Gefitinib

Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ (chưa rõ bằng chứng) hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì, EGFR.

Viên nén bao phim: Có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Cũng có thể được phân tán trong ½ ly nước thường, không có ga. Không nên sử dụng chất lỏng khác. Thả viên nén vào nước và khuấy đều cho đến khi phân tán (khoảng 10 phút). Uống ngay lập tức. Tráng ly với ½ ly nước và uống. Cũng có thể dùng chất lỏng phân tán qua ống nuôi ăn (ống NG).

Người lớn: Đơn trị liệu ở bệnh nhân có đột biến kích hoạt EGFR tyrosine kinase (TK): 250 mg x 1 lần/ngày, tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được. Có thể phải ngắt hoặc ngừng dùng liều tùy theo độ an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân.

Quá mẫn với thuốc. Phụ nữ cho con bú.

Khi xem xét sử dụng gefitinib cần đánh giá sự đột biến của EGFR ở mô khối u trên tất cả các bệnh nhân. Nếu mẫu khối u không thể đánh giá, có thể sử dụng DNA khối u (ctDNA) trong máu. Để tránh các kết luận âm tính giả hoặc dương tính giả, chỉ sử dụng những đánh giá mạnh, đáng tin cậy và nhạy cảm đã được chứng minh để xác định tình trạng đột biến của EGFR ở khối u hoặc ctDNA. Không sử dụng gefitinib cho những bệnh nhân âm tính với đột biến EGFR.

Các nghiên cứu đã chỉ ra một số nhóm người có đáp ứng tốt với gefitinib bao gồm: người gốc Á, những người chưa bao giờ hút thuốc, phụ nữ, bệnh nhân ung thư biểu mô phế quản và những bệnh nhân có đột biến EGFR. Dựa trên những dữ liệu thu được, Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) khuyến cáo nên sử dụng gefitinib như sự lựa chọn hàng đầu cho những bệnh nhân ở giai đoạn IV có đột biến EGFR. Với những bệnh nhân đột biến gen KRAS, liệu pháp EGFR-TKI không nên sử dụng.

Bệnh phổi mô kẽ (Interstitial Lung Disease, ILD)

Bệnh phổi mô kẽ, có thể xuất hiện đột ngột, tỉ lệ gặp phải ở bệnh nhân dùng gefitinib là 1,3%, trong số đó có một số trường hợp từ vong. Nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng nghiêm trọng về hô hấp như khó thở, ho và sốt, nên ngừng gefitinib và điều trị kịp thời. Trong một nghiên cứu dược lý dịch tễ có đối chứng của Nhất Bản trên 3159 bệnh nhân có ung thư phổi không tế bào nhỏ sử dụng gefitinib hoặc hóa trị liệu được theo dõi trong 12 tuần, các yếu tố nguy cơ sau đây giúp phát triển bệnh phổi mô kẽ (không phân biệt bệnh nhân sử dụng gefitinib hay hóa trị liệu) là: Hút thuốc, tình trạng thể chất kém (PS ≥ 2), giảm thể tích phổi phát hiện nhờ chụp cắt lớp CT (≤ 50%), mới được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ (< 6 tháng), có tiền sử bệnh phổi mô kẽ, người cao tuổi (55 tuổi) có kèm bệnh tim. Trong số bệnh nhân mắc bệnh phổi mô kẽ ở cả 2 nhóm điều trị, nguy cơ tử vong cao ở nhóm bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ sau: Hút thuốc, giảm thể tích phổi phát hiện nhờ chụp cắt lớp CT (≤ 50%), có tiền sử bệnh phổi mô kẽ, người cao tuổi (2 65 tuổi) và các vùng dính liền quá rộng với màng phổi (≥ 50%). Nguy cơ mắc bệnh phổi mô kẽ khi dùng gefitinib và hóa trị chủ yếu xuất hiện trong 4 tuần đầu điều trị; sau đó nguy cơ mắc phải thấp hơn.

Nhiễm độc gan và suy gan

Các bất thường về chức năng gan (tăng ALT, AST, bilirubin) đã được quan sát thấy nhưng ít gặp. Đã có báo cáo một số trường hợp tử vong. Do đó, khi sử dụng gefitinib nên kiểm tra chức năng gan định kỳ. Gefitinib nên được sử dụng thận trọng khi có sự thay đổi chức năng gan từ nhẹ đến trung bình. Nếu trầm trọng hơn, nên ngừng thuốc. Chức năng gan bị suy giảm do xơ gan còn làm tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương, do đó làm tăng tác dụng phụ của gefitinib.

Các trường hợp cần thận trọng hơn.

Bệnh nhân có biểu hiện và triệu chứng viêm giác mạc cấp tính hoặc bệnh về mắt như: Viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, mắt mờ, đau mắt và/hoặc mắt đỏ cần được chuyển đến bác sĩ nhãn khoa. Nếu có triệu chứng viêm loét giác mạc, tạm dừng gefitinib, nếu các triệu chứng không thuyên giảm, hoặc tái phát trở lại khi sử dụng lại gefitinib nên ngừng dùng gefitinib vĩnh viễn.

Trên da

Gần một nửa số người sử dụng gefitinib có những phản ứng ngoài da. Một số tổn thương da khi dùng gefitinib ở liều 250 mg hàng ngày gồm: mụn trứng cá (25%), khô da (13%), hoại tử biểu bì nhiễm độc (hiếm), hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng (hiếm) và viêm da bóng nước. Tạm ngưng hoặc ngừng sử dụng thuốc khi các triệu chứng này trở nên trầm trọng hơn, như phồng rộp, tróc da.

Trong 1 nghiên cứu pha I/II sử dụng gefitinib và xạ trị trên 45 bệnh nhân nhi mới được chẩn đoán u thần kinh đệm cuống não hoặc u thần kinh đệm ác tính đã không được cắt bỏ hoàn toàn, có 4 trường hợp xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương (trong đó có 1 trường hợp tử vong). Một trường hợp xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương ở trẻ u màng não thất (ependymoma) cũng được ghi nhận trong thử nghiệm dùng gefitinib đơn thuần. Không thấy tăng nguy cơ xuất huyết não trên bệnh nhân người trưởng thành mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ đang dùng gefitinib.

Tiêu chảy xảy ra ở 48% bệnh nhân dùng gefitinib liều 250 mg/ ngày; 13% buồn nôn và 12% nên khi dùng gefitinib.

Thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng gefitinib. Trong hầu hết các trường hợp, có liên quan đến các yếu tố nguy cơ khác, như: Dùng phối hợp với steroid hoặc NSAID, tiền sử loét dạ dày ruột, tuổi, hút thuốc hoặc ung thư di căn đến ruột. Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy. Thuốc có thể gây mệt mỏi, suy nhược, do đó nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy.

Thường gặp

Toàn thân: sốt, suy nhược.

Da, mỏng: mụn trứng cá, khô da, phản ứng ngoài da, ngứa, phát ban, các bệnh về móng.

Mắt viêm bờ mi, viêm kết mạc, khô mắt.

Tiêu hóa: tiêu chảy, khô miệng, chán ăn.

Gan, thận, phổi: tăng enzym gan. Máu niệu, protein niệu. Bệnh phổi mô kẽ.

Cơ - xương: mệt mỏi, yếu cơ.

Khác: chảy máu cam.

Ít gặp

Trầy xước giác mạc, viêm tụy.

Hiếm gặp

Viêm gan, hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Chưa xác định được tần suất

Máu: tăng acid uric huyết, nghẽn mạch do huyết khối.

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng.

Khác: hội chứng tiêu khối u, rụng tóc, ức chế tủy xương.

Thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (như Phenytoin, carbamazepin, Rifampicin, các barbiturat hoặc các chế phẩm thảo mộc có chứa có St. John - Hypericum perforatum): Có thể làm tăng chuyển hóa và làm giảm nồng độ trong huyết tương của gefitinib, nên làm giảm hiệu quả điều trị của gefitinib. Cầu. tăng liều gefitinib mới đạt được kết quả điều trị.

Thuốc ức chế CYP3A4: Ở những bệnh nhân có kiểu gen CYP2D6 chuyển hóa kém, khi phối hợp gefitinib với thuốc ức chế CYP3A4 (nhu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, Clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế Protease) có thể làm giảm chuyển hóa và làm tăng nồng độ gefitinib trong huyết tương, làm tăng tác dụng phụ.

Warfarin: Tương tác thuốc mạnh có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời gefitinib và warfarin, ví dụ như làm tăng tỉ lệ chỉ số bình thường hóa quốc tế hay chảy máu. Những bệnh nhân dùng đồng thời warfarin và gefitinib nên được theo dõi sự thay đổi thời gian prothrombin hoặc INR thường xuyên.

Thuốc ảnh hưởng đến tiết acid dạ dày: Khi sử dụng gefitinib cùng với những thuốc làm tăng kéo dài pH dạ dày ở mức cao (như thuốc ức chế bơm proton hay thuốc đối kháng thụ thể H,) có thể làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương, từ đó làm giảm hiệu quả điều tri gefitinib.

Thuốc chống ung thư: Sử dụng đồng thời gefitinib có thể làm trầm trọng thêm tình trạng giảm bạch cầu do vinorelbin gây ra.

Chống chỉ định ở phụ nữ mang thai và cho con bú.

Không có trị liệu đặc biệt trong trường hợp quá liều gefitinib và chưa xác định được các triệu chứng quá liều. Tuy nhiên, trong nghiên cứu lâm sàng pha I, một số ít bệnh nhân đã được điều trị bằng liều lên đến 1.000 mg/ngày. Đã ghi nhận sự tăng tần suất và mức độ trầm trọng của một số phản ứng ngoại ý, chủ yếu là tiêu chảy và ban đỏ da. Các phản ứng ngoại ý do dùng quá liều nên được điều trị triệu chứng, đặc biệt tình trạng tiêu chảy nặng nên được kiểm soát thích hợp.

Gefitinib là một chất ức chế tyrosine kinase ngăn chặn có thể đảo ngược hoạt động kinase của một số đột biến kích hoạt kiểu hoang dã và một số của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), chịu trách nhiệm cho sự phát triển và tăng sinh tế bào biểu hiện trên bề mặt tế bào của tế bào bình thường và tế bào ung thư. Nó ngăn chặn quá trình tự phosphoryl hóa các gốc tyrosine liên kết với thụ thể EGFR, do đó ức chế tiếp tục truyền tín hiệu xuôi dòng và tăng sinh phụ thuộc EGFR. Nó có ái lực liên kết cao hơn đối với đột biến xóa EGFR exon 19 và đột biến thay thế exon 21 (L858R) so với EGFR kiểu hoang dã.

Gefitinib là một anilinoquinazoline tổng hợp có tác dụng ức chế sự phosphoryl nội bào của một số tyrosine kinase kết hợp với thụ thể bề mặt xuyên màng như tyrosine kinase của thụ thể tăng trưởng biểu bì (EGFR). EGFR được biểu hiện trên bề mặt của cả tế bào thường và tế bào ung thư và đóng một vai trò trong quá trình tăng trưởng và tăng sinh tế bào. Một số đột biến của EGFR (đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến điểm L858R trên exon 21) trong tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC: Non-small Cell Lung Cancer) góp phần thúc đẩy sự phát triển của tế bào khối u, ngăn chặn sự tự chết theo chương trình, tăng sản xuất các yếu tố hình thành mạch máu và tạo thuận lợi cho các quá trình di căn. Gefitinib ức chế thuận nghịch hoạt tính kinase của các kiểu hình đột biến EGFR, ngăn chặn sự tự phosphoryl hóa của các gốc (residues) tyrosin gắn với EGFR, do đó ức chế các tín hiệu phát sinh và ngăn chặn sự sản sinh tế bào. Gefitinib có ái lực với EGFR bị đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến điểm L858R trên exon 21 cao hơn ái lực với EGFR thể tự nhiên. Gefitinib cũng ức chế sự truyền tín hiệu qua trung gian yếu tố tăng trưởng giống Insulin (IGF: Insulin-Like Growth Factor) và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu, PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) ở các nồng độ có ý nghĩa lâm sàng; tuy nhiên sự ức chế các thụ thể tyrosine kinase khác chưa được mô tả đầy đủ.

Hấp thu: Hấp thu chậm qua đường tiêu hóa. Khả dụng sinh học: Xấp xỉ 60%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương: 3-7 giờ.

Phân bố: Phân bố rộng khắp cơ thể. Thể tích phân bố: 1.400 L. Liên kết với protein huyết tương: Khoảng 90%, chủ yếu với albumin và α1-acid glycoprotein.

Chuyển hóa: Được chuyển hóa rộng rãi ở gan chủ yếu bởi isoenzyme CYP3A4, và ở mức độ thấp hơn bởi isoenzyme CYP2D6 thành chất chuyển hóa, O-desmethyl gefitinib.

Thải trừ: Chủ yếu qua phân (86% dưới dạng chất chuyển hóa); nước tiểu (< 4%). Thời gian bán thải: Khoảng 41-48 giờ.

Loại thuốc: Chống ung thư, ức chế tyrosine kinase, ức chế EGFR.

Dạng thuốc và hàm lượng: viên nén bao phim 250mg.