Ritonavir

Ritonavir được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt lần đầu vào năm 1996 để điều trị HIV, là chất ức chế protease thứ hai sau saquinavir. Ban đầu, ritonavir được phát triển để ngăn chặn enzyme protease của virus HIV, làm trì hoãn tiến triển bệnh. Sau đó, nghiên cứu cho thấy ritonavir còn ức chế enzyme gan CYP450-3A4, giúp làm giảm chuyển hóa thuốc kháng virus phối hợp, từ đó tăng sinh khả dụng và hiệu quả điều trị khi dùng liều thấp hơn. Thuốc này được dùng trong liệu pháp kết hợp ba thuốc để làm tăng số lượng tế bào CD4+ và giảm tải lượng virus HIV ở bệnh nhân chưa điều trị trước đó.

Khi được phối hợp với lopinavir, ritonavir đã chứng minh hiệu quả trong việc ức chế virus HIV và cải thiện hệ miễn dịch cả ở bệnh nhân mới và đã điều trị trước đó. Ritonavir còn đang được nghiên cứu mở rộng để ứng dụng trong điều trị một số loại ung thư vì cơ chế tác dụng đặc biệt của nó. Năm 2014, FDA phê duyệt một thuốc phối hợp gồm ombitasvir/paritaprevir/ritonavir để điều trị viêm gan C (HCV) kiểu gen 1 với hiệu quả cao và ít tác dụng phụ.

Gần đây, ritonavir đã được cấp phép khẩn cấp phối hợp với nirmatrelvir để điều trị COVID-19 cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên, có kết quả xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 và nguy cơ cao tiến triển nặng. Ritonavir giúp tăng nồng độ nirmatrelvir trong cơ thể bằng cách ức chế chuyển hóa thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Ngoài ra, có một số bằng chứng lâm sàng nhưng chưa đầy đủ về việc kết hợp ritonavir với lopinavir trong điều trị COVID-19, cần thêm nghiên cứu quy mô lớn để khẳng định.

Vì hiện tượng kháng thuốc của virus HIV ngày càng gia tăng, việc sử dụng một loại thuốc kháng retrovirus đơn lẻ không còn hiệu quả. Do đó, hiện nay người ta thường phối hợp ít nhất ba loại thuốc trong điều trị. Ritonavir hiện chủ yếu được dùng để tăng cường dược động học của các thuốc phối hợp khác. Thuốc có các dạng viên nang, viên nén và dung dịch uống, nên dùng cùng bữa ăn. Trước khi uống dung dịch, cần lắc kỹ lọ thuốc để đảm bảo đồng nhất. Do vị thuốc khá khó chịu, người bệnh nên pha thuốc với khoảng 240 ml sữa sô cô la và uống trong vòng một giờ sau khi pha. Nếu quên uống đúng giờ, cần uống ngay khi nhớ và tuyệt đối không được uống bù gấp đôi liều. Mặc dù không cần điều chỉnh liều didanosin hoặc zidovudin khi dùng cùng ritonavir, nhưng cần uống các thuốc này cách nhau khoảng 2 đến 2,5 giờ để tránh tương tác.

Người lớn

Ritonavir liều thấp được dùng làm chất tăng cường dược động cho các thuốc kháng protease khác: Liều thường dùng là 100 - 400 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần.

Đối với bệnh nhân mắc Covid-19: Dùng 300 mg nirmatrelvir kết hợp với 100 mg ritonavir đường uống, hai lần mỗi ngày (sáng và tối) trong năm ngày. Với mỗi liều, bắt buộc phải uống cả ba viên cùng một lúc. Liều dùng cho bệnh nhân suy thận cần được điều chỉnh dựa trên chức năng thận. Đối với eGFR ≥ 30 đến < 60 mL/phút, giảm liều xuống còn 150 mg nirmatrelvir và 100 mg ritonavir, hai lần mỗi ngày trong năm ngày. Không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân có eGFR < 30 mL/phút.

Trẻ em

Được dùng làm thuốc tăng cường dược động, liều ritonavir cho trẻ em từ 6 tháng đến 13 tuổi là 57,5 mg/m²/lần, 2 lần/ngày (hoặc 3 - 5 mg/kg/lần, ngày 2 lần và liều tối đa là 100 mg/lần, 2 lần/ngày).

Lưu ý: Mỹ cho phép dùng thuốc uống cho trẻ trên 1 tháng tuổi còn Châu Âu khuyên chỉ dùng cho trẻ trên 2 tuổi.

Suy gan

Trong trường hợp suy gan trung bình hoặc nặng, cần theo dõi chặt chẽ khi sử dụng ritonavir. Theo hướng dẫn của nhà sản xuất, tránh sử dụng cho bệnh nhân suy gan nặng.

Suy thận

Một số bác sĩ lâm sàng cho là không cần điều chỉnh liều. Cần tuân theo các phác đồ hướng dẫn điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế và Tổ chức y tế thế giới. Phải luôn luôn đánh giá độc tính, tiến triển của bệnh và thay đổi phác đồ điều trị nếu cần. Phải duy trì liều tối ưu.

Ritonavir không được sử dụng trong các trường hợp sau đây:

• Không được dùng ritonavir làm thuốc điều trị hoặc để tăng cường dược động cho người bị suy gan mất bù.
• Dị ứng với thuốc hoặc với thành phần của thuốc.

Cần lưu ý những điều sau khi sử dụng ritonavir:

• Vì việc sử dụng ritonavir có liên quan đến độc tính với gan, nên theo dõi các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị, từ 2 đến 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau đó là cứ mỗi 3 đến 6 tháng một lần. Đặc biệt là bệnh nhân có bệnh gan trước đó hoặc bị đồng nhiễm viêm gan B hoặc viêm gan C và được điều trị bằng phối hợp thuốc kháng retrovirus có nguy cơ cao bị tác dụng phụ nặng ở gan.
• Phải thận trọng khi dùng cho người bị bệnh tim, rối loạn dẫn truyền tim, thiếu máu cơ tim, bệnh cơ tim vì ritonavir có thể kéo dài khoảng PR do đó làm tăng nguy cơ rối loạn dẫn truyền tim.
• Bệnh nhân bị mắc hemophilia A và hemophilia B có thể bị chảy máu tự phát khi dùng các thuốc ức chế protease của HIV.
• Cần theo dõi các dấu hiệu, triệu chứng viêm tụy (đau bụng, buồn nôn, nôn, tăng lipase hoặc amylase huyết thanh). Phải ngừng dùng ritonavir ở bệnh nhân bị viêm tụy.
• Bệnh nhân dùng thuốc ức chế protease có nguy cơ tăng glucose huyết, tăng triglycerid và cholesterol huyết. Cần theo dõi định kỳ các thông số trên.
• Hội chứng phục hồi miễn dịch (đáp ứng viêm miễn dịch làm cho hình ảnh lâm sàng xấu đi) xuất hiện ở giai đoạn bắt đầu trị liệu kết hợp các thuốc kháng retrovirus (trong đó có ritonavir) ở bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng. Tất cả các triệu chứng viêm như viêm võng mạc cơ hội phải được đánh giá và điều trị.
• Dung dịch uống lopinavir/ritonavir có chứa cồn, do đó nên tránh sử dụng cho trẻ sơ sinh dưới 42 tuần tuổi sau kỳ kinh nguyệt và dưới 14 ngày tuổi. Trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ sinh non, có nguy cơ cao mắc các biến chứng ở hệ thần kinh trung ương.
• Bệnh nhân HIV phải dùng các biện pháp phòng ngừa vì thuốc không có tác dụng ngăn sự lây truyền HIV.

Các tác dụng không mong muốn khi dùng ritonavir như thuốc tăng cường dược động phụ thuộc vào các thuốc ức chế protease khác được dùng phối hợp.
Rất hay gặp, ADR >= 1/10

• Toàn thân: Mệt mỏi.
• Tiêu hóa: Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
• Thần kinh: Nhức đầu, rối loạn vị giác, tê vùng quanh miệng, lo âu, ù tai, mất ngủ, tăng cảm giác đau.

Thường gặp, ADR >= 1/100

• Toàn thân: Sốt, đau, sút cân.
• Da: Mẩn ngứa, vã mồ hôi, hồng ban, loạn dưỡng mỡ, giãn mạch.
• Hô hấp: Viêm họng, ho.
• Tiêu hóa: Chán ăn, khô miệng, loét miệng, khó tiêu, chướng bụng, đau rát cổ.
• Cơ xương: Đau cơ, tăng creatin phosphokinase.
• Phản ứng dị ứng: Nổi ban, co thắt phế quản, phù mạch. Hiếm khi bị sốc phản vệ.
• Thay đổi về xét nghiệm: Giảm nồng độ hemoglobin, tăng bạch cầu ưa acid, tăng enzym gan, phosphatase kiềm, bilirubin, triglycerid, cholesterol, amylase, acid uric, giảm nồng độ thyroxin tự do và toàn phần, giảm kali huyết, số lượng hồng cầu và bạch cầu trung tính có thể giảm hoặc tăng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Huyết học: Tăng bạch cầu, tăng bạch cầu trung tính, thời gian prothrombin kéo dài.
• Loạn dưỡng: Mất nước, đái tháo đường, tích mỡ và tái phân bố mỡ (béo phì ở thân mình, ở phần thân - cổ, ở ngoại vi, ở mặt, vú to, hình dạng giống người mắc hội chứng Cushing).
• Gan mật: Viêm gan, vàng da.
• Cơ xương: Viêm cơ, tiêu cơ vân.
• Thay đổi về xét nghiệm: Glucose huyết tăng, giảm calci toàn phần, tăng magnesi, tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

• Dị ứng: Sốc phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson.

ADR nặng của ritonavir là viêm tụy nặng, có thể gây tử vong. Hoại tử xương có thể xảy ra ở người bệnh mắc HIV ở giai đoạn muộn hoặc đã được điều trị lâu ngày bằng trị liệu kết hợp thuốc kháng retrovirus.

Nói chung, ritonavir thường được dung nạp tốt. Các ADR phổ biến về tiêu hóa như buồn nôn, tiêu chảy, chán ăn, đau bụng và thần kinh (thay đổi vị giác, dị cảm). Nhiều ADṚ này có tính chất tạm thời, xảy ra trong vài tuần đầu điều trị và kéo dài 1 - 5 tuần rồi tự khỏi, không cần điều trị. Người nhiễm HIV thường bị nhiều bệnh kèm theo nên khó phân biệt tác dụng không mong muốn nào là do ritonavir hoặc thuộc bệnh đi kèm. Cần phải làm định kỳ các xét nghiệm trong khi điều trị. Phải ngừng thuốc nếu bị ADR của thuốc và có creatinin huyết > 130 micromol/lít hoặc có hội chứng viêm tụy - thận (nôn, buồn nôn, đau bụng, tăng amylase huyết, lipase huyết) và điều trị viêm thận, viêm tụy.

Ritonavir có ái tính cao với nhiều isoenzym của cytochrom P450 theo thứ tự là CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Bởi vậy, ritonavir có thể cạnh tranh với các thuốc được hệ thống này chuyển hóa, dẫn đến làm tăng nồng độ trong huyết tương và độc tính của nhau. Ritonavir cũng có ái tính cao với P-glycoprotein và có thể ức chế chất chuyển vận này. Thuốc cũng có thể gây glucuronid hóa và oxy hóa bởi CYP1A2 và CYP2C19. Do đó, không được dùng đồng thời ritonavir với các thuốc sau:

• Thuốc đối kháng alpha adrenergic: Alfuzosin.
• Thuốc chống loạn nhịp tim: Amiodaron, bepridil, encainid, flecainid, propafenon, quinidin.
• Thuốc chống nấm: Voriconazol.
• Thuốc kháng histamin: Astemizol, terfenadin.
• Dẫn chất của ergot: Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin.
• Thuốc kích thích nhu động dạ dày - ruột: Cisaprid.
• Thuốc chống loạn thần: Clozapin, pimozid.
• Thuốc an thần và gây ngủ: Midazolam, triazolam, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam.
• Thuốc giảm đau: Pethidin, piroxicam, dextropropoxyphen, bupropion, acid fusidic, rifabutin.
• Statin: Lovastatin, simvastatin.
• Ritonavir làm tăng tác dụng/nồng độ/độc tính của: Alfuzosin, almotriptan, alosetron, amiodaron, thuốc chống nấm loại azol, atomoxelin, benzodiazepin, bosentan, thuốc chẹn calci (dihydropyridin, nondihydropyridin), carbamazepin, ciclesonid, cisaprid, clarithromycin, corticosteroid (hít qua miệng), cyclosporin, dabigatran, etexilat, digoxin, dronabinol, enfuvirtid, eplerenon, dẫn xuất của ergot, everolimus, fentanyl, fesoterodin, flecainid, acid fusidic, halofantrin, thuốc ức chế HMG-CoA reductase, ixabepilon, maraviroc, meperidin, methadon, nebivolol, nefazodon, nilotinib, nisoldipin, cơ chất P-glycoprotein, thuốc ức chế phosphodiesterase 5, pimecrolimus, pimozid, propafenon, thuốc ức chế protease, quinidin, ranolazin, dẫn chất của rifamycin, rivaroxaban, salmeterol, silodosin, sirolimus, sorafenib, tacrolimus, tamoxifen, temsirolimus, tenofovir, tetrabenazin, thioridazin, tolvaptan, topotecan, trazodon, thuốc chống trầm cảm 3 vòng.
• Các thuốc làm tăng nồng độ/tác dụng của ritonavir: Thuốc chống nấm azol, clarithromycin, cyclosporin, delavirdin, disulfuram, efavirenz, enfuvirtid, acid fusidic, thuốc ức chế P-glycoprotein.
• Ritonavir có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của: Abacavir, atovaquon, bupropion, clarythromycin, codein, delavirdin, etravirin, lamotrigin, meperidin, thuốc tránh thai uống (estrogen), phenytoin, theophylin, tramadol, acid valproic, voriconazol, warfarin, zidovudin.
• Các thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của ritonavir: Thuốc kháng acid, carbamazepin, thuốc kích thích CYP 3A4 (mạnh), deferasirox, efavirenz, tỏi, nevirapin, thuốc tránh thai uống (estrogen), peginterferon alpha-2b, thuốc kích thích P-glycoprotein, phenytoin, dẫn chất của rifampicin, cỏ St John (Hypericum perforatum), tenofovir.

Phụ nữ có thai

Chưa có nghiên cứu đầy đủ về tác dụng của thuốc ở phụ nữ mang thai. Chỉ sử dụng ở phụ nữ mang thai khi thật cần thiết.

Phụ nữ cho con bú

Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) khuyến cáo các bà mẹ nhiễm HIV không nên cho con bú nhằm ngăn ngừa lây truyền HIV sau sinh, hạn chế nguy cơ phát triển tình trạng kháng thuốc khi trẻ sơ sinh âm tính với HIV, cũng như tránh các phản ứng phụ nghiêm trọng do thuốc gây ra. Hiện chưa có thông tin về tác động của ritonavir đến việc sản xuất sữa mẹ hoặc ảnh hưởng lên trẻ bú mẹ, và đến nay cũng chưa ghi nhận bất kỳ phản ứng phụ nào ở trẻ sơ sinh.

Thuốc có thể gây chóng mặt, do đó người lái xe hay vận hành máy móc cần tránh sử dụng.

Quá liều và độc tính

Chế phẩm ritonavir trên thị trường chứa 43% cồn, do đó trẻ nhỏ có nguy cơ bị ngộ độc rượu. Triệu chứng của ngộ độc ritonavir thường biểu hiện như các dấu hiệu nghiêm trọng của tác dụng phụ. Ngoài ra, một số báo cáo ca bệnh cho thấy độc tính võng mạc thứ phát do ritonavir. Một trường hợp như vậy cho thấy sự cải thiện sau khi ngừng ritonavir sau 2 và 4 tuần.

Cách xử lý khi quá liều Ritonavir

Vì hầu hết các tác dụng phụ về thần kinh và đường tiêu hóa có liên quan trực tiếp đến nồng độ ritonavir cao, nên cần theo dõi và giảm liều ở những bệnh nhân có tác dụng phụ. Việc điều chỉnh này có thể dẫn đến tăng khả năng dung nạp thuốc và giảm tỷ lệ thất bại điều trị. Chưa có thuốc điều trị đặc hiệu cho trường hợp này. Vì vậy, cần tập trung điều trị các triệu chứng và theo dõi bệnh nhân một cách chặt chẽ. Có thể thực hiện gây nôn hoặc rửa dạ dày, sau đó sử dụng than hoạt để ngăn ngừa hấp thu thuốc còn tồn dư trong đường tiêu hóa. Phương pháp lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc không mang lại hiệu quả trong trường hợp này.

Ritonavir là thuốc kháng HIV hoạt động bằng cách ức chế enzyme protease của virus HIV-1, ngăn chặn quá trình phân cắt các tiền chất protein cần thiết để tạo ra các hạt virus mới. Nhờ đó, ritonavir làm gián đoạn chu trình sao chép và sự lây lan của virus sang các tế bào khác. Thuốc có tác dụng chọn lọc, cạnh tranh và có thể đảo ngược, đồng thời hoạt động trên cả HIV-2 nhưng với hiệu quả thấp hơn. Khác với các thuốc nucleosid kháng retrovirus, ritonavir không cần phải chuyển hóa thành dạng hoạt tính bên trong tế bào để phát huy tác dụng.

Ngoài ra, ritonavir còn là chất ức chế mạnh enzyme gan cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), một enzyme chịu trách nhiệm chuyển hóa nhiều thuốc ức chế protease khác. Ở liều thấp, ritonavir được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng protease HIV khác (trừ nelfinavir) nhằm giảm quá trình chuyển hóa của chúng, từ đó làm tăng sinh khả dụng cũng như nồng độ trong huyết thanh của các thuốc này. Hiện tượng này được gọi là tăng cường dược động học hoặc liệu pháp được tăng cường bởi ritonavir (ritonavir-boosted therapy).

Tuy nhiên, ritonavir dễ gây kháng thuốc khi sử dụng đơn độc, nên luôn được phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong điều trị. Do tác động lên enzyme CYP3A4, ritonavir cần được dùng thận trọng kèm theo các thuốc khác cũng chuyển hóa qua con đường này, như statin, thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc chống động kinh và thuốc chống nấm, để tránh tương tác thuốc không mong muốn.

Nhờ cơ chế tác động vừa ức chế trực tiếp protease HIV, vừa tăng hiệu quả của các thuốc phối hợp bằng cách ức chế CYP3A4, ritonavir góp phần quan trọng trong liệu pháp phối hợp nhiều thuốc kháng retrovirus, cải thiện hiệu quả điều trị HIV và một số trường hợp viêm gan C.

Hấp thu

Sau khi uống, ritonavir được hấp thu ở ống tiêu hóa và nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 2 đến 4 giờ. Hấp thu phụ thuộc vào liều và tăng nếu uống thuốc cùng với thức ăn.

Phân bố

Khoảng 98% thuốc gắn với protein và có rất ít thuốc vào hệ thần kinh trung ương.

Chuyển hóa

Ritonavir được chuyển hóa ở gan, chủ yếu nhờ các isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 và ở mức độ yếu hơn bởi CYP2D6. Người ta đã xác định được 5 chất chuyển hóa, chất chuyển hóa chính có hoạt tính kháng virus nhưng nồng độ chất này trong huyết tương thấp.

Thải trừ

Ở trẻ em từ 2 đến 14 tuổi bị nhiễm HIV, sự thanh thải ritonavir nhanh hơn ở người lớn 1,5 đến 1,7 lần. Khoảng 86% liều uống được thải qua phân (trong đó 33,8% dưới dạng không bị biến đổi), khoảng 11% được đào thải qua nước tiểu (trong đó 3,5% là dưới dạng thuốc không thay đổi). Thời gian bán thải của thuốc là 3 - 5 giờ.

Viên nang nên được bảo quản ở nhiệt độ từ 2 đến 8 °C. Sau khi lấy ra, dung dịch thuốc lỏng cần tiếp tục được giữ lạnh trong tủ lạnh. Nếu bảo quản ở nhiệt độ dưới 25 °C, thuốc có thể dùng trong vòng 30 ngày. Cần tránh để viên nang tiếp xúc với ánh sáng hoặc nơi có nhiệt độ cao. Đối với thuốc nước uống, không được bảo quản trong tủ lạnh mà nên giữ ở nhiệt độ từ 20 đến 25 °C, đặt trong lọ màu nâu để tránh ánh sáng và nhiệt độ quá cao.

Hoạt chất: Ritonavir

Loại thuốc: Thuốc kháng virus.

Dạng thuốc và hàm lượng:

• Viên nang mềm 100 mg.
• Viên nén 100 mg.
• Thuốc nước để uống 80 mg/ml, 600 mg/7,5 ml.
• Viên nén bao phim chứa ritonavir 25 mg hay ritonavir 50 mg và 1 thuốc kháng retrovirus khác.
• Thuốc nước có 20mg ritonavir 20 mg và 1 thuốc kháng retrovirus khác.