Cladribine

Cladribine được chỉ định chủ yếu để điều trị các dạng đa xơ cứng tái phát (relapsing forms of multiple sclerosis - RMS), bao gồm cả dạng tái phát - hồi phục (relapsing-remitting MS) và dạng tiến triển thứ phát hoạt động (active secondary progressive MS) ở người lớn. Thuốc được sử dụng đặc biệt cho những bệnh nhân đã có phản ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp được các thuốc điều trị đa xơ cứng khác. Ngoài ra, cladribine cũng được dùng để điều trị một số bệnh ung thư máu như bệnh bạch cầu tế bào lông (hairy cell leukemia), bệnh bạch cầu lympho mạn tính và các bệnh lý ác tính liên quan đến tế bào lympho B.

Ở bệnh đa xơ cứng, cladribine giúp giảm tần suất các cơn tái phát lâm sàng và làm giảm các tổn thương quan sát được trên MRI. Thuốc thuộc nhóm liệu pháp tái lập miễn dịch, giúp giảm số lượng tế bào lympho T và B, từ đó làm giảm các phản ứng viêm và tổn thương thần kinh liên quan đến bệnh.

Cladribine điều trị bệnh đa xơ cứng là thuốc dùng đường uống. Liều được FDA phê duyệt là 3,5 mg/kg trong 2 năm, liều dùng 1,75 mg/kg mỗi năm. Hai liệu trình điều trị cách nhau 12 tháng. Liệu trình đầu tiên được thực hiện trong 4 đến 5 ngày liên tiếp trong tháng đầu tiên, sau đó là một liều tương đương trong 4 đến 5 ngày liên tiếp trong tháng thứ hai. Liệu trình cladribine thứ hai được thực hiện sau đó 12 tháng với cùng tần suất và liều lượng. Đối với người trưởng thành có cân nặng trung bình, liều lượng ước tính khoảng 10 - 20 mg mỗi ngày trong 4 đến 5 ngày. Người kê đơn cần tuân thủ hướng dẫn cụ thể của nhà sản xuất về liều lượng dựa trên cân nặng theo hướng dẫn đã được phê duyệt của chương trình Chiến lược Đánh giá và Giảm thiểu Rủi ro (REMS).

Không nên dùng cladribine trong các trường hợp sau đây:

• Xơ gan.
• Bệnh thận mãn tính.
• Bệnh lý ác tính.
• HIV hoặc bệnh lao.
• Người dưới 18 tuổi.

Nam giới và phụ nữ đang hoạt động tình dục nên được tư vấn về khả năng gây quái thai của cladribine và ảnh hưởng của nó đến chất lượng và khả năng sống của tinh trùng. Bệnh nhân phải được khuyến khích tuân thủ nghiêm ngặt các biện pháp tránh thai hiệu quả trước, trong và sau khi dùng cladribine.

Cladribine có thể gây một số tác dụng phụ, trong đó nghiêm trọng nhất là giảm bạch cầu lympho và tăng nguy cơ nhiễm trùng. Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn như CLARITY và CLARITY Extension, giảm bạch cầu lympho nghiêm trọng hiếm khi xảy ra với liều cladribine uống 3,5 mg/kg được FDA chấp thuận và hơn 85% bệnh nhân hồi phục số lượng tế bào lympho về mức độ 0 hoặc 1, không có trường hợp giảm bạch cầu lympho mức độ 4 xảy ra. Giảm bạch cầu lympho nghiêm trọng không phát sinh ở những bệnh nhân có số lượng tế bào lympho bình thường khi bắt đầu điều trị và đã hồi phục trước khi điều trị lại.

Ngoài ra, các tác dụng phụ khác thường gặp gồm đau đầu, viêm mũi họng, phát ban, rụng tóc, tăng nguy cơ nhiễm trùng, đặc biệt là các biến chứng do virus herpes (herpes miệng và herpes zoster). Các phản ứng khác có thể gồm buồn nôn, mệt mỏi, sốt, giảm cảm giác thèm ăn, tiêu chảy và đau cơ. Các tác dụng phụ nghiêm trọng hiếm hơn bao gồm ức chế tủy xương gây thiếu máu, giảm tiểu cầu, các phản ứng dị ứng nặng, và độc tính thần kinh như liệt tứ chi hoặc bệnh đa dây thần kinh, thường liên quan đến liều cao hơn mức được khuyến cáo

Mặc dù ban đầu có lo ngại rằng cladribine có thể làm tăng nguy cơ gây ung thư, nhưng các dữ liệu từ nghiên cứu ORACLE và hồ sơ an toàn theo dõi từ nghiên cứu PREMIERE không tìm thấy bằng chứng về nguy cơ ung thư gia tăng khi dùng liều khuyến cáo 3,5 mg/kg.

Cladribine có thể tương tác với các thuốc ức chế miễn dịch khác như cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate hoặc mitoxantrone.

Cladribine là một chất tương tự deoxyadenosine đặc biệt, trong đó nguyên tử hydro ở vị trí 2 của vòng purine được thay thế bằng nguyên tử clo, giúp thuốc chống lại sự khử amin bởi enzyme adenosine deaminase (ADA). Nhờ đó, cladribine tồn tại ổn định trong cơ thể và tập trung tác động lên tế bào lympho T và B - hai nhóm tế bào miễn dịch chủ chốt đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của đa xơ cứng.

Khi vào trong tế bào lympho, cladribine được phosphoryl hóa nhờ enzyme deoxycytidine kinase (DCK), một quá trình tăng mạnh khi có nồng độ cladribine cao. Dạng phosphoryl hóa có hoạt tính này gây ức chế tổng hợp và sửa chữa DNA, đồng thời làm rối loạn hoạt động của các enzyme ribonucleotide và endonuclease nội bào. Từ đó, cladribine kích hoạt quá trình apoptosis - chết theo chương trình của tế bào lympho, làm giảm số lượng tế bào T và B.

Ở nồng độ thấp, cladribine lại làm tăng hoạt tính của phosphatase 5'-nucleotidase, enzym này sẽ bất hoạt dạng đã phosphoryl hóa, giúp kiểm soát mức hoạt động của thuốc trong tế bào. Chính nhờ cơ chế này mà cladribine có khả năng chọn lọc làm suy giảm miễn dịch, tập trung đặc hiệu vào các tế bào lympho mà không gây tổn thương rộng rãi các tế bào khác.

Tế bào lympho T và B trong bệnh đa xơ cứng bị kích hoạt sẽ giải phóng nhiều cytokine tiền viêm, tạo thành phản ứng viêm mạn tính trong hệ thần kinh trung ương. Các tế bào T tự phản ứng với myelin cùng với hoạt động của tế bào B góp phần hình thành các dải immunoglobulin G oligoclonal trong dịch não tủy, là dấu ấn đặc hiệu của bệnh. Bằng cách giảm số lượng và ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch này, cladribine giúp làm giảm phản ứng viêm và tổn thương thần kinh trong bệnh đa xơ cứng. Kết quả là thuốc góp phần giảm đáng kể gánh nặng bệnh tật trên lâm sàng và các hình ảnh chụp MRI, cải thiện tình trạng của người bệnh