Nebivolol

Tăng huyết áp.

Suy tim mạn tính.

Thuốc nebivolol nên uống cùng với bữa ăn.

Tăng huyết áp: Liều của nebivolol nên được chỉnh theo đáp ứng của bệnh nhân. Người lớn: Thường bắt đầu điều trị với liều 5mg/ngày, dùng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc tăng huyết áp khác. Nếu huyết áp vẫn chưa được kiểm soát đầy đủ, có thể tăng liều (khoảng 2 tuần một lần) đến 40mg/ngày. Chế độ dùng nhiều lần/ngày không hiệu quả hơn dùng một lần/ngày.

Bệnh nhân suy thận: nếu C1 < 30ml/phút, khuyến cáo nên bắt đầu điều trị với liều 2,5mg/ngày, thận trọng khi tăng liều.

Bệnh nhân suy gan mức độ vừa (Child-Pugh B): khuyến cáo nên bắt đầu điều trị với liều 2,5mg/ngày, thận trọng khi tăng liều. Người cao tuổi (trên 65 tuổi): 2,5mg/ngày, nếu cần tăng dần liều đến 5mg/ngày.

Trẻ em: Hiệu quả và độ an toàn ở người dưới 18 tuổi chưa được nghiên cứu đầy đủ. Do đó không khuyến cáo sử dụng nebivolol trên đối tượng này.

Suy tim mạn tính: Bắt đầu từ liều thấp, chinh liều tăng dần đến khi đạt được liều tối ưu.

Liều khởi đầu 1,25mg/ngày, có thể tăng dần liều (khoảng 1 - 2 tuần một lần) đến 10mg/ngày, dựa theo khả năng dung nạp của bệnh nhân.

Khi bắt đầu điều trị và khi tăng liều, cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân trong vòng ít nhất 2 giờ (huyết áp, nhịp tim, rối loạn dẫn truyền, các dấu hiệu nặng lên của tình trạng suy tim).

Mẫn cảm với thuốc.

Tổn thương gan nặng (Child-Pugh C).

Suy tim cấp, sốc tim hoặc các đợt suy tim mất bù cần điều trị tăng nhịp tim.

Hội chứng suy nút xoang, blốc xoang nhĩ, blốc nhĩ thất độ 2, 3, Suy tim không kiểm soát, suy tim mất bù.

Tiền sử co thắt phế quản hoặc hen phế quản.

U tủy thượng thận chưa điều trị.

Hội chứng acid chuyển hóa.

Nhịp chậm (dưới 60 nhịp/phút trước khi bắt đầu điều trị). Rối loạn tuần hoàn ngoại biên nặng.

Đau thắt ngực Prinzmetal.

Huyết áp thấp (huyết áp tâm thu < 90mmHg).

Ngừng thuốc đột ngột

Ngừng đột ngột thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic có thể gây ra đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp thất ở bệnh nhân mạch vành. Do đó, bệnh nhân đang dùng nebivolol (đặc biệt với bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ cơ tim) không nên dừng đột ngột mà nên giảm liều từ từ trong vòng 1 - 2 tuần. Bệnh nhân nên được theo dõi cần thận và tạm thời hạn chế các hoạt động thể lực. Do bệnh mạch vành tương đối phổ biến và có thể không được phát hiện, vì vậy khuyến cáo không nên dừng đột ngột nebivolol ngay cả trên bệnh nhân chỉ có tăng huyết áp.

Suy tim

Nên sử dụng thận trọng do nebivolol có thể làm giảm thêm lực co bóp cơ tim và làm nặng hơn tình trạng suy tim. Thuốc có thể làm chậm nhịp tim.

Gây mê và các phẫu thuật lớn

Nên thận trọng khi bệnh nhân đang dùng nebivolol phải trải qua phẫu thuật lớn cần gây mê toàn thân. Đặc biệt thận trọng khi sử dụng các thuốc mê có tác dụng ức chế cơ tim. Trong quá trình phẫu thuật có thể xảy ra hạ huyết áp nặng, kéo dài; nhịp tim khó duy trì hoặc khó hồi phục ở bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế thụ thể beta. Tác dụng ức chế thụ thể beta của nebivolol có thể bị đảo ngược bằng các chất chủ vận beta (dobutamin, isoproterenol). Bệnh mạch máu ngoại vi

Các thuốc ức chế thụ thể beta có thể làm xuất hiện hoặc tăng các triệu chứng suy động mạch ở bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại vi. Sử dụng thận trọng nebivolol ở những bệnh nhân này.

Đái tháo đường và hạ đường huyết

Các thuốc ức chế thụ thể beta có thể che mờ các dấu hiệu hạ đường huyết (ví dụ: nhịp tim nhanh). Sử dụng thận trọng nebivolol cho những người bị hạ đường huyết tự phát và bệnh nhân đái tháo đường đang dùng insulin hoặc các thuốc hạ đường huyết đường uống.

Bệnh cường giáp

Các thuốc ức chế thụ thể beta có thể che mờ dấu hiệu nhịp nhanh trong cường giáp. Ngừng thuốc đột ngột có thể làm nặng thêm các triệu chứng của bệnh.

Bệnh đường hô hấp

Sử dụng thận trọng các thuốc ức chế thụ thể beta ở bệnh nhân COPD do thuốc có thể làm nặng thêm tình trạng tắc nghẽn đường thở.

Khác

Cân nhắc cẩn thận khi sử dụng thuốc ức chế thụ thể beta cho bệnh nhân có tiền sử bệnh vảy nến.

Các thuốc ức chế thụ thể beta có thể làm tăng nhạy cảm với các dị nguyên và mức độ nghiêm trọng của phản ứng phản vệ.

Ở bệnh nhân nghi ngờ hoặc được chẩn đoán có u tủy thượng thận, nên điều trị một thuốc ức chế alpha-adrenergic trước khi sử dụng thuốc ức chế thụ thể beta như nebivolol.

ADR được chia thành ADR gặp trên bệnh nhân tăng huyết áp và gặp trên bệnh nhân suy tim.

Trên người tăng huyết áp

Thường gặp

Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, dị cảm. Hô hấp: khó thở.

Tiêu hóa: táo bón, tiêu chảy, buồn nôn.

Khác: mệt mỏi, phủ.

Ít gặp

Tâm thần: ác mộng, trầm cảm.

Mắt: giảm thị lực.

Tim mạch: nhịp chậm, suy tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất/blốc nhĩ thất, hạ huyết áp.

Hô hấp: co thắt phế quản.

Tiêu hóa: khó tiêu, đầy hơi, nôn. Da ngứa, ban đỏ.

Sinh sản: bất lực.

Hiếm gặp

Thần kinh: ngắt.

Da: nặng thêm bệnh vảy nến.

Trên người suy tim

Nặng thêm tình trạng suy tim, hạ huyết áp tư thể, không dung nạp thuốc, blốc dẫn truyền nhĩ thất độ I, phù chi dưới.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic có thể gây ra nhịp chậm. Nếu nhịp tim giảm xuống dưới 50 - 55 nhịp/phút ở trạng thái nghỉ hoặc bệnh nhân có dấu hiệu nghi ngờ nhịp chậm thì nên giảm liều. Khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy tim, nếu tình trạng suy tim tiến triển nên xem xét ngừng thuốc.

Khi ngưng sử dụng nebivolol, nếu bệnh nhân xảy ra đau thắt ngực hoặc thiếu máu mạch vành cấp thi nên sử dụng lại thuốc, ít nhất trong một khoảng thời gian ngắn.

Tăng nồng độ trong huyết tương với chất ức chế CYP2D6 mạnh (ví dụ: paroxetine, fluoxetine, propafenone, thioridazine, quinidine).

Sử dụng đồng thời với thuốc chống loạn nhịp tim (ví dụ như amiodarone, disopyramide) hoặc thuốc chẹn kênh nondihydropyridine Ca (ví dụ diltiazem, verapamil) có thể gây rối loạn dẫn truyền.

Các tác động tiêu cực cộng thêm lên dẫn truyền nhĩ thất và nhịp tim với các thuốc chẹn β-adrenergic khác hoặc digoxin.

Quản trị đồng thời với các tác nhân làm giảm catecholamine (ví dụ: Reserpine) có thể dẫn đến hạ huyết áp cộng thêm hoặc nhịp tim chậm.

Ngưng clonidine đột ngột có thể làm tăng nguy cơ tăng huyết phục hồi.

Nghiên cứu trên động vật cho thấy nebivolol được bài tiết vào sữa Tuy nhiên, hiện vẫn chưa biết chắc nebivolol có được bài tiết vào sữa ở người hay không. Hầu hết các thuốc ức chế thụ thể beta, đặc biệt là các hợp chất thân lipid như nebivolol và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều vào sữa với mức độ khác nhau. Vì vậy, khuyến cáo không nên cho con bú sữa mẹ khi sử dụng nebivolol.

Triệu chứng của quá liều thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic bao gồm: nhịp chậm, hạ huyết áp, co thắt phế quản và suy tim cấp.

Xử trí: bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ và điều trị tích cực. Kiểm tra đường huyết. Nếu dùng thuốc đường uống, loại bỏ thuốc còn lại trong ống tiêu hóa bằng rửa dạ dày, sử dụng Than hoạt tính và thuốc nhuận tràng. Có thể cần hô hấp nhân tạo. Có thể dùng atropin hoặc methylatropin để điều trị nhịp chậm hoặc kích thích dây X quá mức. Có thể sử dụng các sản phẩm thay thế huyết tương để điều trị hạ huyết áp và sốc, sử dụng các catecholamin nếu cần. Có thể đảo ngược tác dụng ức chế thụ thể beta-adrenergic bằng cách truyền tĩnh mạch chậm isoprenalin liều khoảng 5 microgam/ phút hoặc dobutamin liều 2,5 microgam/phút cho đến khi đạt được tác dụng cần thiết. Trong trường hợp nặng, có thể kết hợp isoprenalin và dopamin. Nếu liều trên không đạt được tác dụng mong muốn, có thể cân nhắc tiêm tĩnh mạch glucagon 50 - 100 microgam/kg. Nếu cần, có thể tiêm lặp lại trong vòng 1 giờ, hoặc cần thiết hơn nữa có thể tiêm truyền tĩnh mạch glucagon liều 70 microgam/kg/giờ. Trong trường hợp chậm nhịp kháng điều trị, có thể đặt máy tạo nhịp.

Nebivolol là thuốc ức chế chọn lọc thụ thể beta,-adrenergic tác dụng kéo dài, không có hoạt tính giao cảm nội tại, không có hoạt tính ổn định mảng, không ức chế alpha, -adrenergic ở nồng độ sử dụng trên lâm sàng. Nebivolol còn có tác dụng giãn mạch do kích thích nitơ oxit (NO) nội mô mạch máu. Nebivolol là hỗn hợp racemic, chỉ đồng phân d-nebivolol có tác dụng ức chế thụ thể beta,-adrenergic, đồng phần I-nebivolol chịu trách nhiệm đối với hoạt động chủ vận thụ thể beta,-adrenergic kích thích tổng hợp NO nội mạc mạch máu. Thuốc tác dụng chủ yếu ức chế thụ thể beta adrenergic ở tim nhưng khi tăng liều thì tính chọn lọc giảm, có thể ức chế cả thụ thể beta,-adrenergic.

Tác dụng trên huyết áp

Liều đơn và liều lập lại nebivolol làm giảm nhịp tim và huyết áp cả lúc nghỉ và khi luyện tập, ở bệnh nhân tăng huyết áp và người huyết áp bình thường. Tác dụng hạ áp được duy tri khi sử dụng thuốc thời gian dài. Trong điều trị cấp và mạn ở bệnh nhân tăng huyết áp, thuốc làm giảm sức cản ngoại vi. Mặc dù thuốc làm nhịp tim giảm, do tăng thể tích nhát bóp nên cung lượng tim chi giảm ít cả trong lúc nghỉ và khi luyện tập. Thuốc cũng làm giảm hoạt hóa hệ adrenergic, in chế giải phóng renin, làm giảm nồng độ renin và aldosteron huyết tương. Ở bệnh nhân tăng huyết áp, nebivolol làm tăng đáp ứng của mạch với acetylcholin thông qua NO, đáp ứng này giảm ở bệnh nhân rối loạn chức năng nội mạc.

Tác dụng trong đau thắt ngực

Do thuốc làm giảm nhịp tim, hạ huyết áp, giảm lực co bóp cơ tim và thể tích làm việc của tim dẫn đến giảm nhu cầu tiêu thụ oxy của cơ tim, tăng cung lượng mạch vành và cải thiện tưới máu mạch vành

Tác dụng trong suy tim

Bảo vệ tìm trước tình trạng tăng catecholamin, điều hòa tăng thụ thể beta-adrenergic tại tim (giúp cải thiện đáp ứng của cơ tim đối với kích thích của chất chủ vận beta), giảm nhịp tim (giúp giảm nhu cầu oxy cơ tim, tăng cung lượng mạch vành, cải thiện tưới máu mạch vành), cải thiện các chỉ số của tim, thể tích nhát bóp, phân suất tống máu của thất trái, giảm khối lượng thất trái và áp lực mạch phổi, ức chế giải phóng renin và aldosteron, ngăn ngừa loạn nhịp thất và đột tử.

Hấp thu

Nebivolol hấp thu nhanh sau khi uống, sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng đường uống xấp xỉ 12% ở người chuyển hóa nhanh và 96% ở người chuyển hóa chậm.

Phân bố

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 98%, chủ yếu là Albumin. Thể tích phân bố từ 695 - 2 755 lit.

Chuyển hóa

Nebivolol chuyển hóa mạnh qua gan, chủ yếu là quá trình glucuronid hóa chất mẹ, quá trình N-dealkyl hóa và oxy hóa qua CYP2D6 (có hiện tượng đa hình di truyền). Các chất chuyển hóa của nebivolol như dạng hydroxyl hóa, nebivolol glucoronid, dẫn xuất glucuronid của các chất chuyển hóa dạng hydroxyl đều có hoạt tính. Cả chất mẹ và các chất chuyển hóa của nebivolol đều có hoạt tính nên hiệu quả và độ an toàn của nebivolol tương đương nhau ở người chuyển hóa nhanh và người chuyển hóa chậm. Thải trừ: Sau khi uống liều đơn, ở người chuyển hóa nhanh có 38% liều được thải trừ qua nước tiểu, 44% được thải trừ qua phân; ở người chuyển hóa chậm, 67% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu và 13% thải trừ qua phân.

Dược động học của nebivolol không bị ảnh hưởng bởi tuổi.

Các thuốc ức chế CYP2D6, đặc biệt là paroxetin, fluoxetin, Thioridazin và quinidin: có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của nebivolol dẫn đến tăng nguy cơ nhịp chậm quá mức và các ADR khác. Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ, chỉnh liễu nebivolol theo đáp ứng trên huyết áp.

Cimetidin: làm tăng nồng độ nebivolol trong huyết tương nhưng không thay đổi tác dụng trên lâm sàng.

Alcohol, furosemid, hydroclorothiazid, ranitidin: không ảnh hưởng đến dược động học của nebivolol.

Nicardipin: làm tăng nhẹ nồng độ của hai thuốc trong huyết tương nhưng không ảnh hưởng đến tác dụng trên lâm sàng.

Watarin: Nebivolol không ảnh hưởng đến được động học và dược lực học của warfarin.