai, sự phát triển của phôi và bào thai, sinh con hay phát triển trẻ sơ sinh.

Bệnh nhân tiểu đường mà có thai hay chuẩn bị có thai không nên điều trị với Metformin hydrochlonde. Insulin nên dùng để duy trì nồng độ glucose máu gần như bình thường để giảm nguy cơ dị dạng thai nhi liên quan đến bất thường nồng độ Glucose.

Sử dụng cho các bà mẹ đang cho con bú:

Metformin bài tiết qua sữa ở chuột cống cho con bú. Dữ liệu tương tự không có sẵn ở người, quyết định nên ngưng cho con bú hay ngừng Metformin hydrochloride tính đến tầm quan trọng đối với mẹ.

Đơn trị liệu Metformin Denk 850 không gây hạ đường huyết vì thế không tác động lên khả năng lái xe hay điều khiển máy móc. Tuy nhiên, bệnh nhân nên cảnh giác khi dùng kết hợp với tác nhân chống tiểu đường khác (Sulphonylureas, insulin, repaglinide).

Hạ đường huyết không thấy ở liều 85g Metformin, mặc dù nhiễm acid lactic xảy ra trong trường hợp như vậy. Quá liều nghiêm trọng hay nguy cơ đi kèm metformin dẫn đến nhiễm acid lactic. Nhiễm acid lactic là trường hợp khẩn và cần điều trị ở bệnh viện. Phương pháp hiệu quả nhất để loại lactate và Metformin khỏi cơ thể là thẩm phân máu.

Metformin là một Biguanide có tác động chống tăng đường huyết, làm hạ Glucose huyết tương cơ bản và sau bữa cơm. Nó không kích thích bài tiết Insulin vì thế không gây giảm đường huyết

Metformin tác động qua 3 cơ chế:

1) Giảm sản xuất Glucose ở gan bằng cách ức chế tạo glucose và phân giải Glucogen.

2) Tăng sự mẫn cảm Insulin ở cơ bắp, cải thiện sự hấp thu glucose ngoại biên.

3) Giảm hấp thu Glucose ở ruột.

Metformin kích thích tổng hợp Glycogen nội bào.

Metformin tăng khả năng vận chuyển của tất cả các màng mang glucose.

Ở người nó tác động độc lập lên đường huyết. Metformin tác động lên chuyển hóa lipid. Điều này thấy ở các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát trong thời gian lâu hay trung bình.

Metformin làm giảm cholesterol toàn phần, cholesterol tỉ trọng thấp (LDL) và nồng độ Triglyceride.

Tác động lâm sàng:

Trên nghiên cứu thăm dò ngẫu nhiên thực hiện trong thời gian dài về tác động kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường loại 2.

Phân tích kết quả bệnh nhân béo phì điều trị với Metformin hydrochloride sau khi thất bại với chế độ ăn kiêng một mình cho kết quả sau:

- Giảm đáng kể nguy cơ biến chứng liên quan tiểu đường trong nhóm Metformin hydrochloride (29,8/1000 bệnh nhân/năm) đổi lại chỉ dùng chế độ ăn kiêng (43,3/1000 bệnh nhân/năm) P= 0,0023 và trường hợp kết hợp với Sulphonylurea và đơn trị liệu Insulin (40,1/1000 bệnh nhân/năm) P= 0,0034.

- Giảm đáng kể nguy cơ tử vong liên quan tiểu đường trong nhóm Metformin hydrochloride (7,5/1000 bệnh nhân/năm) ngược lại chế độ chỉ ăn kiêng đơn thuần (12,7/1000 bệnh nhân/năm) P= 0,017.

- Giảm đáng kể nguy cơ tử vong toàn thể trong nhóm Metformin hydrochloride (13,5/1000 bệnh nhân/năm) đổi lại chế độ ăn kiêng một mình (20,6/1000 bệnh nhân/năm) P= 0,011, và trường hợp kết hợp với Sulphonylurea và trường hợp đơn trị liệu Insulin (18,9/1000 bệnh nhân/năm) P= 0,021.

- Giảm đáng kể nguy cơ nhồi máu cơ tim của Metformin hydrochloride (11/1000 bệnh nhân/năm) chế độ ăn kiêng một mình (18/1000 bệnh nhân/năm) P= 0,01.

- Metformin hydrochloride dùng như điều trị tuyến 2, trong kết hợp với Sulphonylurea. Chưa thấy lợi ích trên lâm sàng.

Trong tiểu đường loại I, kết hợp Metformin hydrochloride và Insulin dùng ở bệnh nhân được chọn lựa, nhưng tác động lâm sàng của sự kết hợp này cũng chưa được thiết lập.

Hấp thụ

Sau liều đường uống Metformin hydrochloride, nồng độ đỉnh đạt được sau 2,5 giờ. Sinh khả dụng toàn phần của viên bao phim Metformin hydrochloride 500mg hay 850mg là khoảng 50 - 60% ở người khỏe mạnh. Sau khi uống phần không hấp thu thấy trong phân 20 - 30%.

Sau khi uống, hấp thu Metformin hydrochloride không hoàn toàn và bão hòa. Người ta cho rằng động học hấp thu của Metformin không tuyến tính.

Theo liều khởi đầu của Metformin và lịch trình liều dùng, giai đoạn ổn định nồng độ huyết tương đạt được trong vòng 24 - 48 giờ. Nói chung là ít hơn 1μg/ml. Trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, nồng độ huyết tương metformin lớn nhất không vượt quá 4μg/ml, thậm chí ở liều cao nhất. Thức ăn làm giảm nhẹ độ hấp thu của Metformin. Sau khi dùng liều 850mg, nồng độ đỉnh huyết tương thấp hơn 40%, giảm 25% diện tích dưới đường cong và kéo dài 35 phút để đạt nồng độ đỉnh huyết tương.

Chưa thấy tương quan lâm sàng kết quả này.

Phân bố

Gắn kết với protein không đáng kể. Một phần Metformin vào hồng cầu. Metformin trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện cùng lúc. Hiện diện trong hồng cầu là phần thứ yếu trong phân bố. Thể tích phân bố trung bình khoảng giữa 63 và 276L.

Chuyển hóa

Metformin bài tiết dạng không đổi trong nước tiểu. Không thấy chất chuyển hóa ở người.

Đào thải

Độ thanh thải thận của Metformin hơn 400ml/phút. Metformin thải trừ bằng lọc ở cầu thận và ống tiết. Sau khi uống, thời gian bán thải khoảng 6,5 giờ. Khi suy chức năng thận, độ thanh thải giảm tương xứng với creatinine và vì thế thời gian bán thải kéo dài, dẫn đến tăng nồng độ Metformin trong huyết tương.

Sinh khả dụng

Một nghiên cứu sinh khả dụng được thực hiện trên người tình nguyện với Metformin Denk 850 năm 1993 cho thấy kết quả tương đương chất tham khảo:

Dữ liệu tính trên giá trị trung bình và phương sai.

Bảo quản nơi khô dưới 25°C. Tránh ánh sáng. Để thuốc tránh xa tầm tay trẻ em.