| Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức. |
1. Thành phần
Mỗi lọ bột đông khô chứa:
- Hoạt chất: Bortezomib 3,5mg.
- Tá dược: Mannitol 35mg.
2. Công dụng (Chỉ định)
Bortezomib được chỉ định điều trị theo chế độ đơn trị liệu cho bệnh nhân trưởng thành mắc đa u tủy tiến triển, trước đó đã nhận ít nhất một trị liệu hoặc đang ghép tủy hoặc không phù hợp với việc ghép tủy. Bortezomib phối hợp với melphalan và prednison được chỉ định điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc đa u tủy chưa từng được điều trị trước đây vì họ không dung nạp được với hóa trị liều cao và ghép tùy cũng không thích hợp.
3. Cách dùng - Liều dùng
Cách dùng: Tiêm tĩnh mạch.
Liều dùng:
Liều Bortezomib khởi đầu được khuyến cáo là 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi tuần 2 lần trong 2 tuần (ngày 1, 4, 8 và 11), tiếp theo nghỉ 10 ngày (từ ngày 12-21). Thời gian 3 tuần này được xem là một chu kỳ điều trị. Cần ngưng ít nhất phải 72 giờ giữa 2 liều Bortezomib liên tiếp. Các bệnh nhân được xác nhận đáp ứng hoàn toàn với thuốc được khuyến cáo dùng thêm 2 chu kỳ Bortezomib nữa. Các bệnh nhân đáp ứng tốt nhưng chưa đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn được khuyến cáo dùng tổng cộng 8 chu kỳ trị liệu với Bortezomib.
Hiện tại, dữ liệu về việc tái điều trị với Bortezomib còn hạn chế.
Điều chỉnh liều trong khi điều trị và tái khởi đầu đơn trị liệu
Điều trị với Bortezomib phải được ngưng ngay khi ghi nhận có độc tính không thuộc hệ tạo mẫu mức độ 3 hoặc có độc tính thuộc hệ tạo máu mức độ 4, ngoại trừ bệnh lý thần kinh như thảo luận dưới đây. Một khi các triệu chứng do độc tính gây ra đã tiêu tan, việc điều trị với Bortezomib có thể bắt đầu lại ở liều giảm 25% (1,3mg/m giảm xuống còn 1,0mg/m; 1,0mg/m giảm xuống còn 0,7mg/m). Nếu như độc tính chưa tiêu tan hết hoặc hoặc tái diễn ở liều thấp nhất thì phải cân nhắc việc ngưng điều trị với Bortezomib, trừ khi lợi ích của việc điều trị là hơn hắn rõ rệt so với nguy cơ.
Đại thần kinh và/hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên
Đối với những bệnh nhân từng bị đau thần kinh và hoặc có bệnh lý thần kinh ngoại biên do liên quan đến Bortezomib, thì liều được điều chỉnh như trình bày ở bảng 1. Những bệnh nhân đã có bệnh lý thần kinh nặng trước đó có thể được điều trị với Bortezomib sau khi cân nhắc thận trọng giữa nguy cơ và lợi ích.
|
Mức độ của bệnh lý thần kinh |
Điều chỉnh liều |
|
Mức độ 1 (không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm) mà không đau hoặc không |
Không cần điều chỉnh liều |
|
Mức độ 1 có đau hoặc mức độ 2 (triệu chứng trung bình; hạn chế hoạt động sử dụng công cụ trong cuộc sống hàng ngày**) |
Giảm liều Bortezomib xuống còn 1,0mg/m2 hoặc thay đổi lịch trình điều trị xuống còn 1,3mg/m3 mỗi tuần 1 lần |
|
Mức độ 2 có đau hoặc mức độ 3 (triệu chứng nặng; hạn chế hoạt động tự chăm sóc cá nhân trong cuộc sống hàng ngày***) |
Ngưng Bortezomib cho đến khi các triệu chứng do độc tính được giải quyết. Khi giải quyết xong độc tính khởi đầu lại điều trị bằng liều Bortezomib được giảm đến 0,7mg/m2 và thay đổi lịch trình điều trị mỗi tuần 1 lần. |
|
Mức độ 4 (hậu quả đe dọa tính mạng; được chi định can thiệp khẩn cấp) và/hoặc bệnh lý thần kinh vận động nghiêm trọng |
Ngưng Bortezomib |
|
* Dựa trên điều chỉnh liều trong các nghiên cứu đa u tủy pha II và III và kinh nghiệm sau lưu hành. Phân loại mức độ dựa trên Tiêu chuẩn độc tính thường gặp theo NCI: CTCAE V 4.0. ** Các hoạt động liên quan đến chuẩn bị bữa ăn, mua hàng tạp hóa hoặc quần áo, sử dụng điện thoại, quản lý tiền bạc… *** Các hoạt động liên quan đến việc tắm rửa, mặc và thay quần áo, tự ăn uống, sử dụng nhà vệ sinh, uống thuốc, và không nằm liệt giường. |
|
Dân số đặc biệt
Suy gan
Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần phải điều chỉnh liều và nên được điều trị theo liều khuyến cáo. Bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng nên khởi đầu với liều thấp 0,7 mg/m2 ở mỗi lần tiêm trong suốt chu kỳ điều trị đầu, sau đó tăng lên liều 1,0 mg/m2 hoặc giảm liều xuống còn 0,5 mg/m2 nên được cân nhắc dựa trên khả năng dung nạp của bệnh nhân.
Bảng 2: Điều chỉnh liều Bortezomib được khuyến cáo cho các bệnh nhân suy gan
|
Mức độ suy gan* |
Bilirubin |
SGOT (AST) |
Điều chỉnh liều khởi đầu |
|
Nhẹ |
< 1,0x ULN |
> ULN |
Không cần |
|
>1,0x-1,5x ULN |
Bất kỳ |
Không cần |
|
|
Trung bình |
>1,5x-3x ULN |
Bất kỳ |
Giảm liều Bortezomib còn 0.7 mg/m2 trong chu kỳ điều trị đầu tiên. Cần nhắc tăng lên liều 1,0 mg/m2 hoặc giảm liều xuống còn 0,5 mg/m2 trong các chu kỳ tiếp theo. |
|
Nặng |
> 3x ULN |
Bất kỳ |
|
|
Chữ viết tắt: AST = aspartate aminotransferase; SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase; ULN - upper limit of the normal range (trên mức giới hạn bình thường). * Dựa trên Sự phân loại nhóm các suy giảm chức năng cơ quan theo NCI cho suy gan (nhẹ, trung bình, nặng). |
|||
Suy thận
Dược động học của Bortezomib không bị ảnh hưởng ở các bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (CrCI > 20 ml/phút/1,73 m2); vì thế không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân này. Không rõ dược động học của Bortezomib có bị ảnh hưởng ở các bệnh nhân suy thận nặng không trải qua lọc thận hay không (CrCl < 20 ml/phút/1,73 m2). Vì lọc thận có thể làm giảm nồng độ Bortezomib, do đó nên tiêm Bortezomib sau khi lọc thận.
Người lớn tuổi
Không có chứng cứ cho thấy cần thiết phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân trên 65 tuổi.
Trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của Bortezomib trên trẻ em chưa được thiết lập.
Liều dùng trong liệu pháp phối hợp
Bortezomib được dùng phối hợp với melphalan và prednison dùng đường uống trong 9 chu kỳ điều trị như trình bày ở bảng 3. Mỗi chu kỳ kéo dài 6 tuần. Trong chu kỳ 1-4, Bortezomib được tiêm 2 lần mỗi tuần vào các ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 và 32. Trong chu kỳ 5-9, Bortezomib được tiêm 1 lần mỗi tuần vào các ngày 1, 8, 22, và 29. melphalan và prednison nên được uống vào các ngày 1, 2, 3 và 4 trong tuần đầu tiên của mỗi chu kỳ. Cần ngừng ít nhất 72 giờ giữa 2 liều Bortezomib liên tiếp.
|
Độc tính |
Điều chỉnh liều hoặc hoãn sử dụng |
|
Độc tính huyết học trong một chu kỳ: |
|
|
Nếu giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu |
Xem xét giảm liều melphalan đến 25% vào chu kỳ tiếp theo |
|
Nếu tiểu cầu ≤ 30 x 109/L hoặc ANC ≤ 0,75 x 109/L vào ngày sử dụng Bortezomib (ngoài ngày 1) |
Hoãn sử dụng Bortezomib |
|
Nếu hoãn sử dụng vài liều Bortezomib trong 1 chu kỳ (≥ 3 liều khi dùng thuốc 2 lần mỗi tuần hoặc ≥ 2 liều dùng thuốc 1 lần mỗi tuần ) |
Giảm liều Bortezomib xuống 1 bậc (từ 1,3 mg/m2 còn 1 mg/m2, hoặc từ 1 mg/m3 còn 0,7 mg/m3) |
|
Độc tính không thuộc huyết học độ ≥ 3 |
Hoãn sử dụng Bortezomib cho đến khi triệu chứng độc tính được giải quyết đến độ 1 hoặc trở về ban đầu. Sau đó, có thể dùng lại Bortezomib với liều giảm 1 bậc (từ 1,3 mg/m2 còn 1 mg/m2, hoặc từ 1 mg/m3 còn 0,7 mg/m3). Đối với triệu chứng đau của bệnh lý thần kinh và/hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên liên quan đến Bortezomib, hoãn sử dụng và/hoặc thay đổi liều Bortezomib. |
- Quá liều
- Ở bệnh nhân, quá liều nhiều hơn gấp đôi liều được khuyến cáo có liên quan đến khởi phát cấp tính hạ huyết áp triệu chứng và giảm tiểu cầu gây hậu quả tử vong.
- Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều Bortezomib. Trong trường hợp quá liều, các dấu hiệu sống còn của bệnh nhân cần được theo dõi và điều trị hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp (như truyền dịch, thuốc làm tăng huyết áp và/hoặc thuốc nhóm inotropic) và thân nhiệt.
4. Chống chỉ định
- Quá mẫn với Bortezomib, boron hoặc bất cứ tá dược nào.
- Bệnh phổi và bệnh màng ngoài tim thâm nhiễm lan tỏa cấp tính.
5. Tác dụng phụ
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Tác dụng phụ phổ biến nhất khi điều trị bằng Bortezomib là buồn nôn,tiêu chảy, táo bón, nôn mửa, mệt mỏi, sốt, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu, bệnh thần kinh ngoại biên (bao gồm cả cảm giác), nhức đầu, dị cảm, giảm cảm giác ngon miệng, khó thở, phát ban, Herpes zoster và đau cơ. Các tác dụng phụ nghiêm trọng ít gặp khi điều trị bằng Bortezomib bao gồm suy tim, hội chứng ly giải khối u, tăng huyết áp phổi, PRES, rối loạn phổi thâm nhiễm lan tỏa và bệnh thần kinh thực vật hiếm gặp.
Bảng tóm tắt các tác dụng phụ
Các tác dụng không mong muốn trong bảng 5 đã được các nhà nghiên cứu xem xét cho thấy có ít nhất một mối liên hệ nhân quả có thể với Bortezomib. Những phản ứng có hại này dựa trên một bộ dữ liệu tích hợp từ 3.628 bệnh nhân trong đó có 2.606 bệnh nhân điều trị với liều Bortezomib 1,3 mg/m2. 2.606 bệnh nhân này gồm có:
- 2.608 bệnh nhân đa u tủy đã dùng Bortezomib liệu pháp đơn tiêm tĩnh mạch.
- 369 bệnh nhân đa u tủy đã dùng Bortezomib tiêm tĩnh mạch kết hợp với melphalan và dexamethason.
- 147 bệnh nhân đa u tủy đã dùng Bortezomib liệu pháp đơn tiêm dưới da.
* 22 bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mãn tính tế bào B 22 đã dùng Bortezomib liệu pháp đơn tiêm tĩnh mạch.
Tổng cộng, Bortezomib đã được dùng để điều trị đa u tủy cho 2.584 bệnh nhân.
Các phản ứng có hại được liệt kê phía dưới theo phân loại hệ thống cơ quan và nhóm tần số xảy ra. Tần số xảy ra được định nghĩa như sau: Rất thường gặp ( 1/10); thường gặp ( 1/100 đến < 1/10); it gặp (1/1.000 đến < 1/100); hiểm gặp ≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); không rõ (không thể đánh giả qua dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần số xảy ra, các tác dụng phụ không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự độ nghiêm trọng giảm dần. Bảng 5 được lập dựa vào Phiên bản 13.1 của MedDRA..
Các phản ứng có hại ở bệnh nhân được điều trị với Bortezomib đơn trị liệu hoặc kết hợp:
- Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng.
- U lành tính, ác tính, không xác định.
- Rối loạn máu và hệ thống bạch huyết.
- Rối loạn hệ miễn dịch.
- Rối loạn nội tiết.
- Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa.
- Rối loạn tâm thần, hệ thần kinh.
- Rối loạn mắt, tai và mê đạo.
- Rối loạn tim, mạch máu.
- Rối loạn ho hấp, lòng ngực và trung thất.
- Rối loạn tiêu hóa.
- Rối loạn gan mật.
- Rối loạn ở da và mô.
- Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết.
- Rối loạn ở thận và tiết niệu.
- Rối loạn hệ sinh sản và ngực.
- Rối loạn di truyền bẩm sinh và gia đình.
- Rối loạn toàn thân và tình trạng tại vị trí tiêm.
6. Lưu ý |
- Thận trọng khi sử dụngTiêm vào khoang dưới nhện của tủy sống. Đã có những trường hợp tử vong khi vô ý tiêm Bortezomib vào khoang dưới nhện của tủy sống. Bortezomib Img bột pha dung dịch tiêm chỉ sử để tiêm tĩnh mạch, trong khi Bortezomib 3.5mg bột pha dung dịch tiêm sử dụng để tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Không được tiêm Bortezomib vào khoang dưới nhện của tủy sống. Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, nôn, và táo bón rất thường gặp trong điều trị bằng Bortezomib. Các trường hợp tắc ruột ít gặp. Do đó, bệnh nhân từng bị táo bón cần được theo dõi chặt chẽ. Độc tính huyết học Việc điều trị bằng Bortezomib thường có liên quan đến các độc tính huyết học (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu). Trong nghiên cứu pha III đánh giá Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) so với dexamethason, độc tính huyết học phổ biến nhất là giảm tiểu cầu tạm thời.Trong một nghiên cứu pha II, tiểu cầu ở mức thấp nhất vào ngày 11 của mỗi chu kỳ điều trị bằng Bortezomib. Chưa có bằng chứng về việc giảm tiểu cầu tích lũy, bao gồm cả trong nghiên cứu mở rộng pha II. Số lượng tiểu cầu trung bình xấp xỉ khoảng 40% so với lúc bắt đầu điều trị. Ở bệnh nhân u tủy tiến triển, mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu có liên quan đến số lượng tiểu cầu trước điều trị: với lượng tiểu cầu trước khi điều trị < 75.000/mcL, có 90% trong số 21 bệnh nhân có lượng tiểu cầu ≤ 25.000/mcL trong nghiên cứu, bao gồm 14% < 10.000/meL; ngược lại, với lượng tiểu cầu trước khi điều trị > 75.000/mc, chỉ có 14% trong số 309 bệnh nhân có lượng tiểu cầu < 25 x 10L trong nghiên cứu. Cần theo dõi số lượng tiểu cầu trước mỗi liều Bortezomib. Nên ngưng trị liệu bằng Bortezomib khi lượng tiểu cầu < 25.000/mcL hoặc ngưng trị liệu kết hợp với melphalan và prednison khi lượng tiểu cầu <50.000/mcL và tái khởi đầu trị liệu với liều giảm khi sau khi khắc phục. Cần cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ của việc điều trị, đặc biệt trong trường hợp giảm tiểu cầu trung bình hoặc nặng và các yếu tố nguy cơ gây chảy máu. Vì thế, cần thường xuyên theo dõi công thức máu, bao gồm lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị với Bortezomib. Vi rút Herpes zoster tái hoạt động Các biện pháp dự phòng nhiễm siêu vi nên được xem xét sử dụng ở bệnh nhân điều trị bằng Bortezomib. Trong nghiên cứu pha 3 ở những bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đó, tỉ lệ mắc phải chủng siêu vi Herpes zoster tái hoạt động xảy ra phổ biến hơn ở nhóm dùng Bortezomib + Melphalan + Prednison so với nhóm chỉ dùng Melphalan + Prednison (tương ứng 14% so với 4%), các Bệnh viêm chất trắng não ở nhiều vị trí tiến triển (PML) Rất hiếm trường hợp bị nhiễm vi rút John Cunningham (JC) không rõ nguyên nhân, dẫn đến PML và tử vong được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với Bortezomib. Bệnh nhân được chẩn đoán PML đã từng hoặc đang đồng thời nhận trị liệu ức chế miễn dịch. Đa số các trường hợp mắc PML được chẩn đoán trong vòng 12 tháng sau khi dùng liều Bortezomib đầu tiên. Bệnh nhân cần được theo dõi đều đặn bất kỳ các triệu chứng thần kinh nào mới hoặc xấu đi hoặc các dấu hiệu cho phép nghĩ tới bệnh PML. Việc theo dõi đó giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh thần kinh trung ương (CNS) khác. Nếu nghĩ ngờ về PML, cần gửi bệnh nhân đến chuyên gia về PML và bắt đầu các phương pháp chẩn đoán PML thích hợp. Ngưng Bortezomib nếu PML được chẩn đoán. Bệnh thần kinh ngoại biên Điều trị với Bortezomib thường liên quan đến bệnh lý thần kinh ngoại biên, mà nổi bật là bệnh lý về cảm giác. Tuy nhiên, một vài trường hợp được báo cáo bệnh lý thần kinh vận động trầm trọng có kèm hoặc không kèm theo bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên. Tỷ lệ bệnh lý thần kinh ngoại biên gia tăng trong thời gian đầu điều trị và đạt đỉnh cao nhất trong chu kỳ 5. Bệnh nhẫn nên được theo dõi các triệu chứng bệnh lý thần kinh, như là cảm giác nóng rát, tăng hoặc giảm cảm giác, dị cảm, khó chịu, đau thần kinh hoặc suy yếu. Trong nghiên cứu pha III so sánh Bortezomib dùng đường tiêm tĩnh mạch với đường tiêm dưới da, tỉ lệ các bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 2 2 là 24% ở nhóm tiêm dưới da và 41% ở nhóm tiêm tĩnh mạch (p-0,0124). Bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 2 3 xảy ra trên 6% bệnh nhân trong nhóm tiêm dưới da, so với 16% ở nhóm tiêm tĩnh mạch (p=0,0264). Tỷ lệ bệnh lý thần kinh ngoại biên ở mọi mức độ khi dùng Bortezomib đường tiêm tĩnh mạch trong các nghiên cứu trước đây thấp hơn trong nghiên cứu MMY-3021. Bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh ngoại biên mới hoặc xấu đi cần được đánh giá về thần kinh và có thể cần thay đổi liều, lịch điều trị hoặc đường dùng sang tiêm dưới da. Trong nghiên cứu pha III so sánh Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) với dexamethason, bệnh lý thần kinh được kiểm soát với chăm sóc nâng đỡ và các trị liệu khác, cải thiện được báo cáo ở 51% bệnh nhân với bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ > 2. Trong các nghiên cứu pha II, bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được giải quyết ở 71% bệnh nhân có bệnh lý thần kinh ngoại biên mức độ 3 hoặc 4 hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên dẫn đến việc ngưng điều trị bằng Bortezomib (tiêm tĩnh mạch). Ngoài bệnh lý thần kinh ngoại biên, một phần các phản ứng bất lợi như hạ huyết áp tư thế đứng, táo bón nặng và tắc ruột có thể do bệnh lý thần kinh thực vật. Thông tin về bệnh lý thần kinh thực vật và ảnh hưởng của nó đến các tác dụng không mong muốn còn hạn chế. Cơn co giật Không thường gặp các cơn co giật được báo cáo ở những bệnh nhân không có tiền sử co giật hoặc động kinh trước đây. Cần chăm sóc đặc biệt đối với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ co giật. Hạ huyết áp Hạ huyết áp tư thế/tư thế đứng thường có thể do việc điều trị với Bortezomib gây ra. Hầu hết các tác dụng không mong muốn thường từ nhẹ đến trung bình và quan sát được trong suốt quá trình điều trị. Nếu bệnh nhân bị hạ huyết áp tư thế đứng do Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) gây ra thì trước khi điều trị bằng Bortezomib không có bằng chứng về việc bị hạ huyết áp tư thế đứng. Mối liên quan giữa hạ huyết áp tư thế đứng và việc tiêm truyền nhanh Bortezomib không rõ ràng. Chưa rõ cơ chế của hiện tượng này, mặc dù một phần có thể là do bệnh thần kinh thực vật. Bệnh thần kinh thực vật có thể có liên quan đến Bortezomib hoặc Bortezomib có thể làm trầm trọng thêm một số bệnh sẵn có như tiểu đường hoặc bệnh thần kinh do amyloid hóa. Cần thận trọng khi điều trị cho các bệnh nhân có tiền sử bị ngất khi dùng các thuốc có liên quan đến hạ huyết áp; hoặc những người bị mất nước do tiêu chảy hoặc nôn ói tái diễn. Việc kiểm soát triệu chứng hạ huyết áp tư thế đứng bao gồm: thay đổi loại thuốc hạ huyết áp, bù nước hoặc cho dùng mineralocorticoid và / hoặc các thuốc kích thích thần kinh giao cảm. Cần hướng dẫn cho bệnh nhân tìm lời khuyên của chuyên gia y tế khi họ trải qua các triệu chứng như chóng mặt, choáng váng hay ngất xỉu. Hội chứng bệnh não có thể phục hồi chậm (PRES) Đã có các báo cáo về PRES ở các bệnh nhân dùng Bortezomib. PRES hiếm gặp, thường có thể phục hồi và nhanh chóng tiến triển sang bệnh thần kinh có thể gây ra co giật, tăng huyết áp, đau đầu, hôn mê, lú lẫn, mù và các rối loạn thần kinh và thị giác khác. Để chẩn đoán xác định, cần chụp hình ảnh não (thường chụp MRI). Cần ngưng Bortezomib ở bệnh nhân mắc PRES tiến triển. Suy tim Tiến triển cấp tính hoặc trầm trọng thêm suy tim xung huyết, và/hoặc khởi đầu của việc giảm phân suất tống máu thất trái được báo cáo trong điều trị bằng Bortezomib. Ở nghiên cứu so sánh, ngẫu nhiên pha III, tỷ lệ suy tim ở nhóm dùng Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) tương đương với nhóm dùng dexamethason. Sự giữ nước có thể là một yếu tố nguy cơ cho các dấu hiệu và triệu chứng suy tim. Cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ hoặc đang bị suy tim. Nghiên cứu điện tâm đồ Đã có các trường hợp cá biệt bị kéo dài khoảng QT trong nghiên cứu lâm sàng, nguyên nhân chưa được xác định. Các rối loạn ở phổi Hiếm gặp các trường hợp bệnh phổi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính do các tác nhân gây bệnh không xác định, như là viêm phổi khu trú, viêm phổi mô kẽ, thâm nhiễm phổi và Hội chứng Suy hô hấp cấp (Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS) ở bệnh nhân dùng Bortezomib. Vài trường hợp trong số đó đã gây chết người. Khuyến nghị nên chụp X-quang ngực để quyết định xem có cần thêm các phương pháp chẩn đoán khác không và để làm căn cứ xem xét các thay đổi ở phổi sau khi điều trị. Trong trường hợp có thêm các triệu chứng mới hoặc tình trạng ở phổi xấu đi (ví dụ như ho, khó thở), cần thực hiện nhanh việc đánh giá chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân một cách thích hợp. Nên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi tiếp tục trị liệu bằng Bortezomib. Trong một thử nghiệm lâm sàng, hai bệnh nhân được điều trị bệnh bạch cầu tủy sinh tái phát cấp với cytarabin liều cao (2 g/m2/ngày) bằng đường tiêm truyền liên tục trong 24 giờ cùng với daunorubicin và bortezomib đã chết vì Hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) trong giai đoạn đầu của quá trình trị liệu, và nghiên cứu bị ngừng. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng phác đồ chuyên biệt này với việc sử dụng đồng thời cytarabin liều cao (2 g/m2/ngày) bằng đường tiêm truyền liên tục trong 24 giờ. Suy thận Bệnh nhân đa u tủy thường gặp biến chứng trên thận. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy thận. Suy gan Bortezomib được chuyển hóa bởi enzym gan. Mức độ tiếp xúc với Bortezomib gia tăng ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng; những bệnh nhân này cần được điều trị với liều Bortezomib giảm và theo dõi độc tính chặt chẽ. Phản ứng trên gan Hiếm gặp trường hợp suy gan ở bệnh nhân dùng Bortezomib đồng thời cùng nhiều thuốc khác và với các bệnh nghiêm trọng khác. Các phản ứng gan khác được báo cáo gồm có tăng enzym gan, tăng bilirubin mẫu và suy gan. Những thay đổi này có thể phục hồi khi ngưng dùng Bortezomib. Hội chứng ly giải khối u Vì Bortezomib là thuốc độc tế bào và có thể tiêu diệt nhanh tế bào ác tính, biến chứng hội chứng ly giải khối u có thể xảy ra. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là những bệnh nhân có tổng khối tế bào ác tính lớn trước điều trị. Những bệnh nhân này nên được giám sát chặt chẽ và cần thận trọng. Các thuốc dùng đồng thời Cần theo dõi chặt chẽ khi bệnh nhân dùng chung Bortezomib với các chất ức chế mạnh CYP3A4. Cần thận trọng khi phối hợp Bortezomib với các chất nền của CYP3A4 hoặc CYP2C19. Trước khi điều trị với Bortezomib, cần xác nhận chức năng gan là bình thường và thận trong với các bệnh nhân uống thuốc giảm đường huyết. Phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch tiềm ẩn Phản ứng qua trung gian phức hợp miễn dịch tiềm ẩn, chẳng hạn như phản ứng dạng bệnh huyết thanh, viêm đa khớp với phát ban và viêm cầu thận tăng sinh gặp không thường xuyên. Nên ngưng Bortezomib nếu các phản ứng nghiêm trọng xảy ra. - Thai kỳ và cho con búBiện pháp tránh thai ở nam và nữ Chưa có dữ liệu lâm sàng nào về việc dùng Bortezomib trong thai kỳ. Các bệnh nhân nam và nữ ở độ tuổi sinh sản phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và 3 tháng sau điều trị. Phụ nữ có thai Khả năng gây quái thai của Bortezomib chưa được nghiên cứu đầy đủ. Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, Bortezomib không có tác động trên sự phát triển của phôi / thai chuột và thỏ ở liều dung nạp cao nhất của con mẹ. Nghiên cứu trên động vật để xem xét tác động của Bortezomib trên sự sinh nở và sự phát triển sau khi sinh chưa được thực hiện. Không nên sử dụng Bortezomib trong quá trình mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ cần được điều trị với Bortezomib. Nếu sử dụng Bortezomib trong quá trình mang thai, hoặc nếu bệnh nhân sẽ có thai khi đang dùng thuốc này, bệnh nhân cần được thông báo về khả năng nguy hiểm cho bào thai. Cho con bú Chưa được biết Bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nguy cơ cao các phản ứng có hại nghiêm trọng cho bé nuôi qua sữa mẹ, bà mẹ nên được khuyến tránh cho con bú trong lúc điều trị với Bortezomib. Khả năng sinh sản Các nghiên cứu về khả năng sinh sản không được tiến hành với Bortezomib. - Khả năng lái xe và vận hành máy mócBortezomib có thể gây ảnh hưởng mức độ vừa phải trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Thuốc rất thường gây mệt mỏi, thường gây hoa mắt, không thường gây ngất và hạ huyết áp thế đứng hoặc thường gây mờ mắt. Do vậy, bệnh nhân dùng thuốc phải thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc. - Tương tác thuốcNghiên cứu in vitro cho thấy Bortezomib là một chất ức chế cytochrom P450 (CYP) yếu trên các isozym 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 và 3A4. Dựa trên tỉ lệ thấp (7%) CYP2D6 tham gia trong quá trình chuyển hóa bortezomib, chất chuyển hóa yếu dạng CYP2D6 được coi như không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa chung của bortezomib. Một nghiên cứu về tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của ketoconazol, chất ức chế CYP3A4 mạnh, trên Bortezomib đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của Bortezomib tăng trung bình 35%, theo dữ liệu từ 12 bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ khi được chỉ định Bortezomib phối hợp với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazol, ritonavir). Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của omeprazol, một chất ức chế CYP2C19 mạnh trên Bortezomib, kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của bortezomib, theo dữ liệu từ 17 bệnh nhân. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, là một chất kích thích CYP3A4 mạnh, trên được động học của Bortezomib, kết quả cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của Bortezomib giảm 45%, theo dữ liệu từ 6 bệnh nhân. Do đó, không khuyến cáo việc dùng Bortezomib cùng với các chất kích thích CYP3A4 mạnh như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital và St. John's Wort. Trong một nghiên cứu tương tác thuốc thuốc tương tự, tác động của dexamethason, một chất kích thích CYP3A4 yếu hơn trên Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) đã được đánh giá. Kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên dược động học của Bortezomib, theo dữ liệu từ 7 bệnh nhân. Một nghiên cứu về tương tác thuốc - thuốc đánh giá tác động của melphalan-prednison lên Bortezomib (tiêm tĩnh mạch) đã cho thấy AUC trung bình của Bortezomib tăng 17%, dựa theo dữ liệu từ 21 bệnh nhân. Sự gia tăng này được xem không liên quan về mặt lâm sàng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, hạ đường huyết và tăng đường huyết được báo cáo là ít gặp và thường gặp ở bệnh nhân tiểu đường sử dụng thuốc hạ đường huyết đường uống. Bệnh nhân đang uống thuốc điều trị tiểu đường khi được điều trị bằng Bortezomib cần phải theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose trong máu và điều chỉnh liều thuốc điều trị tiểu đường. |
7. Dược lý
- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
- Bortezomib là chất ức chế proteasome. Cấu trúc của nó có tính đặc hiệu để ức chế hoạt tính tương tự chymotrypsin của proteasome 26S trên tế bào động vật có vú. Proteasome 265 là phức hợp protein lớn phân hủy protein đã ubiquitin hóa. Sự liên kết ubiquitin – proteasome đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa nồng độ các protein đặc hiệu, do đó duy trì hằng định nội môi trong tế bào. Sự ức chế proteasome 265 là ngăn chặn sự phân hủy protein đích và ảnh hưởng đến các dòng đa tín hiệu trong tế bào, cuối cùng dẫn đến sự chết của tế bào ung thư.
- Bortezomib có tính chọn lọc cao trên proteasome. Ở nồng độ 10 uM, Bortezomib không ức chế bắt kỳ loại thụ thể to lớn nào và các protease bị ngăn chặn và tính chọn lọc của nó trên proteasome gấp hơn 1500 lần so với enzyme ưa thích nhất của nó kế tiếp. Động học của sự ức chế proteasome được đánh giá in vitro và cho thấy là Bortezomib phân ly khỏi proteasome với nửa đời (t %) khoảng 20 phút. Điều đó chứng tỏ rằng sự ức chế proteasome của Bortezomib là thuận nghịch.
- Sự ức chế proteasome qua trung gian Bortezomib ảnh hưởng đến tế bào ung thư bằng nhiều cách trong đó có sự thay thế các protein điều hòa, kiểm soát sự phát triển của chu kỳ tế bào và sự hoạt hóa yếu tố nhân kappa B (NF-kB). Sự ức chế proteasome dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào và sự chết tế bào. NF-kB là một yếu tố sao chép mã. Sự hoạt hóa yếu tố này cần thiết cho các bước của việc hình thành khối u (tumorigenesis), bao gồm sự tăng trưởng và sự tồn tại của tế bào, hình thành mạch máu mới (angiogenesis), tương tác tế bào – tế bào và di căn. Ở u tủy, Bortezomib ảnh hưởng đến khả năng của tế bào u tủy tương tác với môi trường tủy xương.
- Các thử nghiệm cho thấy Bortezomib là thuốc độc tế bào đối với nhiều loại tế bào ung thư khác nhau và các tế bào ung thư này nhạy cảm hơn tế bào thông thường đối với các ảnh hưởng do sự ức chế proteasome của Bortezomib.
- Dữ liệu in vitro, ex vivo (ngoài cơ thể sinh vật), và trên mô hình động vật với Bortezomib cho thấy rằng nó làm tăng sự biệt hóa và hoạt động tạo tế bào xương và ức chế chức năng hủy tế bào xương. Những tác động này đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân đa u tủy bị ảnh hưởng bởi bệnh hủy xương tiến triển và được điều trị bằng Bortezomib.
- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Hấp thụ
- Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh ở liều 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2 cho 11 bệnh nhân đa u tủy và có trị số thanh thải creatinin lớn hơn 50 ml/phút, nồng độ Bortezomib trung bình trong huyết tương đạt được tối đa ở liều đầu tiên tương ứng là 57 và 112 ng/ml. Ở những liều tiếp theo, nồng độ trung bình trong huyết tương tối đa từ 67 – 106 ng/ml cho liều 1,0 mg/m2 và 89 – 120 ng/ml cho liều 1,3 mg/m2.
- Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm dưới da ở liều 1,3 mg/m2 cho bệnh nhân đa u tủy (n=14 ở nhóm tiêm tĩnh mạch và n=17 ở nhóm tiêm dưới da), tổng lượng thuốc phơi nhiễm toàn thân sau khi tiêm liều lặp lại (AUClast) là tương đương khi tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da. Nồng độ đỉnh (Cmax) sau khi tiêm dưới da (20,4 ng/ml) thấp hơn tiêm tĩnh mạch (223 ng/ml). Tỉ lệ trung bình hình học AUClast là 0,99 và khoảng tin cậy từ 80,18% - 122,80%.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình (Vd) của Bortezomib từ 1659 L đến 3294 L sau khi truyền tĩnh mạch liều đơn hoặc liều lặp lại của 1,0 mg/m2 hoặc 1,3 mg/m2 ở bệnh nhân đa u tủy. Điều này cho thấy Bortezomib phân bố rộng ở các mô ngoại biên. Ở khoảng nồng độ Bortezomib từ 0,01 đến 1,0 ng/ml, tỉ lệ gắn kết với protein in vitro trung bình khoảng 82,9% trong huyết tương người. Phần Bortezomib gắn với protein huyết tương không phụ thuộc nồng độ.
Chuyển hóa sinh học
Nghiên cứu in vitro trên vi thể gan người và hệ enzym cytochrom P450 người biểu thị bằng cDNA cho thấy Bortezomib được chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa qua các enzym cytochrom P450 như 3A4, 2C19, 1A2. Con đường chuyển hóa chính là khử boronat để hình thành hai chất chuyển hóa khử boronat, sau đó hydroxyl hóa và tạo ra nhiều chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa Bortezomib – khử boronat là chất không có hoạt tính ức chế 265 proteasome.
Thải trừ
Nửa đời đảo thải trung bình của Bortezomib sau chế độ đa liều là từ 40-193 giờ. Liều đầu tiên của Bortezomib được thải trừ nhanh hơn so với các liều tiếp theo. Độ thanh thải toàn cơ thể trung bình là 102 và 112 L/h sau liều đầu tiên tương ứng ở 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2, và 15-32 L/h và 18-32 L/h sau các liều tiếp theo tương ứng ở 1,0 mg/m2 và 1,3 mg/m2.
Dân số đặc biệt
Suy gan
- Ảnh hưởng của suy gan trên dược động học của Bortezomib được đánh giá ở một nghiên cứu pha I trong chu kỳ điều trị đầu tiên, gồm 61 bệnh nhân có khối u rắn và ở các mức độ suy gan khác nhau, với các liều Bortezomib từ 0,5 đến 1,3 mg/m2.
- Khi so sánh dùng ở liều chuẩn hóa cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của Bortezomib không thay đổi trong các bệnh nhân có chức năng gan bình thường hoặc suy gan nhẹ, tuy nhiên, trong bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng thì giá trị AUC trung bình tăng xấp xỉ 60% ở. Do đó, những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ.
Suy thận
Một nghiên cứu dược động học tiến hành trên bệnh nhân ở các mức độ suy thận khác nhau được phân loại theo trị số thanh thải creatinin (CrCl) thành các nhóm sau: Bình thường (GCL = 60 mL/phút/1,73 m2, n=12), Giảm nhẹ (C-CL=40-59 mL/phút/1,73 m2, n 10), Giảm vừa (CrCL-20-39 mL/phút/1,73 m2, n=9), và Giảm nặng (CrCL < 20 mL/phút/1,73 m2, n=3). Một nhóm bệnh nhân lọc thận được tiêm truyền thuốc sau khi chạy thận cũng được đưa vào nhóm nghiên cứu (n-8). Các bệnh nhận được tiêm truyền tĩnh mạch liều từ 0,7 đến 1,3 mg/m2 Bortezomib hai lần/tuần. Lượng thuốc lan tỏa vào cơ thể (diện tích dưới đường cong AUC và nồng độ đỉnh Cmax của Bortezomib ở liều chuẩn hóa) trong tất cả các nhóm gần như nhau.
8. Thông tin thêm
- Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C. Tránh ánh sáng.
- Quy cách đóng gói
Hộp 1 lọ x 3.5mg.
- Hạn dùng
24 tháng kể từ ngày sản xuất.
- Nhà sản xuất
Dr. Reddy's Laboratories ltd.,.
Chat với dược sĩ
Tư vấn thuốc và đặt hàng
