Mirabegron

Mirabegron được sử dụng để điều trị chứng tiểu gấp, tiểu không tự chủ do thúc giục và tăng tần suất tiểu tiện ở bệnh nhân bàng quang hoạt động quá mức. Thuốc đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào tháng 6 năm 2012 để điều trị bàng quang hoạt động quá mức với các triệu chứng tiểu không tự chủ do thúc giục, tiểu gấp và tiểu nhiều lần. Mirabegron được báo cáo là có khả năng dung nạp và tuân thủ tốt hơn ở bệnh nhân so với thuốc kháng muscarinic.

Mirabegron là thuốc được dùng bằng đường uống, uống một lần mỗi ngày với dạng viên nén giải phóng kéo dài hoặc dạng hạt pha hỗn dịch uống. Thuốc có sẵn ở hai hàm lượng phổ biến là 25 mg và 50 mg. Liều khởi đầu thông thường cho người lớn là 25 mg một lần mỗi ngày. Nếu sau 4 đến 8 tuần dùng thuốc mà các triệu chứng của bàng quang tăng hoạt chưa được cải thiện hoặc bệnh nhân dung nạp tốt, liều có thể được tăng lên 50 mg một lần mỗi ngày. Đối với người suy thận nặng hoặc suy gan mức độ trung bình, liều khuyến cáo là 25 mg mỗi ngày để đảm bảo an toàn.

Mirabegron có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn mà không ảnh hưởng đến hiệu quả thuốc, tuy nhiên nên uống thuốc vào cùng một thời điểm trong ngày và uống nguyên viên, không bẻ, nghiền hoặc nhai. Thời gian để cảm nhận rõ sự cải thiện các triệu chứng bàng quang tăng hoạt thường từ 4 đến 8 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị. Ngoài ra, liệu pháp phối hợp giữa mirabegron liều thấp (25 mg) và solifenacin (5 mg), một thuốc kháng muscarinic, đã được chứng minh cải thiện đáng kể các triệu chứng tiểu gấp và tiểu không tự chủ so với đơn trị liệu.

Đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh nhóm A), liều khởi đầu là 25 mg/ngày và có thể tăng tối đa đến 50 mg/ngày nếu dung nạp tốt. Tuy nhiên, với bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh nhóm B), liều khởi đầu và tối đa đều được khuyến cáo là 25 mg/ngày do khả năng chuyển hóa thuốc suy giảm. Mirabegron không được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C) do thiếu dữ liệu an toàn.

Đối với bệnh nhân suy thận, liều dùng cũng được phân chia theo mức eGFR như sau:

• eGFR từ 30 đến 89 mL/phút/1,73 m^2: liều tối đa là 50 mg một lần mỗi ngày.
• eGFR từ 15 đến 29 mL/phút/1,73 m^2: liều tối đa được khuyến cáo là 25 mg một lần mỗi ngày.
• eGFR dưới 15 mL/phút/1,73 m^2 hoặc bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo: không khuyến cáo sử dụng mirabegron.

Không nên dùng Mirabegron trong các trường hợp sau đây:

• Tiền sử phản ứng quá mẫn với mirabegron hoặc bất kỳ tá dược nào của viên nén hoặc hỗn dịch uống.
• Tăng huyết áp kháng trị (huyết áp vẫn cao trên 140/90 mmHg mặc dù đã sử dụng ba loại thuốc hạ huyết áp ở liều dung nạp cao nhất, một trong số đó là thuốc lợi tiểu).

Mirabegron có thể gây ra một số tác dụng phụ trong quá trình sử dụng, bao gồm cả các phản ứng thường gặp và hiếm gặp.

Tác dụng phụ thường gặp:

• Tăng huyết áp.
• Đau đầu.
• Nhiễm trùng đường tiết niệu.
• Táo bón.
• Khô miệng ở mức độ nhẹ.
• Chóng mặt.
• Nhịp tim nhanh hoặc tim đập không đều.
• Cảm giác khó chịu, mệt mỏi.

Tác dụng phụ ít gặp hoặc hiếm:

• Đau bàng quang, tiểu buốt, tiểu rát.
• Mờ mắt hoặc giảm thị lực.
• Buồn nôn, nôn.
• Đau vùng bụng hoặc vùng chậu.
• Sưng hoặc nổi mề đay.
• Các biến cố tim mạch nghiêm trọng như rung nhĩ (hiếm).
• Các phản ứng dị ứng nghiêm trọng như sưng môi, lưỡi, phù thanh quản (rất hiếm).

Các tác dụng không mong muốn chưa rõ tỷ lệ như rối loạn nhịp tim, chóng mặt kéo dài, hoặc các phản ứng thần kinh như lú lẫn, nhầm lẫn (đã được báo cáo trong nghiên cứu theo dõi thực tế)

Cần lưu ý rằng phần lớn các tác dụng phụ thường nhẹ và có thể giảm dần khi cơ thể thích nghi với thuốc. Tuy nhiên, trong trường hợp xuất hiện các triệu chứng nghiêm trọng hoặc kéo dài, bệnh nhân nên liên hệ với bác sĩ để được tư vấn và xử trí phù hợp.

Mirabegron có thể tương tác với một số thuốc khác, ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn khi sử dụng đồng thời. Các tương tác thuốc chính của mirabegron bao gồm:

• Mirabegron là chất ức chế vừa phải và thời gian phụ thuộc của enzyme CYP2D6, do đó có thể làm tăng nồng độ trong máu của các thuốc được chuyển hóa chủ yếu qua CYP2D6 như metoprolol, desipramine, thioridazine, flecainide và propafenone. Cần theo dõi và điều chỉnh liều khi dùng cùng các thuốc này, đặc biệt là những thuốc có chỉ số điều trị hẹp.
• Khi phối hợp với các thuốc kháng muscarinic dùng trong điều trị bàng quang tăng hoạt hay thuốc chẹn alpha như tamsulosin, cần thận trọng do có thể tăng nguy cơ bí tiểu hoặc các tác dụng không mong muốn.
• Mirabegron có thể tương tác với digoxin, làm tăng nhẹ nồng độ digoxin trong máu.

Thời kỳ mang thai
Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy mirabegron có thể gây giảm cân nặng thai nhi và tăng tỷ lệ tử vong ở thai, đồng thời ghi nhận hiện tượng tim thai to ở thỏ. Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào trên người mang thai để đánh giá rõ về nguy cơ sảy thai, dị tật bẩm sinh hoặc các biến cố bất lợi khác liên quan đến thuốc đối với mẹ và thai nhi. Vì vậy, việc sử dụng mirabegron trong thời kỳ mang thai cần được thận trọng.

Thời kỳ cho con bú
Cho đến nay, chưa có dữ liệu an toàn đầy đủ về việc sử dụng mirabegron khi cho con bú. Do mirabegron liên kết mạnh với protein huyết tương và có sinh khả dụng thấp, khả năng thuốc truyền vào sữa mẹ và tiếp xúc với trẻ bú mẹ được cho là hạn chế. Nếu người mẹ thực sự cần dùng mirabegron, việc ngừng cho con bú không nhất thiết phải thực hiện. Tuy nhiên, để đảm bảo an toàn tối đa, nên ưu tiên lựa chọn các thuốc thay thế cho đến khi có thêm bằng chứng mới, đồng thời cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ trước khi kê đơn cho các bà mẹ đang cho con bú.

Quá liều mirabegron có thể gây ra các triệu chứng như tăng nhịp tim, tăng huyết áp, đau đầu, chóng mặt hoặc các rối loạn về tim mạch. Tuy chưa có thuốc giải đặc hiệu cho tình trạng quá liều mirabegron, việc xử trí chủ yếu tập trung vào điều trị hỗ trợ và theo dõi sát các dấu hiệu sinh tồn.

Cách xử trí khi nghi ngờ hoặc mắc phải quá liều mirabegron gồm:

• Ngừng ngay việc sử dụng thuốc.
• Theo dõi chặt chẽ nhịp tim, huyết áp và điện tâm đồ (ECG).
• Điều trị hỗ trợ theo triệu chứng, chẳng hạn dùng thuốc hạ huyết áp nếu huyết áp tăng cao nghiêm trọng.
• Nếu quá liều xảy ra gần đây, có thể xem xét rửa dạ dày hoặc dùng than hoạt để hạn chế hấp thu thuốc.
• Cung cấp liệu pháp truyền dịch tĩnh mạch để hỗ trợ huyết áp và tưới máu cơ quan.
• Đối với nhịp tim nhanh kéo dài, có thể cân nhắc sử dụng thuốc chẹn beta.
• Theo dõi và chăm sóc tích cực nhằm phát hiện sớm các biến chứng có thể xảy ra.
• Tím kiếm sự hỗ trợ y tế khẩn trương nếu xuất hiện các triệu chứng nghiêm trọng như đau ngực, khó thở hoặc rối loạn ý thức.

Bàng quang của con người được điều hòa bởi nhiều loại thụ thể thần kinh giao cảm và phó giao cảm để kiểm soát việc đi tiểu. Khi hệ thần kinh phó giao cảm được kích hoạt, các thụ thể muscarinic M2 và M3 sẽ làm tăng nồng độ canxi nội bào và giảm adenosine vòng, thúc đẩy sự co bóp cơ bàng quang, từ đó dẫn đến sự co thắt bàng quang giúp tiểu tiện. Ngược lại, hệ thần kinh giao cảm lại có tác động giãn cơ bàng quang qua các thụ thể adrenergic beta-3, giúp làm giãn cơ detrusor bàng quang, từ đó tăng khả năng chứa nước tiểu và giảm áp lực trong bàng quang.

Mirabegron hoạt động như một chất chủ vận chọn lọc thụ thể beta-3 adrenergic trên cơ trơn bàng quang, kích thích thụ thể này gây giãn cơ detrusor trong giai đoạn lưu trữ nước tiểu. Qua đó, thuốc làm tăng thể tích chứa nước tiểu của bàng quang mà không làm tăng áp lực bàng quang, giúp giảm các triệu chứng hội chứng bàng quang tăng hoạt như tiểu gấp, tiểu nhiều lần và tiểu không kiểm soát.

Các nghiên cứu trên động vật cũng cho thấy hiệu quả giãn cơ detrusor của Mirabegron phụ thuộc vào liều lượng và cơ chế hoạt động liên quan đến việc tăng cAMP nội bào (adenosine vòng), giúp ức chế co thắt bàng quang không mong muốn. So với các thuốc kháng muscarinic truyền thống, Mirabegron có ưu điểm là ít tác dụng phụ liên quan đến thụ thể muscarinic như khô miệng hay táo bón, đồng thời thuốc không ảnh hưởng đến thụ thể beta-1 và beta-2 nên tập trung chính vào cơ quan đích là bàng quang, mang lại hiệu quả điều trị cao và an toàn hơn.

Hấp thu: Mirabegron đạt nồng độ đỉnh tối đa trong huyết tương (Cmax) sau khoảng 3,5 giờ sau khi dùng và nồng độ thuốc ổn định được duy trì trong vòng 7 ngày. Ở người lớn, không có sự khác biệt đáng kể về dược động học khi dùng thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn. Tuy nhiên, ở trẻ em nồng độ đỉnh (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) lúc đói tăng lần lượt 170% và 80% so với khi dùng cùng thức ăn.

Phân bố: Mirabegron có thể tích phân bố rộng, với thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khoảng 1670 L, và liên kết khoảng 71% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin và glycoprotein alpha-1 acid. Thuốc cũng phân bố vào hồng cầu, với thể tích phân bố tương đối cao hơn ở trẻ em và tỷ lệ thuận với cân nặng.

Chuyển hóa: Mirabegron được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua nhiều con đường như khử alkyl, oxy hóa, glucuronid hóa và thủy phân. Các chất chuyển hóa không còn hoạt tính dược lý. Các enzyme như butyrylcholinesterase, UGT, CYP3A4 và CYP2D6 đều tham gia vào quá trình chuyển hóa này. Ở những người có khả năng chuyển hóa kém CYP2D6, nồng độ Cmax và AUC có thể cao hơn khoảng 16 - 17% so với người chuyển hóa bình thường.

Thải trừ: Mirabegron được đào thải chủ yếu qua thận, với khoảng 55% thuốc được bài tiết qua nước tiểu, 34% qua phân, và một phần nhỏ dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Thời gian bán thải trung bình của thuốc khoảng 50 giờ ở người lớn và từ 26 đến 31 giờ ở trẻ em.