Pemetrexed

- U trung biểu mô màng phổi ác tính

- Điều trị bước đầu (kết hợp với cisplatin) đối với trường hợp không mổ được hoặc không có khả năng phẫu thuật triệt căn.

- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy

- Điều trị bước đầu với trường hợp tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa (kết hợp với cisplatin).

- Điều trị bước đầu với trường hợp di căn xa (kết hợp với Carboplatin và pembrolizumab).

- Điều trị duy trì (đơn chất) với trường hợp tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa nếu bệnh không tiến triển sau hóa trị bước đầu có platin. Điều trị đơn chất bước hai với trường hợp tái phát hoặc di căn xa.

Cách dùng

Pemetrexed được tiêm truyền tĩnh mạch trong vòng 10 phút.

1. Dùng kỹ thuật vô khuẩn khi hòa tan và pha loãng pemetrexed để tiêm truyền tĩnh mạch.

2. Tính liều và số lọ pemetrexed cần dùng. Mỗi lọ chứa một lượng dư pemetrexed để dễ lấy lượng thuốc cần thiết.

3. Dạng dinatri pemetrexed: Hòa tan lọ 500 mg không có chất bảo quản với 20 ml dung dịch Natri clorid 0,9% để tiêm, tạo thành dung dịch chứa 25 mg/ml pemetrexed. Lắc xoáy lọ nhẹ nhàng tới khi bột hòa tan hoàn toàn. Dung dịch thu được trong và có màu thay đổi từ không màu đến vàng hoặc xanh lá cây - vàng mà không ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm. Dung dịch sau khi pha có pH từ 6,6 đến 7,8. Cần pha loãng tiếp trước khi dùng.

Dạng pemetrexed ditrometamol: Pemetrexed ditrometamol chi được pha loãng với dung dịch Glucose 5%, không có chất bảo quản. Khối lượng pemetrexed đậm đặc thích hợp phải được pha loãng đến 100 ml bằng dung dịch glucose 5% và được tiêm truyền tĩnh mạch trong vòng 10 phút.

4. Dạng dinatri pemetrexed: Thể tích thích hợp của dung dịch hòa tan pemetrexed phải được pha loãng thêm thành 100 ml bằng dung dịch natri clorid 0,9% để tiêm, không có chất bảo quản và được tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút.

5. Các dung dịch tiêm truyền pemetrexed được pha như chỉ dẫn ở trên tương hợp với các bộ tiêm truyền và các túi tiêm truyền tráng polyvinyl clorid và polyolefin.

6. Các sản phẩm thuốc tiêm phải được kiểm tra bằng mắt về chất lạ và sự đổi màu trước khi dùng. Nếu quan sát thấy chất lạ, không được dùng.

7. Các dung dịch pemetrexed chỉ để dùng một lần. Phần sản phẩm không dùng hoặc vật liệu thải phải vứt bỏ theo đúng quy định.

Thận trọng trong pha chế và dùng thuốc

Cũng như với các thuốc chống ung thư có khả năng gây độc khác, phải thận trọng khi thao tác và pha các dung dịch tiêm truyền pemetrexed. Nên sử dụng găng tay. Nếu dung dịch pemetrexed tiếp xúc với da, rửa da ngay thật kỹ với nước và xả phòng. Nếu các dung dịch pemetrexed tiếp xúc với niêm mạc, giội nước cẩn thận để rửa. Pemetrexed không phải là chất làm rộp da. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho sự thoát mạch pemetrexed. Một số ít trường hợp thoát mạch pemetrexed đã được báo cáo, tuy nhiên không được nhà nghiên cứu đánh giá là nghiêm trọng. Sự thoát mạch cần được điều trị theo thực hành chuẩn ở cơ sở thích hợp giống như với các thuốc không gây rộp da khác.

Liều dùng

- Chỉ dùng pemetrexed dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chống ung thư.

- Tất cả bệnh nhân nên được tiền điều trị với corticosteroid trước khi sử dụng pemetrexed để giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng trên da. Uống Dexamethason liều 4 mg hai lần mỗi ngày trong 3 ngày, bắt đầu 1 ngày trước khi dùng pemetrexed đã được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng.

- Bệnh nhân cần được bổ sung acid folic đường uống liều thấp hoặc vitamin tổng hợp có chứa acid folic hàng ngày để giảm độc tính. Phải uống acid folic hàng ngày trong khoảng thời gian 7 ngày trước liều đầu tiên pemetrexed; liều dùng nên tiếp tục trong quá trình điều trị và 21 ngày sau liều cuối cùng của pemetrexed. Liều bổ sung acid folic dao động từ 0,35 - 1 mg mỗi ngày trong các nghiên cứu lâm sàng; liều dùng phổ biến nhất là 0,4 mg mỗi ngày. Bệnh nhân cũng phải tiêm bắp một liều vitamin B, trong 1 tuần trước liều đầu tiên của pemetrexed và cứ 3 chu kỳ sau đó; sau liều đầu tiên vitamin B, có thể được tiêm cùng ngày với ngày tiêm pemetrexed. Vitamin B, được sử dụng ở liều 1 mg trong các nghiên cứu lâm sàng.

U trung biểu mô màng phổi ác tính:

- 500 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày (kết hợp với cisplatin).

- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không phải tế bào vẩy: Điều trị bước đầu với trường hợp tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa (kết hợp với cisplatin): 500 mg/mẻ vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.

- Điều trị bước đầu với trường hợp di căn xa (kết hợp với carboplatin và pembrolizumab): 500 mg/mẻ vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.

- Điều trị duy trì (đơn chất) với trường hợp tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa: 500 mg/mẻ vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Điều trị đơn chất bước hai với trường hợp tái phát hoặc di căn xa: 500 mg/m2 vào ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.

- Theo dõi: Trước mỗi liều dùng pemetrexed, bệnh nhân phải được kiểm tra toàn bộ số lượng tế bào máu bao gồm công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu. Trước mỗi đợt dùng hóa trị liệu, cần làm xét nghiệm hóa sinh máu để đánh giá chức năng thận và gan. Trước khi bắt đầu mỗi chu kỳ hóa trị liệu, tiêu chuẩn bệnh nhân cần phải đạt được như sau: số lượng bạch cầu trung tính phải ≥ 1 500/mm3 và số lượng tiểu cầu phải ≥ 100 000/mm3. CLcr phải ≥ 45 ml/phút. Bilirubin toàn phần phải ≤ 1,5 lần giới hạn trên của bình thường. Phosphatase kiềm (AP), aspartat transaminase (AST hoặc SGOT) và alanin transaminase (ALT hoặc SGPT) phải ≤3 lần giới hạn trên của bình thường. Phosphatase kiềm, AST và ALT < 5 lần giới hạn trên của bình thường có thể chấp nhận được trong trường hợp có di căn tới gan.

- Điều chỉnh liều trong các trường hợp đặc biệt: Sự điều chỉnh liều lúc bắt đầu một chu kỳ tiếp sau phải dựa trên số lượng tế bào máu thấp nhất hoặc độc tính tối đa trên các cơ quan khác ngoài máu từ chu kỳ điều trị trước.

- Người già: Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có sự khác nhau về tác dụng không mong muốn gặp phải ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên so với bệnh nhân dưới 65 tuổi. Do vậy không cần giảm liều cho bệnh nhân trên 65 tuổi.

- Trẻ em: Pemetrexed không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi vì chưa xác định sự an toàn và hiệu quả trong nhóm bệnh nhân này.

- Người suy thận: Trong nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân có CIcr ≥ 45 ml/phút không cần sự điều chỉnh liều nào khác ngoài sự điều chỉnh được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân. Không có đủ dữ liệu về sử dụng pemetrexed ở bệnh nhân có Clcr < 45 ml/phút; do đó không khuyến cáo dùng pemetrexed.

- Người suy gan: Pemetrexed không được chuyển hóa đáng kể bởi gan. Không tìm thấy có sự liên quan giữa AST, ALT, hoặc bilirubin toàn phần và dược động học của pemetrexed. Tuy nhiên bệnh nhân bị suy gan với bilirubin > 1,5 lần giới hạn trên của bình thường và/ hoặc transaminase > 3,0 lần giới hạn trên của bình thường (không có di căn gan) hoặc > 5,0 lần giới hạn trên của bình thường (có di căn gan) chưa được nghiên cứu riêng biệt.

- Mẫn cảm với thuốc.

- Phụ nữ đang cho con bú.

- Dùng đồng thời với vắc xin sốt vàng da.

Độc tính huyết học

- Các biểu hiện chủ yếu về độc tính huyết học bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và/hoặc thiếu máu. Sự ức chế tủy là độc tính giới hạn liều phổ biến nhất. Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) đạt mức thấp nhất vào ngày 8 - 10 và trở về bình thường khoảng 4 - 8 ngày sau đó.

- Bổ sung folat và vitamin B12

- Bệnh nhân phải sử dụng acid folic và vitamin B12 để ngăn ngừa nhiễm độc huyết học và tiêu hóa liên quan đến điều trị bằng pemetrexed. Các nghiên cứu lâm sàng có bổ sung acid folic và vitamin B12 cho thấy sự giảm độc tính trên máu và ngoài máu mức độ 3/4 (ví dụ như giảm bạch cầu trung tính, sốt giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng kèm giảm bạch cầu trung tính mức độ 3/4). Phản ứng nhạy cảm

- Tác dụng ngoài da: Một số trường hợp sử dụng pemetrexed có phát ban đã được báo cáo. Để làm giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng trên da bệnh nhân nên được tiền điều trị với corticosteroid.

Tiêu hóa

Mất nước nặng trên một số trường hợp đã được ghi nhận khi dùng kết hợp pemetrexed với cisplatin. Vì vậy, bệnh nhân phải được chống nôn đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi điều trị.

Hô hấp

- Các trường hợp viêm phổi khu trú do xạ trị đã được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị tia xạ trước, trong hoặc sau khi dùng pemetrexed. Cần đặc biệt chú ý tới các bệnh nhân này và thận trọng khi sử dụng các hóa chất nhạy cảm tia xạ khác.

- Một số trường hợp tai biến do tia xạ lại xuất hiện trở lại đã được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị tia xạ vài tuần hoặc vài năm trước đó. Viêm phổi kẽ: viêm phổi kẽ nghiêm trọng, bao gồm cả trường hợp tử vong, có thể xảy ra khi điều trị với pemetrexed. Tạm ngừng điều trị pemetrexed nếu phát hiện các trường hợp viêm phổi kẽ khởi phát cấp tính hoặc bệnh nhân có các triệu chứng về phổi không biết nguyên nhân như khó thở, họ hoặc sốt. Nếu viêm phổi kẽ được xác nhận, ngừng sử dụng pemetrexed vĩnh viễn.

Suy thận

Pemetrexed có thể gây độc tính trên thận ở mức độ nặng và đôi khi gây tử vong. Tỷ lệ suy thận trong các nghiên cứu lâm sàng bệnh nhân sử dụng đồng thời pemetrexed và Cisplatin dao động từ 2,1 - 2,2%, từ 0,4 - 0,6% khi bệnh nhân chỉ sử dụng pemetrexed. Do vậy, cần xác định Clcr trước mỗi liều và theo dõi định kỳ chức năng thận trong khi điều trị bằng pemetrexed. Tạm ngừng điều trị pemetrexed cho những bệnh nhân có Clcr < 45 ml/phút.

Khác

- Lọ 500 mg bột đông khô dinatri pemetrexed có thể chứa đến 54 mg natri. Cần thận trọng với những bệnh nhân cần kiểm soát chế độ muối.

- Không có nghiên cứu về tác dụng trên khả năng lái xe và điều khiển máy móc. Tuy nhiên, đã có báo cáo pemetrexed có thể gây mệt mỏi. Vì vậy bệnh nhân phải được nhắc nhở đối với việc lái xe hoặc vận hành máy móc về tác dụng này.

Biện pháp phòng ngừa

- Pemetrexed nên được sử dụng dưới sự giám sát của bác sĩ đủ kinh nghiệm trong sử dụng các thuốc độc tế bào.

- Theo dõi số lượng tế bào máu, bao gồm cả số lượng tiểu cầu, nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân đang điều trị bằng pemetrexed.

- Chức năng thận và gan ở những bệnh nhân đang sử dụng pemetrexed cần được theo dõi định kỳ.

Thường gặp

- Thần kinh trung ương: mệt mỏi (18 - 34%), rối loạn hệ thần kinh (cảm giác: 9%; vận động: <5%).

- Toàn thân: mất nước, sốt (8%).

- Mắt: viêm kết mạc (<5%), tăng chảy nước mắt (1 đến ≤5%).

- Tiêu hóa: rối loạn tiêu hóa, buồn nôn (12 - 31%), chán ăn (19 - 22%), nôn (6 -16%), viêm miệng (≤ 15%), tiêu chảy (5 - 13%), táo bón (6%), đau bụng (1 đến <5%).

- Da: bệnh ngoài da, bóc vẩy (< 14%), phát ban (< 14%), ngứa sần (7%), rụng tóc (6%), ban đỏ đa dạng (≤5%).

- Huyết học: thiếu máu (15 - 19%; độ %: 3 - 5%), giảm bạch cầu trung tính (6 - 11%, độ %: 3 – 5%), giảm tiểu cầu (8%, độ 4: 2%).

- Hô hấp: viêm hầu họng (<15%).

- Tim mạch: phù nề (5%).

- Gan: tăng alanin aminotransferase huyết thanh (8 - 10%), tăng aspartat aminotransferase (7-8%).

- Quá mẫn: phản ứng quá mẫn (< 5%).

- Nhiễm trùng: nhiễm trùng (1 đến ≤5%). Ít gặp

- Tim mạch: loạn nhịp tim.

- Tiêu hóa: viêm ruột kết.

- Phổi: viêm phổi mô kẽ.

Hiếm gặp

- Thận: suy thận cấp.

- Gan: viêm gan.

- Tim mạch: thiếu máu cục bộ ngoại vi.

Chưa xác định được tần suất

- Tim mạch: thoát mạch, huyết khối.

- Khác: tăng acid uric máu, viêm niêm mạc miệng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu mô nhiễm độc, hội chứng tiêu khối u, ói mửa, ức chế tủy xương.

- Thuốc được chuyển hóa bởi các enzym vi thể gan: Không có tương tác dược động học giữa pemetrexed với các thuốc được chuyển hóa bởi các isoenzym cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2D6 hoặc 3A.

- Cisplatin: Không có tương tác dược động học giữa pemetrexed với cisplatin. Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)

- Ibuprofen (ở liều đến 400 mg/4 lần mỗi ngày) có thể được sử dụng đồng thời với pemetrexed trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường (Ccrl ≥ 80 ml/phút). Tuy nhiên, nên thận trọng khi dùng ibuprofen trên bệnh nhân trị liệu với pemetrexed bị suy thận từ nhẹ đến trung bình (Clcr 45 - 79 ml/phút). Bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến trung bình không nên dùng thuốc chống viêm không steroid có nửa đời thải trừ ngắn (ví dụ, ibuprofen) 2 ngày trước trong và sau khi dùng pemetrexed.

- Chưa có nghiên cứu trên những thuốc NSAIDs có nửa đời thải trừ dài hơn, tuy nhiên nhà sản xuất khuyến cáo rằng tất cả bệnh nhân đang sử dụng NSAID sẽ ngừng sử dụng chúng ít nhất 5 ngày trước, trong và sau 2 ngày sử dụng pemetrexed. Nếu cần sử dụng đồng thời NSAID, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về độc tính, đặc biệt là độc tính ức chế tủy, độc tính trên thận và tiêu hóa.

- Không có tương tác dược động học giữa pemetrexed với Aspirin liều thấp đến trung bình (325 mg/6 giờ). Ảnh hưởng của liều aspirin cao hơn đối với dược động học pemetrexed chưa được nghiên cứu.

- Thuốc độc cho thận : Có thể có tương tác dược động học giữa pemetrexed với những thuốc này (chậm thanh thải pemetrexed).

- Probenecid : Có thể có tương tác dược động học giữa pemetrexed với probenecid (chậm thanh thải pemetrexed).

- Vitamin : Không có tương tác dược động học giữa pemetrexed với acid folic đường uống và vitamin B, tiêm bắp.

Thời kỳ mang thai

- Không có dữ liệu trên phụ nữ mang thai sử dụng pemetrexed. Tuy nhiên pemetrexed, giống như các chất chống chuyển hóa khác, được cho là gây dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi dùng trong khi mang thai. Hơn nữa các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản. Do vậy không nên sử dụng pemetrexed trong khi mang thai trừ khi thực sự cần thiết và đã xem xét cẩn thận tính cấp thiết cho người mẹ và nguy cơ cho thai nhi.

- Phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi điều trị với pemetrexed và 6 tháng sau liều pemetrexed cuối cùng.

- Pemetrexed có thể gây tổn hại di truyền. Nam giới trưởng thành về sinh dục được khuyên không nên có con trong khi điều trị và 6 tháng sau liều pemetrexed cuối cùng. Các biện pháp tránh thai hoặc kiêng quan hệ tình dục được khuyến cáo. Do trị liệu với pemetrexed có khả năng gây vô sinh không hồi phục, nam giới được khuyên tìm sự tư vấn về cất trữ tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có nghiên cứu kiểm tra liệu pemetrexed hoặc chất chuyển hóa có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên do khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng, nên ngừng cho con bú trước khi điều trị.

Các triệu chứng của quá liều được báo cáo gồm giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, viêm niêm mạc, đa bệnh lý thần kinh cảm giác và ban da. Các biến chứng dự đoán của quá liều gồm ức chế tủy xương được biểu hiện bởi giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu và thiếu máu. Ngoài ra, có thể gặp nhiễm khuẩn có hoặc không có sốt, tiêu chảy, và/hoặc viêm niêm mạc. Trong trường hợp nghi quá liều, phải theo dõi bệnh nhân, kiểm tra công thức máu và thực hiện liệu pháp hỗ trợ khi cần. Cận nhắc việc sử dụng calci folinat/acid folinic trong điều trị quá liều pemetrexed.

Pemetrexed là một thuốc chống ung thư có bản chất là một chất đối kháng acid folic. Pemetrexed phá vỡ các quá trình trao đổi chất phụ thuộc folat cần thiết cho sự nhân lên tế bào. Ngoài ra, pemetrexed còn ức chế các enzym tham gia sinh tổng hợp các nucleotid thymin và purin như thymidylat synthase, dihydrofolat reductase và phosphoribosylglycinamid formyltransferase. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào nhờ chất mang folat khử và hệ thống vận chuyển protein gắn kết folat màng. Ở đây pemetrexed trải qua quá trình polyglutamat hóa và trở thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat này được lưu giữ trong té bào trong thời gian dài, có tác dụng ức chế thymidylat synthase và phosphoribosylglycinamid formyltransferase. Quá trình polyglutamat hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ, nó xảy ra mạnh trong các tế bào khối u nhưng ở một mức độ thấp hơn trong các tế bào bình thường.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng in vitro cho thấy pemetrexed ức chế sự tăng trưởng của các dòng tế bào ung thư trung biểu mô (MSTO- 211H, NCI-H2052). Tác dụng ức chế hiệp đồng được quan sát thấy trên sự nhân lên của dòng tế bào u trung biểu mô MSTO-211H khi dùng kết hợp pemetrexed với cisplatin.

- Đặc tính dược động học của pemetrexed sau khi dùng đơn liều đã được đánh giá trên 426 bệnh nhân ung thư có u đặc khác nhau với các liều từ 0,2 đến 838 mg/mẻ được tiêm truyền trong thời gian 10 phút. Pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 9 lít/mẻ. Các nghiên cứu in vitro cho thấy khoảng 81% pemetrexed liên kết với protein huyết tương. Pemetrexed ít chuyển hóa ở gan. Pemetrexed được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, trong vòng

- 24 giờ đầu sau khi tiêm truyền 70% đến 90% của liều dùng được tìm thấy ở dạng không chuyển hóa trong nước tiểu. Hệ số thanh thải hệ thống tổng của pemetrexed là 91,8 ml/phút và nửa đời thải trừ là 3,5 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (CI là 90 ml/phút). Sự dao động về độ thanh thải giữa các bệnh nhân là 19,3%. AUC của pemetrexed và C. tăng tỷ lệ với liều. Dược động học của pemetrexed không thay đổi qua các chu kỳ điều trị. Các đặc tỉnh được động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với cisplatin. Bổ sung Acid Folic đường uống và vitamin B, tiêm bắp không ảnh hưởng tới dược động học của pemetrexed.