1. Thành phần

Trong mỗi viên Nisten chứa:

• Hoạt chất: Ivabradin 5 mg.
• Tá dược: Cellulose vi tinh thể, calci phosphat dibasic khan, copovidon, natri bicarbonat, silicon dioxyd, magnesi stearat, HPMC, PEG 6000, talc, titan dioxyd, quinolin yellow lake, carmoisin red.

2. Công dụng (Chỉ định)

Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính

Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính ở bệnh nhân mạch vành với nhịp nút xoang bình thường. Ivabradin được dùng cho:

- Bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với các thuốc chẹn beta.

- Phối hợp với thuốc chẹn beta ở bệnh nhân không kiểm soát được với thuốc chẹn beta liều tối đa và bệnh nhân có nhịp tim trên 60 nhịp/ phút.

Điều trị suy tim mạn tính 

Ivabradin được chỉ định điều trị suy tim mạn tính phân loại NYHA từ II tới IV cùng với rối loạn chức năng tâm thu, ở bệnh nhân nhịp thất và nhịp tim ≥ 75 nhịp/phút, kết hợp với phác đồ điều trị chuẩn bao gồm thuốc chẹn beta, hoặc khi không dung nạp hoặc bị chống chỉ định với thuốc chẹn beta.

3. Cách dùng - Liều dùng

NISTEN được sử dụng đường uống, hai lần một ngày, một lần vào buổi sáng và một lần vào buổi tối, uống cùng với thức ăn.

• Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính: Quyết định khởi đầu điều trị hoặc chỉnh liều phải thực hiện khi có thể theo dõi nhịp tim liên tục, ECG hoặc theo dõi cấp cứu 24 giờ. Liều khởi đầu thông thường không quá 5 mg x 2 lần/ngày ở bệnh nhân < 75 tuổi. Sau 3 - 4 tuần, nếu bệnh nhân vẫn còn triệu chứng, nếu bệnh nhân dung nạp liều khởi đầu và nhịp tim lúc nghỉ giữ ở trên 60 nhịp/phút, có thể tăng lên mức liều tiếp theo ở bệnh nhân sử dụng liều 2,5 mg x 2 lần/ngày hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Liều duy trì không vượt quá 7,5 mg x 2 lần/ngày. Nếu triệu chứng đau thắt ngực không cải thiện sau ba tháng dùng thuốc, nên ngừng sử dụng ivabradin. Ngoài ra nên xem xét ngừng điều trị nếu triệu chứng cải thiện ít và nhịp tim lúc nghỉ không giảm có ý nghĩa trên lâm sàng. Nếu trong quá trình điều trị nhịp tim lúc nghỉ thường xuyên dưới 50 lần/phút hoặc bệnh nhân có triệu chứng liên quan đến chậm nhịp tim như chóng mặt, mệt mỏi, giảm huyết áp, nên giảm liều xuống kể cả với mức 2,5 mg x 2 lần/ngày. Sau khi giảm liều nên theo dõi nhịp tim. Nên ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn duy trì dưới 50 lần/phút hoặc nhịp tim chậm kéo dài.

• Điều trị suy tim mạn tính: Chỉ dùng ivabradin cho bệnh nhân suy tim ổn định. Liều khởi đầu thông thường là 5 mg x 2 lần/ngày. Sau 2 tuần có thể tăng lên 7,5 mg x 2 lần/ngày nếu nhịp tim lúc nghỉ duy trì trên 60 lần/phút và giảm xuống 2,5 mg x 2 lần/ngày nếu nhịp tim lúc nghỉ dưới 50 lần/phút hoặc bệnh nhân có triệu chứng liên quan đến chậm nhịp tim như chóng mặt, mệt mỏi, giảm huyết áp. Nếu nhịp tim khoảng 50 - 60 lần/phút, nên duy trì liều 5 mg x 2 lần/ngày. Trong quá trình điều trị nếu nhịp tim duy trì dưới 50 lần/phút lúc nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân có triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, phải giảm liều đến mức liều thấp 1 thấp hơn ở bệnh nhân dùng liều 7,5 mg x 2 lần/ngày hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Nếu nhịp tim vẫn duy trì > 60 nhịp/phút lúc nghỉ ngơi thì có thể tăng lên mức liều tiếp theo ở bệnh nhân dùng liều 2,5 mg x 2 lần/ngày hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Nên ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn duy trì dưới 50 lần/phút hoặc nhịp tim chậm kéo dài.

• Người cao tuổi: Ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi, nên bắt đầu dùng liều thấp (2,5 mg x 2 lần/ngày) trước khi tăng liều nếu cần thiết.

• Suy thận: Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinin trên 15 mL/phút. Không có dữ liệu sử dụng thuốc ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 15 mL/phút. Do đó nên thận trọng.

• Suy gan: Không cần thiết điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy gan trung bình. Chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng.

• Trẻ em: Chưa có dữ liệu về an toàn và hiệu quả đối với điều trị suy tim mạn ở trẻ em dưới 18 tuổi.

- Quá liều

• Quá liều ivabradin có thể gây chậm nhịp tim nghiêm trọng và kéo dài.
• Trong trường hợp chậm nhịp tim cùng với dung nạp huyết động kém, có thể điều trị triệu chứng bằng cách dùng thuốc kích thích beta tiêm tĩnh mạch (isoprenalin). Có thể đặt máy tạo nhịp tạm thời nếu cần thiết.

4. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với ivabradin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Nhịp tim lúc nghỉ dưới 70 lần/phút trước khi điều trị.
• Sốc tim.
• Nhồi máu cơ tim cấp tính.
• Giảm huyết áp nặng (<90/50 mmHg).
• Suy gan nặng.
• Hội chứng suy nút xoang.
• Block xoang tâm nhĩ.
• Suy tim cấp hoặc không ổn định.
• Dùng máy tạo nhịp.
• Đau thắt ngực không ổn định.
• Block nhĩ - thất độ 3.
• Phối hợp với các thuốc ức chế cytochrom P450 3A4 mạnh như thuốc kháng nấm azol (ketoconazol, itraconazol), kháng sinh nhóm macrolid (clarithromycin, erythromycin uống, josamycin, telithromycin), thuốc ức chế HIV protease (nelfinavir, ritonavir), nefazodon.
• Phối hợp với verapamil hoặc diltiazem, thuốc ức chế trung bình CYP3A4 có tác dụng giảm nhịp tim.
• Phụ nữ mang thai, cho con bú, hoặc phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không dùng biện pháp tránh thai thích hợp.

5. Tác dụng phụ

Rất thường gặp, ADR > 1/10

Mắt: lóa mắt (đom đóm mắt). 

Thường gặp, 1/10 ≥ ADR > 1/100

• Thần kinh: Nhức đầu (thường trong tháng điều trị đầu tiên), choáng váng (có thể do nhịp tim chậm). 
• Mắt: Mờ mắt.
• Tim: Chậm nhịp tim, block nhĩ thất độ 1, ngoại tâm thu thất, rung nhĩ.
• Mạch máu: Không kiểm soát được huyết áp.

Ít gặp, 1/100 ≥ ADR > 1/1.000

• Máu và bạch huyết: tăng bạch cầu ái toan. 
• Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng urê huyết. 
• Thần kinh: ngất, có thể do nhịp tim chậm. 
• Mắt: nhìn đôi, suy giảm thị lực. 
• Tại và tiền đình: chóng mặt.
• Tim: đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất. 
• Mạch máu: giảm huyết áp, có thể do nhịp tim chậm. 
• Hô hấp, ngực và trung thất: khó thở.
• Hệ tiêu hóa: buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, đau bụng. 
• Da và mô dưới da: phù mạch, nổi ban.
• Cơ xương và mô liên kết: chuột rút.
• Toàn thân: suy nhược, mệt mỏi (có thể do nhịp tim chậm).
• Xét nghiệm: tăng creatinin.

Hiếm gặp, 1/1.000 ≥ ADR > 1/10.000

• Da và mô dưới da: ban đỏ, ngứa, nổi mày đay.
• Toàn thân: khó chịu (có thể do nhịp tim chậm).

Rất hiếm gặp, ADR < 1/10.000

Tim: Rung tâm nhĩ, block nhĩ thất độ 2, block nhĩ thất độ 3, hội chứng suy nút xoang.

Thông báo cho thầy thuốc các tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

7. Dược lý

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Trong điều kiện sinh lý, ivabradin được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan nhiều trong nước (> 10 mg/mL), ivabradin là dạng đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học in vivo. Chất chuyển hóa khử N-methyl của ivabradin được xác định là chất chuyển hóa chính có hoạt tính ở người.

Hấp thu và sinh khả dụng: Ivabradin hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt khoảng 1 giờ sau khi uống thuốc lúc đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40%, do chuyển hóa lần đầu ở ruột và gan. Thức ăn làm chậm hấp thu khoảng 1 giờ, làm tăng lượng thuốc trong huyết tương lên 20 - 30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm làm giảm mức độ thay đổi lượng thuốc trong cơ thể.

Phân bố: Ivabradin gắn với protein huyết tương khoảng 70% và thể tích phân bố ở trạng thái ổn định gần bằng 100 lít. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi dùng liều khuyến cáo kéo dài (5 mg x 2 lần/ngày) là 22 nanogam/mL (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 nanogam/ml ở trạng thái ổn định (CV = 38%).

Chuyển hóa: Ivabradin được chuyển hóa mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất khử N-methyl với nồng độ khoảng 40% ivabradin dạng nguyên vẹn. Ivabradin có ái lực yếu với CYP3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy không chắc làm thay đổi chuyển hóa hoặc nồng độ trong huyết tương các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại, các thuốc ức chế mạnh và các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradin trong huyết tương.

Thải trừ: Ivabradin có thời gian bán thải là 2 giờ (70-75% AUC) trong huyết tương, còn nửa đời hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh thải toàn phần là khoảng 400 ml/phút và độ thanh thải qua thận khoảng 70 ml/phút. Các chất chuyển hóa thải trừ qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu.

Tính tuyến tính: Dược động học của ivabradin tuyến tính trong khoảng liều uống 0,5 - 24 mg.

Đối tượng đặc biệt

• Người cao tuổi: Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) với dân số chung.
• Suy thận: Suy thận (Cl, 15 - 60 mL/phút) ảnh hưởng ít tới dược động học của ivabradin, do lượng thuốc thải trừ qua thận ít (khoảng 20%) so với độ thanh thải toàn phần của ivabradin và chất chuyển hóa chính.
• Suy gan: Với bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh ≤ 7), diện tích dưới đường cong của ivabradin và chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường. Chưa có đủ thông tin để kết luận ở bệnh nhân suy gan vừa. Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng.

Liên quan giữa dược động học/ dược lực học (PK/PD): Phân tích về sự liên quan dược động học/ dược lực học cho thấy tần số tim giảm gần như tuyến tính khi nồng độ ivabradin và $18982 trong huyết tương tăng lên khi sử dụng liều từ 15 đến 20 mg x 2 lần/ngày. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradin trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên. Nồng độ ivabradin có thể tăng lên khi phối hợp ivabradin với những thuốc ức chế mạnh CYP3A4, dẫn đến giảm tần số tim quá mức, trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với thuốc ức chế vừa phải CYP3A4.

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị tim mạch, nhóm thuốc tim mạch khác.

Mã ATC: C01EB17.

Ivabradin là thuốc làm giảm chuyên biệt nhịp tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa nhịp tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền nội nhĩ, dẫn truyền nhĩ - thất, dẫn truyền nội thất, sự tái cực thất hoặc co cơ tim. Đặc tính dược lực chính của ivabradin là giảm nhịp tim phụ thuộc vào liều dùng. Phân tích mức giảm nhịp tim với liều 20 mg x 2 lần/ngày cho thấy xu hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp/phút. Với liều khuyến cáo thông thường, nhịp tim giảm khoảng 10 lần/phút lúc nghỉ và lúc gắng sức. Điều này giúp giảm tải cho tim và giảm tiêu thụ oxy cơ tim. Ivabradin không ảnh hưởng tới dẫn truyền trong tim, tới co bóp tim hoặc sự tái cực của tâm thất.

• Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradin không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ - thất hoặc nội thất, không làm biến đổi đoạn QT trên điện tâm đồ.
• Ở bệnh nhân rối loạn thất trái (phân suất tống máu thất trái LVEF 30-45%), ivabradin không có bất kỳ ảnh hưởng có hại nào đến LVEF.

8. Thông tin thêm

- Đăc diểm

NISTEN: Viên nén dài, bao phim màu cam, một mặt có dập logo, mặt kia có dập gạch ngang.

- Bảo quản

Bảo quản nơi khô ráo, ở nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.

- Quy cách đóng gói

Hộp 2 vĩ x 14 viên nén bao phim.

- Hạn dùng

3 năm kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Dược phẩm Đạt Vi Phú.