| Toàn bộ thông tin dưới đây được Dược sĩ biên soạn lại dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng. Thông tin không thay đổi chỉ định dạng lại cho dễ đọc. |
1. Thành phần
- Hoạt chất: Nintedanib 100mg.
- Thành phần tá dược:
- Lõi nang: Triglycerid chuỗi trung bình, chất béo cứng, soya lecithin (E322).
- Vỏ nang: Gelatine, glycerol 85 %, titan dioxid (E171), oxid sắt đỏ (E172), oxid sắt vàng (E172), mực đen (Opacode).
2. Công dụng (Chỉ định)
- Ofev® được chỉ định dùng kết hợp với docetaxel để điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tại chỗ tiến triển, di căn hoặc NSCLC tái phát là ung thư biểu mô tuyến theo mô học sau khi đã điều trị bước một bằng hóa trị liệu.
- Ofev® được chỉ định điều trị bệnh xơ hoá phổi tự phát (IPF) và làm giảm tiến triển bệnh.
3. Cách dùng - Liều dùng
- Cách dùng
Cách dùng
- Viên nang Ofev được dùng đường uống, nên dùng cùng với thức ăn, nuốt nguyên viên thuốc với nước, và không nên nhai hay nghiền nát viên thuốc.
- Nếu quên một liều Ofev thì nên tiếp tục dùng liều đề nghị vào thời điểm uống thuốc kế tiếp. Nếu quên uống một liều, không nên cho bệnh nhân uống liều bổ sung.
Liều dùng
Đối với điều trị NSCLC:
- Điều trị với OFEV nên được bắt đầu và được giám sát bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các trị liệu chống ung thư.
- Về liều lượng, cách dùng, và cách chỉnh liều docetaxel, xin vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm docetaxel tương ứng.
- Liều khuyến cáo của OFEV là 200 mg hai lần mỗi ngày, cách nhau khoảng 12 giờ, vào ngày 2 đến ngày 21 của chu kỳ điều trị chuẩn 21 ngày với docetaxel.
- Không được dùng OFEV trong cùng một ngày dùng hóa trị liệu docetaxel (= ngày 1).
- Không được vượt quá liều tối đa đề nghị mỗi ngày là 400 mg.
- Bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị với OFEV sau khi ngừng docetaxel khi vẫn còn có được lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không chấp nhận được.
Đối với điều trị IPF:
- Nên khởi đầu điều trị với OFEV bởi các bác sỹ có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị IPF.
- Liều dùng khuyến cáo của OFEV là 150 mg hai lần mỗi ngày dùng cách nhau khoảng 12 giờ.
- Không nên vượt quá liều dùng tối đa hàng ngày là 300 mg.
Chỉnh liều
Đối với điều trị NSCLC:
- Để quản lý các tác dụng phụ, biện pháp đầu tiên là nên tạm ngừng điều trị với OFEV cho đến khi phản ứng bất lợi rõ rệt đã được hồi phục đến mức cho phép tiếp tục điều trị (về độ 1 hoặc mức ban đầu). Có thể dùng lại OFEV với liều đã giảm. Khuyến cáo mỗi bước chỉnh liều khoảng 100 mg mỗi ngày (tức là giảm 50 mg mỗi liều) dựa trên sự an toàn và khả năng dung nạp của mỗi cá thể.
- Trong trường hợp các phản ứng bất lợi vẫn kéo dài nghĩa là khi bệnh nhân không dung nạp liều 100 mg hai lần mỗi ngày, thì phải ngừng điều trị bằng OFEV.
- Trong trường hợp có sự tăng rõ rệt các chỉ số men aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) > 3 lần giới hạn bình thường trên (ULN) kết hợp với tăng bilirubin toàn phần ≥ 2 lần ULN và alkaline phosphatase ALKP < 2 lần ULN, nên ngừng điều trị với OFEV. Nên chấm dứt vĩnh viễn điều trị với OFEV, trừ khi phát hiện do nguyên nhân khác.
Khuyến cáo chỉnh liều cho OFEV trong trường hợp tiêu chảy, nôn và các phản ứng bất lợi liên quan hoặc không liên quan đến huyết học trừ trường hợp tăng men gan
| Phản ứng bất lợi CTCAE* | Chỉnh liều |
| Tiêu chảy tương đương độ 2 hơn 7 ngày liên tiếp mặc dù điều trị chống tiêu chảy** hoặc Tiêu chảy ≥ độ 3 mặc dù điều trị chống tiêu chảy ** |
Sau khi ngừng thuốc và hồi phục về độ 1 hoặc mức ban đầu, giảm liều từ 200 mg hai lần mỗi ngày đến 150 mg hai lần mỗi ngày và - nếu xem xét cần thiết phải giảm liều lần
hai - từ 150 mg hai lần mỗi ngày còn 100 mg hai lần mỗi ngày. |
| Nôn ** ≥ độ 2 và/hoặc Buồn nôn ≥ độ 3 mặc dù điều trị chống nôn** |
|
| Phản ứng bất lợi khác liên quan hoặc không liên quan đến huyết học với mức độ ≥ độ 3 |
* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi).
** cũng xem mục thận trọng khi sử dụng.
Khuyến cáo chỉnh liều OFEV (nintedanib) trong trường hợp tăng AST và/hoặc ALT và bilirubin
| Tăng AST / ALT và bilirubin | Chỉnh liều |
| 2,5 lần ULN kết hợp với tăng bilirubin toàn phần tới ≥ 1,5 lần ULN\nhoặc\nTăng các giá trị AST và/hoặc ALT tới > 5 lần ULN"}">Tăng các giá trị AST và/hoặc ALT tới > 2,5 lần ULN kết hợp với tăng bilirubin toàn phần tới ≥ 1,5 lần ULN hoặc Tăng các giá trị AST và/hoặc ALT tới > 5 lần ULN |
Sau khi ngừng thuốc và các giá trị men transaminase khôi phục về mức ≤ 2,5 lần ULN kết hợp với bilirubin về mức bình thường, giảm liều từ 200 mg hai lần mỗi ngày đến 150 mg hai lần mỗi ngày và - nếu xem xét cần thiết phải giảm liều lần hai - từ 150 mg hai lần mỗi ngày còn 100 mg hai lần mỗi ngày. |
| 3 lần ULN kết hợp với tăng bilirubin toàn phần tới ≥ 2 lần ULN và ALKP < 2 lần ULN"}">Tăng các giá trị AST và/hoặc ALT tới > 3 lần ULN kết hợp với tăng bilirubin toàn phần tới ≥ 2 lần ULN và ALKP < 2 lần ULN | Nên chấm dứt điều trị vĩnh viễn với OFEV, trừ khi phát hiện do nguyên nhân khác. |
AST: Aspartate aminotransferase; ALT: Alanine aminotransferase.
ALKP: Alkaline phosphatase; ULN: Upper limit normal (Giới hạn bình thường trên).
Đối với điều trị IPF:
- Ngoài việc điều trị triệu chứng thêm nếu cần, kiểm soát các tác dụng phụ (xem mục Cảnh báo và thận trọng, Tác dụng không mong muốn) của OFEV có thể bao gồm việc giảm liều dùng và ngưng tạm thời cho đến khi phản ứng bất lợi cụ thể đã hồi phục đến mức độ cho phép tiếp tục điều trị. Điều trị với OFEV có thể lại tiếp tục với liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày). Nếu một bệnh nhân không dung nạp với liều 100 mg hai lần mỗi ngày, nên ngừng điều trị với OFEV.
- Trong trường hợp ngừng điều trị do tăng men transaminase (AST hoặc ALT) > 3 lần ULN, khi men transaminase trở về giới hạn ban đầu, có thể bắt đầu điều trị lại với OFEV với liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày), sau đó có thể tăng lên liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày).
Quần thể đặc biệt
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của OFEV ở bệnh nhi chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Không ghi nhận thấy có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân cao tuổi so với bệnh nhân dưới 65 tuổi. Không cần điều chỉnh liều khởi đầu theo tuổi tác của bệnh nhân (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học).
Chủng tộc
Dựa trên phân tích dược động học quần thể (-PK), không cần chỉnh liều OFEV trước khi dùng (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học). Dữ liệu an toàn trên bệnh nhân da đen còn hạn chế.
Trọng lượng cơ thể
Dựa trên phân tích dược động học quần thể (-PK), không cần chỉnh liều OFEV trước khi dùng (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học).
Suy thận
Dưới 1% liều đơn nintedanib được bài tiết qua thận. Không cần thiết chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Chưa nghiên cứu tính an toàn, hiệu quả, và dược động học của nintedanib ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút).
Suy gan
- Nintedanib được thải trừ chủ yếu qua đường mật/ phân (> 90%). Nồng độ thuốc trong cơ thể tăng lên ở bệnh nhân suy gan (Child Pugh A, Child Pugh B).
- Chưa nghiên cứu tính an toàn, hiệu quả của nintedanib ở những bệnh nhân bị suy gan mức Child Pugh B và C. Không khuyến cáo dùng OFEV để điều trị cho những bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B) và nặng (Child Pugh C).
Đối với điều trị NSCLC:
Dựa trên dữ liệu lâm sàng, không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A, xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Đối với điều trị IPF:
- Ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A), liều khuyến cáo của OFEV là 100 mg hai lần mỗi ngày cách nhau khoảng 12 giờ.
- Ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A), nên xem xét tạm ngừng hoặc dừng hẳn điều trị để kiểm soát tác dụng phụ.
- Quá liều
- Không có thuốc giải độc hoặc điều trị đặc hiệu khi bị quá liều OFEV. Liều đơn cao nhất của nintedanib được dùng trong các nghiên cứu giai đoạn 1 là 450 mg mỗi ngày một lần. Ngoài ra, có 2 bệnh nhân đã dùng thuốc quá liều đến mức tối đa 600 mg hai lần mỗi ngày cho đến 8 ngày. Biến cố bất lợi quan sát được đều phù hợp với hồ sơ về tính an toàn đã được biết đến của nintedanib, nghĩa là tăng các men gan và các triệu chứng tiêu hóa. Cả hai bệnh nhân đều hồi phục khỏi những phản ứng bất lợi này.
- Trong trường hợp quá liều, nên tạm ngừng điều trị và bắt đầu dùng các biện pháp hỗ trợ chung phù hợp.
Đối với điều trị IPF:
Trong các thử nghiệm INPULSIS, một bệnh nhân đã vô tình dùng liều 600 mg trong tổng cộng 21 ngày. Một biến cố bất lợi không nghiêm trọng (viêm mũi họng) đã xảy ra và được giải quyết trong thời gian dùng sai liều, không thấy xuất hiện biến cố nào trong số các biến cố đã được báo cáo.
4. Chống chỉ định
- Chống chỉ định dùng Ofev ở bệnh nhân đã biết mẫn cảm với nintedanib, lạc, đậu nành hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
- Chống chỉ định dùng Ofev trong thai kỳ (xem mục Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
- Đối với điều trị NSCLC: Đối với các chống chỉ định của docetaxel, xin vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm docetaxel tương ứng.
5. Tác dụng phụ
Khi sử dụng thuốc thường gặp các tác dụng không mong muốn (ADR) như:
Đối với điều trị NSCLC:
- Dữ liệu về tính an toàn được cung cấp sau đây là dựa trên nghiên cứu then chốt trên toàn cầu giai đoạn 3, có mã số là 1199.13 (LUME – Lung 1) với thiết kế mù đôi, ngẫu nhiên, so sánh trị liệu nintedanib kết hợp docetaxel với giả dược kết hợp docetaxel ở bệnh nhân có NSCLC tại chỗ tiến triển, hoặc đã di căn, hoặc NSCLC tái phát sau khi điều trị bước đầu bằng hóa trị liệu. Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất đặc trưng cho nintedanib là tiêu chảy, tăng các giá trị men gan (ALT và AST) và nôn. Bảng 9 cung cấp tóm tắt các phản ứng bất lợi theo phân loại hệ thống cơ quan (SOC).
- Phân loại tần suất tác dụng phụ dựa trên những biến cố ngoại ý ở những bệnh nhân NSCLC là ung thư biểu mô tuyến theo mô học.
- Những thuật ngữ sau đây dùng để phân loại các tác dụng phụ theo tần suất gặp phải: Rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10), không phổ biến (≥ 1/1000 đến < 1/100), hiếm gặp ≥ 1/10.000 đến < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), chưa biết tần suất (không thể đánh giá dựa trên những dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng phụ được trình bày theo thứ tự mức độ trầm trọng giảm dần.
| Tần suất | |||
| Hệ cơ quan | Rất phổ biến (≥ 1/10) |
Phổ biến (≥ 1/100, < 1/10) |
Không phổ biến (≥ 1/1000, < 1/100) |
| Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng | Sốt giảm bạch cầu trung tính1 Áp-xe Nhiễm trùng huyết1 |
||
| Rối loạn máu và hệ bạch huyết | Giảm bạch cầu trung tính1 (bao gồm sốt giảm bạch cầu trung tính) | Giảm tiểu cầu | |
| Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng | Giảm ngon miệng Mất cân bằng điện giải |
Mất nước Giảm cân |
|
| Rối loạn hệ thần kinh | Rối loạn thần kinh ngoại vi1 | ||
| Rối loạn mạch máu | Xuất huyết2 | Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Tăng huyết áp |
|
| Rối loạn tiêu hóa | Tiêu chảy Nôn Buồn nôn Đau bụng Viêm miệng |
Thủng đường tiêu hóa2 Viêm tụy |
|
| Rối loạn gan mật | Tăng alanine aminotransferase, Tăng aspartate aminotransferase, Tăng alkaline phosphatase máu |
Tăng bilirubin máu, Tăng gamma-glutamyltransferase |
Tổn thương gan do thuốc |
| Các rối loạn trên da và mô dưới da | Viêm niêm mạc1, (bao gồm viêm miệng) Nổi mẩn da |
||
1: Xin xem cả thông tin sản phẩm của docetaxel.
2: Tần suất không tăng trên những bệnh nhân điều trị với nintedanib phối hợp với docetaxel so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược phối hợp với docetaxel.
3: Biến cố viêm tụy đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng nintedanib điều trị IPF và NSCLC. Phần lớn những biến cố này được báo cáo ở bệnh nhân IPF.
6. Lưu ý |
- Thận trọng khi sử dụngRối loạn tiêu hóa Đối với điều trị NSCLC: Tiêu chảy: Tiêu chảy là biến cố đường tiêu hóa được báo cáo thường xuyên nhất và xuất hiện trong mối quan hệ chặt chẽ về thời gian với việc dùng docetaxel (xem mục Tác dụng không mong muốn). Trong thử nghiệm lâm sàng LUME-Lung 1 (xem mục Dược lý – Thử nghiệm lâm sàng), phần lớn bệnh nhân có tiêu chảy nhẹ đến trung bình. 6,3% số bệnh nhân bị tiêu chảy ≥ độ 3 trong điều trị phối hợp so với 3,6% bệnh nhân được đơn trị liệu với docetaxel. Cần điều trị tiêu chảy khi có các dấu hiệu đầu tiên bằng cách bù nước đầy đủ và dùng các thuốc chống tiêu chảy như loperamid, và có thể phải tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng hẳn trị liệu với Ofev (xem mục Liều lượng và cách dùng). Buồn nôn và nôn:
Đối với điều trị IPF: Tiêu chảy
Buồn nôn và nôn
Giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng huyết Đối với điều trị NSCLC:
Chức năng gan Tính an toàn và hiệu quả của Ofev chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan trung bình (Child Pugh B) hoặc nặng (Child Pugh C). Do đó, không khuyến cáo trị liệu Ofev ở những bệnh nhân này (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học). Đối với điều trị NSCLC:
Đối với điều trị IPF:
Xuất huyết Đối với điều trị NSCLC:
Di căn não
Điều trị chống đông máu Chưa có sẵn dữ liệu về những bệnh nhân có khuynh hướng dễ chảy máu do di truyền hoặc bệnh nhân đã nhận một liều đầy đủ trị liệu chống đông máu trước khi bắt đầu điều trị với Ofev. Không thấy có sự tăng tần suất xuất huyết ở những bệnh nhân đang dùng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc acid acetylsalicylic liều thấp dài hạn. Bệnh nhân có biến cố huyết khối nghẽn mạch trong quá trình điều trị và những người cần dùng thuốc chống đông máu vẫn được phép tiếp tục dùng Ofev và không thấy tăng tần suất biến cố xuất huyết. Cần theo dõi thường xuyên về sự thay đổi thời gian prothrombin, INR hoặc các đợt xuất huyết trên lâm sàng đối với các bệnh nhân dùng kết hợp với các thuốc chống đông như warfarin hoặc phenprocoumon. Đối với điều trị IPF:
Các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch Thận trọng khi điều trị trên những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn về tim mạch bao gồm bệnh mạch vành đã biết. Nên xem xét đến việc ngừng thuốc trên bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng hoặc dấu hiệu thiếu máu cơ tim cục bộ cấp. Đối với điều trị NSCLC: Tần suất các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch là như nhau giữa hai nhóm điều trị trong giai đoạn 3 của nghiên cứu 1199.13 ( LUME -Lung 1). Bệnh nhân có tiền sử gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ được loại trừ khỏi nghiên cứu. Tuy nhiên, đã thấy có sự tăng tần suất các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch trên bệnh nhân xơ hoá phổi tự phát (IPF) khi dùng đơn trị liệu với nintedanib. Đối với điều trị IPF: Bệnh nhân có tiền sử gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ được loại trừ khỏi các thử nghiệm INPULSIS. Các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch được báo cáo không thường xuyên: trên 0,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược và 2,5% ở bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng nintedanib. Trong khi các biến cố ngoại ý phản ánh bệnh thiếu máu trên tim là như nhau giữa nhóm dùng nintedanib và nhóm dùng giả dược thì tỷ lệ bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim ở nhóm dùng nintedanib cao hơn (1,6%) so với nhóm dùng giả dược (0,5%). Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Đối với điều trị NSCLC: Bệnh nhân được điều trị bằng Ofev có sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kể cả huyết khối tĩnh mạch sâu. Cần theo dõi chặt chẽ các biến cố thuyên tắc huyết khối trên những bệnh nhân này. Nên ngừng dùng Ofev ở bệnh nhân có phản ứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch gây đe dọa tính mạng. Đối với điều trị IPF: Trong các thử nghiệm INPULSIS, không quan sát thấy sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên các bệnh nhân được điều trị bằng nintedanib. Dựa trên cơ chế tác dụng của nintedanib, bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ gặp các biến cố thuyên tắc huyết khối. Thủng đường tiêu hóa Dựa trên cơ chế tác dụng của nintedanib, bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa. Đối với điều trị NSCLC: Tần suất thủng đường tiêu hóa là như nhau giữa các nhóm điều trị trong nghiên cứu LUME-Lung 1. Cần đặc biệt thận trọng khi điều trị bệnh nhân có phẫu thuật ổ bụng trước đây hoặc có tiền sử gần đây bị thủng tạng rỗng. Do đó, chỉ nên bắt đầu dùng Ofev ít nhất 4 tuần sau cuộc phẫu thuật lớn, bao gồm phẫu thuật ổ bụng. Nên ngừng trị liệu Ofev vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa. Đối với điều trị IPF: Trong các thử nghiệm INPULSIS, không quan sát thấy sự gia tăng nguy cơ thủng đường tiêu hoá trên các bệnh nhân được điều trị bằng nintedanib. Các trường hợp thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo trong giai đoạn sau lưu hành. Cần đặc biệt thận trọng khi điều trị bệnh nhân có phẫu thuật bụng trước đây hoặc có tiền sử gần đây bị thủng tạng rỗng, tiền sử trước đây loét đường tiêu hóa, bệnh túi thừa hoặc dùng đồng thời với thuốc corticosteroid hoặc thuốc NSAIDs. Do đó, chỉ nên bắt đầu dùng Ofev ít nhất 4 tuần sau cuộc phẫu thuật lớn, bao gồm phẫu thuật bụng. Nên ngừng trị liệu Ofev vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa. Cản trở việc lành vết thương Dựa trên cơ chế tác dụng của thuốc, nintedanib có thể làm giảm quá trình lành vết thương. Tần suất chậm lành vết thương được ghi nhận không tăng trong các thử nghiệm lâm sàng. Không có nghiên cứu nào đã được thực hiện để khảo sát ảnh hưởng của nintedanib trên việc lành vết thương. Do đó, điều trị với Ofev chỉ nên được bắt đầu hoặc – trong trường hợp ngừng do phẫu thuật – dùng lại dựa trên đánh giá lâm sàng về việc lành vết thương thỏa đáng. Lecithin đậu nành Viên nang mềm Ofev có chứa lecithin đậu nành . Quần thể đặc biệt Đối với điều trị NSCLC: Trong nghiên cứu 1199.13 (LUME-Lung 1), tần suất gặp các biến cố nghiêm trọng cao hơn ở những bệnh nhân điều trị với nintedanib và docetaxel mà trọng lượng cơ thể nhỏ hơn 50 kg so với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≥ 50 kg; tuy nhiên số lượng bệnh nhân có trọng lượng cơ thể nhỏ hơn 50 kg ít. Do đó, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể < 50 kg. - Thai kỳ và cho con búTránh thai Phụ nữ có khả năng mang thai đang điều trị với Ofev nên được tư vấn để sử dụng biện pháp tránh thai phù hợp trong và ít nhất 3 tháng sau khi dùng liều Ofev cuối cùng. Nên khuyên phụ nữ có khả năng mang thai tránh có thai trong khi đang điều trị với Ofev. Thai kỳ
Cho con bú
- Khả năng lái xe và vận hành máy móc
- Tương tác thuốcP-glycoprotein (P-gp)
Thức ăn Khuyến cáo dùng Ofev cùng với thức ăn. Các men Cytochrome (CYP) Chỉ có một lượng nhỏ nintedanib được chuyển hóa sinh học qua con đường CYP. Nintedanib và các chất chuyển hóa của nó là BIBF 1202 gốc acid tự do và dạng phức hợp glucoronide của nó là BIBF 1202-glucuronide đều không ức chế hoặc gây cảm ứng các men CYP trong các nghiên cứu tiền lâm sàng (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học). Do đó, khả năng tương tác thuốc –thuốc của nintedanib dựa trên sự chuyển hóa qua CYP được coi là thấp. Sử dụng đồng thời với các thuốc khác
|
7. Dược lý
- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)
- Nhóm thuốc điều trị: Chất chống ung thư – Chất ức chế Tyrosine kinase.
- Mã ATC: L01XE31.
Cơ chế tác dụng
Đối với điều trị NSCLC:
Nintedanib là một chất ức chế angiokinase bậc ba ngăn chặn hoạt tính của các enzym kinase của các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR 1-3), thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFR α và ß) và các thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR 1-3). Nintedanib gắn kết cạnh tranh vào ổ gắn kết adenosine triphosphate (ATP) của các thụ thể này và ngăn chặn việc truyền các tín hiệu nội bào, đây là quá trình quyết định đến sự phát triển và tồn tại của tế bào nội mô mạch máu cũng như tế bào xung quanh mạch máu và tế bào cơ trơn mạch máu. Bên cạnh đó, tyrosine protein kinase giống Fms (Flt) -3, tyrosine protein kinase đặc hiệu của lympho bào (Lck) và tyrosine-protein kinase Src (Src) của gen khởi thủy gây ung thư cũng bị ức chế.
Đối với điều trị IPF:
Nintedanib là một chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ bao gồm ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFR) α và ß, các thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) 1-3 và các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR 1-3). Nintedanib gắn kết cạnh tranh vào ổ gắn kết adenosine triphosphate (ATP) của các thụ thể này và ngăn chặn việc truyền các tín hiệu nội bào, đây là quá trình quyết định đến sự phát triển, di trú và biến đổi của nguyên bào sợi đại diện cho cơ chế chủ yếu trong bệnh học xơ hoá phổi tự phát (IPF). Ngoài ra, nintedanib cũng ức chế Flt-3 kinase, Lck kinase, Lyn kinase và Src kinase.
Tác dụng dược lực học
Đối với điều trị NSCLC:
- Tăng sinh mạch máu ở khối u là một đặc tính thiết yếu góp phần tăng trưởng khối u, tiến triển và tạo di căn và chủ yếu khởi phát bởi sự phóng thích các yếu tố tiền sinh mạch (tức là VEGF và bFGF) do các tế bào khối u tiết ra để thu hút các tế bào nội mô mạch máu của vật chủ cũng như các tế bào ngoài mạch để tạo điều kiện thuận lợi cho việc cung cấp oxy và nuôi dưỡng thông qua hệ thống mạch máu của vật chủ. Trong mô hình bệnh ở thử nghiệm tiền lâm sàng, đơn trị liệu nintedanib can thiệp hữu hiệu lên việc hình thành và duy trì hệ thống mạch máu của khối u dẫn đến ức chế sự phát triển khối u và làm ngưng trệ lưu lượng máu ở khối u. Đặc biệt, việc điều trị khối u được ghép dị chủng trong thực nghiệm với nintedanib dẫn đến giảm nhanh mật độ mao mạch ở khối u, tế bào Rouget bao phủ mạch máu và sự tưới máu ở khối u.
- Đo cộng hưởng từ (DCE – MRI) cho thấy tác dụng chống tăng sinh mạch của nintedanib ở người. Tác dụng này dù không rõ ràng phụ thuộc vào liều, nhưng hầu hết các đáp ứng quan sát được ở liều ≥ 200 mg. Phân tích hồi quy logistic cho thấy sự liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa tác dụng chống tăng sinh mạch và nồng độ nintedanib. Kết quả DCE – MRI này đã được thấy sau khi uống liều thuốc đầu tiên 24-48 giờ và được duy trì hoặc thậm chí tăng lên sau khi điều trị liên tục trong nhiều tuần. Không có mối tương quan giữa đáp ứng DCE – MRI và kết quả kích thước tổn thương đích giảm đáng kể về mặt lâm sàng, nhưng đáp ứng DCE – MRI có liên quan đến sự ổn định của bệnh.
Đối với điều trị IPF:
Việc hoạt hóa dòng thác tín hiệu của FGFR và PDGFR là yếu tố quyết định tham gia vào sự phát triển và di cư của các nguyên bào sợi phổi/ nguyên bào sợi cơ, các tế bào phân biệt trong bệnh lý xơ hóa phổi tự phát. Hiện nay, các ảnh hưởng có thể có của việc ức chế VEGFR trên bệnh lý xơ hóa phổi tự phát chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Ở cấp độ phân tử, nintedanib được cho là ức chế dòng thác tín hiệu mà qua đó là trung gian cho sự phát triển và di trú các nguyên bào sợi phổi bằng cách gắn vào ổ gắn kết adenosine triphosphate (ATP) của thụ thể kinase nội bào, do đó can thiệp vào sự hoạt hóa chéo thông qua quá trình phosphoryl hóa tự động của các thụ thể đồng nhị phân. Trên in vitro, các thụ thể mục tiêu bị ức chế bởi nintedanib ở nồng độ thấp mức nano. Trên các nguyên bào sợi phổi của bệnh nhân bị xơ hoá phổi tự phát, nintedanib ức chế sự tăng sinh các tế bào được kích thích bởi PDGF, FGF và VEGF với các giá trị EC50 tương ứng là 11 nmol/L; 5,5 nmol/L và nhỏ hơn 1 nmol/L. Ở nồng độ giữa 100 và 1000 nmol/L, nintedanib cũng ức chế sự di trú nguyên bào sợi do PDGF, FGF và VEGF và ức chế sự biến đổi nguyên bào sợi thành các nguyên bào sợi cơ do cảm ứng TGF-beta 2. Ngoài ra, các hoạt tính chống viêm của nintedanib được cho là hạn chế sự thúc đẩy quá trình xơ hóa bằng cách giảm các chất trung gian tạo xơ như IL-1β và IL-6. Hiện chưa rõ vai trò của hoạt tính chống tạo mạch của nintedanib trong cơ chế hoạt động của nó trong các bệnh xơ phổi. Trong các nghiên cứu in vivo, nintedanib cho thấy có tác dụng chống xơ và chống viêm mạnh.
- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)
Dược động học (PK) của nintedanib có thể được xem là tuyến tính theo thời gian (tức là dữ liệu dùng liều đơn có thể được ngoại suy cho dữ liệu dùng liều nhiều lần). Sự tích lũy thuốc khi dùng nhiều liều là 1,04 lần đối với Cmax và 1,38 lần đối với AUCτ. Nồng độ đáy của nintedanib vẫn ổn định trong hơn một năm
Hấp thu
- Nintedanib đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 2-4 giờ sau khi uống viên nang gelatin mềm trong điều kiện ăn no (từ 0,5-8 giờ). Sinh khả dụng tuyệt đối của một liều 100 mg là 4,69% (KTC 90%: 3,615-6,078) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Hấp thu và sinh khả dụng của thuốc bị giảm bởi tác động của chất vận chuyển và sự chuyển hóa bước đầu.
- Tính tỷ lệ theo liều dùng được chứng minh qua nồng độ nintedanib gia tăng (phạm vi liều từ 50-450 mg một lần mỗi ngày và 150-300 mg hai lần mỗi ngày). Nồng độ trong huyết tương đạt được trạng thái ổn định chậm nhất là trong vòng một tuần dùng thuốc.
- Sau khi ăn, nồng độ nintedanib tăng khoảng 20% so với dùng thuốc trong điều kiện đói (KTC: 95,3-152,5%) và sự hấp thu bị chậm lại (trung vị tmax khi đói: 2 giờ; no: 3,98 giờ).
Phân bố
- Nintedanib tuân theo động lực học phân bố ít nhất hai giai đoạn. Sau khi truyền tĩnh mạch, đã ghi nhận có một thể tích lớn thuốc được phân bố (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).
- Tỷ lệ gắn kết protein trong huyết tương người trên in vitro của nintedanib cao, với tỷ lệ gắn kết là 97,8%. Albumin huyết thanh được coi là protein gắn kết chủ yếu. Nintedanib được phân bố ưu tiên trong huyết tương với tỷ lệ trong máu/huyết tương là 0,869.
Chuyển hóa
- Phản ứng chuyển hóa phổ biến đối với nintedanib là phản ứng thủy phân bởi các enzym esterase tạo nên BIBF 1202 gốc acid tự do. BIBF 1202 sau đó được gắn kết với glucuronide bởi các enzym UGT, cụ thể là UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, và UGT 1A10 để trở thành BIBF 1202 glucuronide.
- Chỉ có một lượng nhỏ nintedanib được biến đổi sinh học qua con đường chuyển hóa CYP với CYP 3A4 là enzyme tham gia chủ yếu. Trong nghiên cứu ADME ở người, không thể phát hiện được chất chuyển hóa chính phụ thuộc vào CYP trong huyết tương. Trên in vitro, sự chuyển hóa phụ thuộc vào CYP chiếm khoảng 5% so với khoảng 25% qua phản ứng thủy phân liên kết ester.
- Đối với điều trị NSCLC: Trong thực nghiệm tiền lâm sàng in vivo, không ghi nhận được hiệu lực của BIBF 1202 mặc dù chất này có hoạt tính tại các thụ thể đích của hoạt chất.
Thải trừ
Độ thanh thải toàn bộ khỏi huyết tương sau khi truyền tĩnh mạch là cao (CL: 1390 mL/ phút, 28,8% gCV). Khoảng 0,05% liều thuốc (31,5% gCV) được đào thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi của hoạt chất trong vòng 48 giờ sau khi uống và khoảng 1,4% liều dùng (24,2% gCV) sau khi truyền tĩnh mạch; độ thanh thải ở thận là 20 mL/ phút (32,6% gCV). Sau khi uống nintedanib gắn [14C], các chất có hoạt tính phóng xạ được thải trừ chủ yếu qua phân/ bài tiết mật (93,4% liều, 2,61% gCV). Sự bài tiết qua thận góp phần nhỏ vào độ thanh thải toàn bộ (0,649% liều, 26,3% gCV). Sự phục hồi toàn bộ được xem là hoàn toàn (trên 90%) trong vòng 4 ngày sau khi dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối của nintedanib là khoảng 10-15 giờ (khoảng 50% gCV).
8. Thông tin thêm
- Đặc điểm
Viên nang gelatin mềm, hình thuôn, màu quả đào, đục, một mặt in mực đen biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim và “100”, chứa hỗn dịch nhớt màu vàng sáng.
- Bảo quản
- Bảo quản trong tủ lạnh (2°C - 8°C).
- Bảo quản nguyên trong bao bì để tránh ẩm.
- Quy cách đóng gói
Hộp 6 vỉ x 10 viên nang mềm.
- Hạn dùng
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
- Nhà sản xuất
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG.
Chat với dược sĩ
Tư vấn thuốc và đặt hàng
